E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
HER2 Positive Metastatic and/or Unresectable Gastric or Gastro Esophageal Junction (GEJ) Adenocarcinoma |
Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) positivo para HER2, metastásico y/o no resecable |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Metastatic Gastric Adenocarcinoma |
Adenocarcinoma gástrico metastásico |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10071114 |
E.1.2 | Term | Metastatic gastric adenocarcinoma |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare overall survival (OS) in HER2-positive (defined as IHC 3+ or IHC 2+/ISH+) gastric cancer(GC) and GEJ subjects treated with TDXd vs. Ram + PTX. |
Comparar la supervivencia general (SG) en sujetos con cáncer gástrico (CG) y adenocarcinoma de la UGE positivo para HER2 (definido como IHQ 3+ o IHQ 2+/HIS+) tratados con T-DXd frente a RAM + PTX. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare PFS in HER2-positive GC and GEJ adenocarcinoma subjects treated with TDXd or Ram + PTX; • To evaluate further the clinical efficacy of TDXd and Ram + PTX by objective response rate (ORR based on Investigator assessment; • To evaluate further the clinical efficacy of TDXd and Ram + PTX by DoR; • To evaluate further the clinical efficacy of TDXd and Ram + PTX by DCR; • To evaluate the safety of T-DXd at 6.4 mg/kg dose; • To evaluate the Pharmacokinetics (PK) of T-DXd; • To evaluate immunogenicity of TDXd |
• Comparar la SSP en sujetos con CG y adenocarcinoma de la UGE positivos para HER2 tratados con T-DXd o RAM + PTX. • Evaluar adicionalmente la eficacia clínica de T-DXd y RAM + PTX mediante la TRO confirmada según la evaluación del investigador. • Evaluar adicionalmente la eficacia clínica de T-DXd y RAM + PTX mediante la DR • Evaluar adicionalmente la eficacia clínica de T-DXd y RAM + PTX mediante la TCE • Evaluar la seguridad de T-DXd a una dosis de 6,4 mg/kg. • Evaluar la FC de T-DXd • Evaluar la inmunogenicidad de T-DXd |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Sign and date the Tissue Screening and Main ICFs, prior to the start of any study-specific qualification procedures. 2. Adults (according to local regulation) and able to provide informed consent for study participation. 3. Pathologically documented gastric and GEJ adenocarcinoma that has been previously treated in the metastatic setting (unresectable, locally advanced, or metastatic disease). 4. Progression on or after first-line therapy with a trastuzumab or approved trastuzumab biosimilar-containing regimen. Note: Prior adjuvant therapy with a trastuzumab-containing regimen can be counted as a line of therapy if the subject progressed on or within 6 months of completing adjuvant therapy. 5. Is willing and able to provide an adequate tumor sample for tissue screening to confirm HER2 status by Central Laboratory. See Section 8.1.2. 6. Centrally confirmed HER2-positive (IHC 3+ or IHC 2+ and evidence of HER2 amplification by ISH) as classified by ASCO-CAP on a tumor biopsy obtained after progression on or after a first-line trastuzumab or approved trastuzumab biosimilar-containing regimen. 7. ECOG PS of 0 or 1 at both Screening and within 3 days prior to randomization. 8. Adequate laboratory parameters as evidenced by all blood counts (refer protocol for details) within 14 days of randomization. 9. Has adequate treatment washout period before randomization/enrollment, as described in the protocol. 10. LVEF ≥50% within 28 days before randomization per echocardiogram (ECHO) or multigated acquisition (MUGA) scan. 11. Recovered from the effects of any prior surgery or radiotherapy. 12. Men and women of reproductive/childbearing potential must agree to use a highly effective form of contraception or avoid intercourse during and upon completion of the study and for at least 7 months for female subjects and 4 months for male subjects after the last dose of study drug. Methods considered as highly effective methods of contraception are detailed in Section 10.3.4. For Ram + PTX, sites should follow local label or institutional guidelines. 13. Male subjects must not freeze or donate sperm starting at Screening and throughout the study period, and at least 4 months after the final study drug administration. Preservation of sperm should be considered prior to randomization/enrollment in this study. For Ram + PTX, sites should follow local label or institutional guidelines. 14. Female subjects must not donate, or retrieve for their own use, ova from the time of Screening and throughout the study Treatment Period, and for at least 7 months after the final study drug administration. For Ram + PTX, sites should follow local label or institutional guidelines. 15. Is willing and able to comply with scheduled visits, drug administration plan, laboratory tests, other study procedures, and study restrictions. |
