| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Mantle cell lymphoma |
| Linfoma mantellare |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| a cancer of white blood cells (developing in a certain part of the lymph node), which help the body fight infections |
| tumore (che si manifesta in una determinata zona dei linfonodi) dei globuli bianchi che aiutano l’organismo a combattere le infezioni |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10026799 |
| E.1.2 | Term | Mantle cell lymphoma NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare progression-free survival (PFS) of LOXO-305 as monotherapy (Arm A) to investigator choice of covalent BTK inhibitor monotherapy (Arm B) in patients with previously treated mantle cell lymphoma (MCL) |
| Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di LOXO-305 in monoterapia (Braccio A) rispetto alla scelta dello sperimentatore di un inibitore irreversibile di BTK in monoterapia (Braccio B) in pazienti con linfoma a cellule mantellari (MCL) precedentemente trattato |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To compare efficacy of LOXO-305 as monotherapy (Arm A) to
investigator choice of covalent BTK inhibitor monotherapy (Arm B)
treatment arms
-To evaluate the safety and tolerability of each treatment arm
-To evaluate the patient-reported outcomes |
-Confrontare l’efficacia di LOXO-305 in monoterapia (Braccio A) rispetto alla scelta dello sperimentatore di un inbitore irreversibile di BTK in monoterapia (Braccio B)
-Valutare la sicurezza e la tollerabilità di ciascun braccio di trattamento
-Valutare gli esiti riferiti dal paziente |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• At least 18 years of age
• Confirmed diagnosis by local laboratory of MCL with documentation of overexpression of cyclin D1 with at least one B-cell marker (e.g., CD19, CD20, or PAX5) and/or t (11;14), by cytogenetics, fluorescent in situ
hybridization (FISH) or polymerase chain reaction.
• Previously treated with at least one prior line of systemic therapy for MCL.
• Measurable disease on radiologic assessment as defined by Lugano criteria: at least one nodal lesion (> 1.5 cm in long axis) or extra-nodal lesion (> 1.0 cm in long axis) measurable in 2 dimensions, not
previously radiated (unless progression has been radiographically documented following radiation therapy).
• Documented evidence of radiographically and/or histologically confirmed PD on the most recent line of therapy or relapse prior to study enrollment.
• ECOG 0-2.
• Adequate organ function
• Must have life expectancy of at least 3 months |
Almeno 18 anni di età
• Diagnosi, confermata dal laboratorio locale, di MCL con documentazione di sovraespressione di ciclina D1 con almeno un marcatore delle cellule B (ad es. CD19, CD20 o PAX5) e/o traslocazione cromosomica (11;14), tramite citogenetica, ibridazione fluorescente in situ (FISH) o reazione a catena della polimerasi.
• Precedentemente trattati con almeno una precedente linea di terapia sistemica per l'MCL.
• Malattia misurabile in base alla valutazione radiologica definita secondo i criteri di Lugano: almeno una lesione nodale (>1,5 cm lungo l’asse maggiore) o lesione extra-nodale (>1,0 cm lungo l’asse lungo maggiore) misurabile in 2 dimensioni, non precedentemente irradiata (a meno che la progressione non sia stata documentata radiograficamente dopo la radioterapia).
• Evidenza documentata di PD [malattia progressiva] confermata radiograficamente e/o istologicamente sulla linea di terapia più recente o recidiva prima dell’arruolamento nello studio.
• ECOG 0-2.
• Funzione d’organo adeguata
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Current suspected or confirmed active CNS involvement with MCL or previous CNS involvement.
• Prior treatment with an approved or investigational BTK inhibitor.
• Major surgery within 4 weeks prior to randomization.
• History of bleeding diathesis.
• History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months of randomization.
• History of allogeneic or autologous stem cell transplant (SCT) or chimeric antigen receptor-modified T-cell (CAR-T) therapy within 60 days of randomization.
• Significant cardiovascular disease.
• Prolongation of the QT interval corrected for heart rate (QTcF) > 470 msec on at least 2/3 consecutive electrocardiograms (ECGs), and mean QTcF > 470 msec on all 3 ECGs, during Screening.
• Known human immunodeficiency virus (HIV) infection, regardless of CD4 count.
• Known active hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection.
• Known active cytomegalovirus (CMV) infection. Unknown or negative status are eligible.
• Pregnancy, lactation or plan to breastfeed during the study or within 30 days of the last dose of study treatment.
• Clinically significant active malabsorption syndrome or other condition likely to affect gastrointestinal (GI) absorption of the study drug.
• Evidence of other clinically significant uncontrolled condition(s) including but not limited to, uncontrolled systemic bacterial, viral, fungal or parasitic infection (except for fungal nail infection), or other clinically
significant active disease process which in the opinion of the investigator and medical monitor may pose a risk for patient participation. Screening for chronic conditions is not required.
• History of second malignancy unless in remission for at least 2 years; in-situ carcinomas not requiring treatment intervention and nonmetastatic breast or prostate cancer where hormonal therapy is being
continued as standard of care are allowed.
Prior/Concomitant Therapy
• Current treatment with strong cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) inhibitors or inducers and/or strong P-gp inhibitors. Because of their effect on CYP3A4, use of any of the following within 3 days of study therapy start or planned use during study participation is prohibited: grapefruit or grapefruit products, Seville oranges or products from Seville oranges, star fruit.
• Steroid use with anti-neoplastic intent within 7 days of study drug initiation.
• Patients requiring therapeutic anticoagulation with warfarin or another vitamin K antagonist.
• Vaccination with live vaccine within 28 days prior to randomization.
• Have a known hypersensitivity to any of the excipients of LOXO-305 or to the intended covalent BTK inhibitor if randomized to control arm. |
• Coinvolgimento in corso del SNC a causa di MCL sospetto o confermato o precedente coinvolgimento del SNC.
• Precedente trattamento con un inibitore di BTK approvato o sperimentale.
• Intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione.
• Anamnesi di diatesi emorragica.
• Anamnesi di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
• Anamnesi di trapianto allogenico o autologo di cellule staminali (SCT) o terapia con cellule T chimeriche modificate (CAR-T) nei 60 giorni precedenti la randomizzazione.
• Malattie cardiovascolari significative.
• Prolungamento dell’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) > 470 msec su almeno 2 di 3 elettrocardiogrammi (ECG) eseguiti consecutivamente e QTcF medio > 470 msec su tutti i 3 ECG, durante lo screening.
• Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), indipendentemente dalla conta dei CD4.
• Infezione nota da virus dell’epatite B (HBV) o da virus dell’epatite C (HCV).
• Infezione nota attiva da citomegalovirus (CMV). Sono idonee le condizioni non note o negative.
• Gravidanza, allattamento o previsioni di allattamento durante lo studio o entro 30 giorni dall’ultima dose del trattamento dello studio.
• Sindrome da malassorbimento, in corso, clinicamente significativa o altra condizione che possa influire sull’assorbimento gastrointestinale (GI) del farmaco dello studio.
• Evidenza di altra/e condizione/i clinicamente significativa/e non controllata/e, incluse, ma non limitate a infezioni sistemiche batteriche, virali, fungine o parassitarie non controllate (ad eccezione delle infezioni fungine delle unghie) o di altro processo patologico in corso, clinicamente significativo, che, a giudizio dello sperimentatore e del medical monitor, possa rappresentare un rischio per la partecipazione dei pazienti. Non è necessario alcuno screening per le condizioni croniche.
• Anamnesi di seconda neoplasia maligna, a meno che non sia in remissione da almeno 2 anni. Carcinomi in situ che non richiedono intervento terapeutico e carcinoma mammario o prostatico non metastatici, in cui la terapia ormonale viene continuata come terapia standard, sono consentiti.
Terapia precedente/concomitante
• Trattamento in corso con potenti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/o potenti inibitori della P-gp. A causa della loro azione sul CYP3A4, l’assunzione di uno qualsiasi dei seguenti alimenti, entro 3 giorni dall’inizio della terapia dello studio o l’assunzione prevista durante la partecipazione allo studio, è vietato: pompelmo o prodotti a base di pompelmo, arance amare di Siviglia o prodotti a base di arance amare di Siviglia, carambola.