1. Firmar y fechar el FCI de selección de tejido y el FCI principal, antes del inicio de cualquier procedimiento de cualificación específico del estudio. 2. Adultos (de acuerdo con la normativa local) y capaces de dar su consentimiento informado para participar en el estudio. 3. Adenocarcinoma gástrico y de la UGE documentados mediante anatomía patológica que se hayan tratado previamente en el contexto metastásico (enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica). 4. Progresión durante o después del tratamiento de primera línea con una pauta con trastuzumab o un biosimilar aprobado de trastuzumab. Nota: El tratamiento adyuvante previo con una pauta que contuviera trastuzumab se puede contar como una línea de tratamiento si el paciente progresó durante o en el plazo de 6 meses desde la finalización del tratamiento adyuvante. 5. Disposición y capacidad del sujeto para proporcionar una muestra tumoral adecuada para la selección de tejido para confirmar el estado HER2 por parte del laboratorio central. Véase la Sección 8.1.2. 6. Resultado positivo para HER2 confirmado de manera central (IHQ 3+ o IHQ 2+ y evidencia de amplificación de HER2 mediante HIS) según la clasificación de ASCO-CAP en una biopsia tumoral obtenida después de la progresión durante o después de un tratamiento de primera línea con una pauta con trastuzumab o un biosimilar aprobado de trastuzumab. 7. Estado funcional ECOG de 0 o 1 tanto en la selección como en los 3 días anteriores a la aleatorización. 8. Parámetros analíticos adecuados demostrados por todos los recuentos sanguíneos (véase el protocolo para más detalles) siguientes en los 14 días previos a la aleatorización. 9. Ha tenido un periodo de reposo farmacológico del tratamiento adecuado antes de la aleatorización/inclusión, tal como se define en el protocolo. 10. Fracción de eyección ventricular izquierda ≥50 % en los 28 días anteriores a la aleatorización mediante exploración por ecocardiograma o ventriculografía isotópica. 11. Haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía o radioterapia anterior. 12. Los sujetos de sexo masculino y femenino en edad fértil/con capacidad de concebir deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz o evitar las relaciones sexuales durante y hasta la finalización del estudio y durante al menos 7 meses para las mujeres y 4 meses para los hombres después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos considerados altamente eficaces se detallan en la Sección 10.3.4. Con respecto a RAM + PTX, los centros deben seguir la ficha técnica local o las directrices institucionales. 13. Los varones no deben congelar ni donar semen a partir de la selección, a lo largo del periodo del estudio ni al menos 4 meses tras la última administración del fármaco del estudio. Se debería considerar la conservación de semen antes de la aleatorización/inclusión en este estudio. Con respecto a RAM + PTX, los centros deben seguir la ficha técnica local o las directrices institucionales. 14. Las mujeres no deben donar, ni se deben extraer sus ovocitos para uso propio, a partir de la selección, a lo largo del periodo de tratamiento del estudio ni al menos durante 7 meses tras la última administración del fármaco del estudio. Con respecto a RAM + PTX, los centros deben seguir la ficha técnica local o las directrices institucionales. 15. Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de administración del fármaco, las pruebas analíticas, otros procedimientos del estudio o las restricciones del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Use of anticancer therapy after trastuzumab-containing treatment. 2. Medical history of myocardial infarction (MI) within 6 months before randomization/enrollment, symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] Class II to IV). Subjects with troponin levels above ULN at screening (as defined by the manufacturer), and without any MI related symptoms should have a cardiologic consultation before enrollment to rule out MI. 3. Has a QT interval corrected by Fridericia’s formula (QTcF) prolongation to >470 msec (female subjects) or >450 msec (male subjects) based on average of the Screening triplicate12-lead electrocardiogram (ECG). 4. Has a pleural effusion, ascites, or pericardial effusion that requires drainage, peritoneal shunt, or cell-free and concentrated ascites reinfusion therapy (CART). Drainage and CART must be at least 2 weeks prior to Screening. 5. Has a history of (non-infectious) ILD/pneumonitis that required steroids, has current ILD/pneumonitis, or where suspected ILD/pneumonitis cannot be ruled out by imaging at Screening. 6. Lung-specific intercurrent clinically significant illnesses including, but not limited to, any underlying pulmonary disease (eg, pulmonary emboli within 3 months of the study randomization, severe asthma, severe COPD, restrictive lung disease, pleural effusion, etc.). 