• Utilizzo di steroidi come terapia antineoplastica entro 7 giorni dall’inizio della somministrazione del farmaco dello studio.
• Pazienti che richiedono terapia anticoagulante con warfarin o altro antagonista della vitamina K.
• Vaccinazione con vaccino vivo entro 28 giorni prima della randomizzazione.
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di LOXO-305 o all'inibitore irreversibile della BTK se randomizzato al braccio di controllo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Assessed by independent review committee (IRC)
• PFS per Lugano criteria |
Valutazione da parte di un Comitato di revisione indipendente (IRC)
• PFS [malattia progressiva o decesso per qualsiasi causa a seconda di quale evento si verifichi prima] secondo i criteri di Lugano |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The time from the date of randomization until PD or death from any cause, whichever occurs first. |
| Tempo che intercorre tra la data di randomizzazione e la PD o il decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Assessed by both investigator assessment and IRC
• Overall response rate (ORR) per Lugano criteria
• Duration of response (DOR) per Lugano criteria
Assessed by investigator assessment:
• PFS per Lugano criteria
• OS
• EFS
• TTF
• TTNT
• PFS2
Incidence and severity of serious adverse events (SAEs), adverse events (AEs), deaths, and clinical laboratory abnormalities per Common Terminology
Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0)
• Comparative tolerability: proportion of time with high side-effect burden
• TTW of MCL-related symptoms |
Valutato sia dallo sperimentatore sia dall’IRC
• Tasso di risposta complessiva (ORR) per i criteri di Lugano
• Durata della risposta (DOR) per i criteri di Lugano
Valutato dallo sperimentatore:
• PFS secondo i criteri di Lugano
• OS [decesso per qualsiasi causa]
• EFS [data della malattia progressiva o inizio di un nuovo trattamento per MCL o ritiro dalla sperimentazione a causa di tossicità o decesso, a seconda di quale evento si verifichi prima]
• TTF [endpoint composito, interruzione del trattamento per qualsiasi motivo]
• TTNT [data della successiva terapia non specificata dal protocollo per il MCL progressivo]
• PFS2 [progressione della malattia nel trattamento di linea successivo, o decesso per qualsiasi causa]
Incidenza e gravità degli eventi avversi seri (SAE), degli eventi avversi (EA), dei decessi e delle anomalie cliniche di laboratorio in base alla terminologia comune
Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE v5.0)
• Tollerabilità comparativa: percentuale di tempo di esposizione ad effetti collaterali
importanti
• TTW [periodo di peggioramento] dei sintomi correlati al MCL |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
ORR - achieving a BOR of CR or PR
DOR - earlier of the documentation of definitive PD or death from any cause
PFS - PD or death from any cause, whichever occurs first
OS - death from any cause
EFS - date of PD or start of new treatment for MCL or withdrawal from trial due to toxicity or death, whichever occurs first
TTF - composite endpoint, discontinuation of treatment for any reason
TTNT - date of the next non-protocol-specified therapy for progressive MCL
PFS 2 - disease progression on next line treatment, or death from any cause |
ORR - ottenimento della BOR di CR o PR
DOR - precedentemente alla documentazione di malattia progressiva definitiva o decesso per qualsiasi causa
PFS - malattia progressiva o decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima
OS - decesso per qualsiasi causa
EFS - data della malattia progressiva o inizio di un nuovo trattamento per MCL o ritiro dalla sperimentazione a causa di tossicità o decesso, a seconda di quale evento si verifichi prima
TTF - endpoint composito, interruzione del trattamento per qualsiasi motivo
TTNT - data della successiva terapia non specificata dal protocollo per MCL progressivo
PFS 2 - progressione della malattia nel successivo trattamento di linea, o decesso per qualsiasi causa |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of the study is estimated at approximately 24 months from the last subject randomized |
| Fine della sperimentazione è stimata approssimativamente 24 mesi dopo la randomizzazione dell'ultimo paziente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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