7. Any autoimmune, connective tissue or inflammatory disorders (eg, rheumatoid arthritis, Sjögren syndrome, sarcoidosis, etc.) where there is documented (or a suspicion of) pulmonary involvement at the time of Screening. Full details of the disorder should be recorded in the electronic case report form (eCRF) for patients who are included in the study. 8. Prior pneumonectomy. 9. Spinal cord compression or clinically active CNS metastases, defined as untreated and symptomatic or requiring therapy with corticosteroids or anticonvulsants to control associated symptoms. a. Subjects with clinically inactive brain metastases may be included in the study. b. Subjects with brain metastases who were treated and are no longer symptomatic, and subjects who require no treatment with corticosteroids or anticonvulsants may be included in the study if they have recovered from the acute toxic effect of radiotherapy. A minimum of 2 weeks must have elapsed between the end of whole brain radiotherapy (WBRT) and randomization/study enrollment. 10. Has multiple primary malignancies within 3 years, except adequately resected non-melanoma skin cancer, curatively treated in-situ disease, other solid tumors curatively treated. 11. History of severe hypersensitivity reactions to either the T-DXd or inactive ingredients in T-DXd. 12. History of severe hypersensitivity reactions to other monoclonal antibodies or any components used in the ramucirumab drug product preparation. 13. Known allergy or hypersensitivity to PTX or any components used in the PTX preparation or other contraindication for taxane therapy such as peripheral neuropathy, Grade 2. 14. Current uncontrolled infection requiring antibiotics, antivirals, or antifungals or an unexplained fever >38.0°C during Screening visits or on the first scheduled day of dosing (at the discretion of the Investigator, subjects with tumor fever may be enrolled), which in the Investigator’s opinion might compromise the subject’s participation in the study or affect the study outcome. 15. Substance abuse or any other medical conditions such as clinically significant cardiac or pulmonary diseases or psychological conditions, that may, in the opinion of the Investigator, interfere with the subject’s participation in the clinical study or evaluation of the clinical study results. 16. Social, familial, or geographical factors that would interfere with study participation or follow-up. 17. Known HIV infection, or active hepatitis B or C infection. Subjects positive for hepatitis C virus (HCV) antibody are eligible only if polymerase chain reaction (PCR) is negative for HCV RNA. Subjects should be tested for HIV prior to randomization/enrollment if required by local regulations or IRB/IEC. 18. Unresolved toxicities from previous anticancer therapy, defined as toxicities (other than alopecia) not yet resolved to Grade ≤1 or baseline. Subjects with chronic Grade 2 toxicities may be eligible per the discretion of the Investigator after consultation with the Sponsor Medical Monitor or designee (eg, Grade 2 chemotherapy-induced neuropathy). 19. Prior treatment with an ADC consisting of an exatecan derivative that is a topoisomerase I inhibitor. 20. Pregnant, breastfeeding, or planning to become pregnant. 21. Subjects who, in the opinion of the Investigator, have symptoms or signs suggestive of clinically unacceptable deterioration of the primary disease at the time of Screening or otherwise considered inappropriate for the study by the Investigator. 22. Clinically significant gastrointestinal disorder in the opinion of Investigator. |
1. Uso d ttos antineoplásicos después dl tto d T-DXd. 2. Antecedentes médicos d infarto d miocardio(IM) en 6 meses anteriores a aleatorización/inscripción, insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (clase II a IV d la Asociación d cardiología de Nueva York). Sujetos con niveles d troponina por enma dl LSN en selección (según la definición dl fabricante) y sin síntomas relacionados con IM deben acudir a una consulta cardiológica antes d la inscripción para descartar el IM. 3. Presentar 1 prolongación del intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) hasta >470 ms (M) o >450 ms (V) en función dl promedio de los 3 ECG de 12 derivaciones de la selección. 4. Tener derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico k requiera drenaje, derivación peritoneal o tto d reperfusión acelular y concentrado d la ascitis (CART). Drenaje y CART deben ser de al menos 2 semanas antes d la selección. 5. Antecedentes d enfermedad pulmonar intersticial(EPI) (no infecciosa)/neumonitis k requiere corticoesteroides, EPI/neumonitis actual o sospecha d EPI/neumonitis k no se pueda descartar mediante diagnóstico por imagen en selección. 6. Enfermedades intercurrentes específicas dl pulmón clínicamente significativas, incluidas cualquier enfermedad pulmonar subyacente (ver Protocolo). 7. Cualquier trastorno autoinmunitario, dl tejido conjuntivo o inflamatorio (ver Protocolo) en el k se haya documentado (o se sospeche) afectación pulmonar en el momento d selección. Detalles completos dl trastorno se registrarán en cuaderno d recogida d datos electrónico d pacientes incluidos en el estudio. 8.Neumonectomía previa. 9. Compresión d la médula espinal o metástasis en el SNC clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas o k requieran tto con corticoesteroides o anticonvulsivos para controlar síntomas asociados. a. Sujetos con metástasis cerebrales clínicamente inactivas pueden ser incluidos en el estudio. b. Sujetos con metástasis cerebrales k se trataron y ya no son sintomáticos y sujetos k no requieren tto con corticoesteroides o anticonvulsivos pueden ser incluidos en estudio si se han recuperado dl efecto tóxico agudo d la radioterapia. Deberán haber transcurrido un mín. de 2 semanas entre el final d la radioterapia total dl cerebro (RTTC) y aleatorización/inclusión en el estudio. 10. Presentar múltiples neoplasias malignas 1ºrias en los últimos 3 años, excepto el cáncer d piel no melanoma adecuadamente resecado, enfermedad in situ tratada d forma curativa u otros tumores sólidos tratados d forma curativa. 11. Antecedentes d reacciones graves d hipersensibilidad a T-DXd o a sus excipientes. 12. Antecedentes d reacciones graves d hipersensibilidad a otros IGs monoclonales o a cualquiera d los componentes utilizados en la preparación dl producto farmacológico RAM. 13. Alergia o hipersensibilidad conocidas al PTX o a cualquier componente utilizado en preparación del PTX u otra contraindicación para tratamiento con taxanos, como neuropatía periférica d grado 2. 14. Infección actual no controlada k requiera antibióticos, antivirales o antifúngicos o fiebre inexplicable >38,0 °C durante visitas d selección o 1er día programado d administración d dosis (a criterio dl inv., se puede inscribir sujetos con fiebre tumoral), k, en opinión del inv., podría comprometer la participación dl sujeto en estudio o afectar al resultado dl estudio. 15. Abuso d sustancias o cualquier otra afección médica, como enfermedades cardiacas o pulmonares clínicamente significativas o trastornos psicológicos, k en opinión del inv., puedan interferir en la participación dl sujeto en estudio o en la evaluación d los resultados dl estudio. 16. Factores sociales, familiares o geográficos k podrían interferir en la participación o en el seguimiento del estudio. 17.Infección conocida por VIH, o infección por hepatitis B o C activa. Los sujetos con resultado positivo para anticuerpos contra VHC solo son aptos si la PCR es negativa para ARN del VHC. Se dbe hacer un análisis d VIH a los sujetos antes d la aleatorización/inscripción si lo requieren las normas locales o el CEIC. 18. Toxicidades sin resolver procedentes d ttos previos contra el cáncer, definidas como toxicidades (aparte de la alopecia) k aún no se han resuelto a 1 grado ≤1 o remitido al nivel inicial. Los sujetos con reacciones adversas de grado 2 pueden ser aptos a discreción del inv. tras la consulta con el supervisor médico dl promotor o la persona designada (ver Protocolo). 19. Tto previo con un conjugado anticuerpo-fármaco consistente en 1 derivado d exatecán k es un inhibidor d la topoisomerasa I. 20. Embarazo, en periodo d lactancia o tener previsto quedarse embarazada. 21. Sujetos k, en opinión del inv., presenten síntomas o signos indicativos d deterioro clínicamente inaceptable d la enfermedad 1ºria en el momento d la selección o k el inv. considere inadecuados para el estudio. 22. Trastorno gastrointestinal clínicamente significativo (ver Protocolo) en opinión del inv. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall Survival (OS) |
Supervivencia General (SG) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After at least 237 (70%) OS events are recorded for interim analysis and 339 OS events are recorded for final analysis |
Después de que se registren al menos 237 (70 %) acontecimientos de SG para el análisis provisional y 339 para el análisis final. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression-Free Survival (PFS) - Objective Response Rate (ORR) - Duration of Response (DoS) - Disease Control Rate (DCR) - SAEs, TEAEs and other safety parameters - PK profile - Immunogenicity (Incidence of ADA and NAb) |
- Supervivencia sin progresión (SSP) - Tasa de respuesta objetiva (TRO) - Duración de la respuesta (DR) - Tasa de control de la enfermedad (TCE) - AAG, AAST y otros parámetros de seguridad - Perfil farmacocinético - Inmunogenicidad (incidencia de AAF y AcN) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFS, ORR: At the time of interim analysis and final analysis; DoR, DCR: At the time of primary analysis; SAEs, TEAEs and other safety parameters: Continuous monitoring and reported at the time of the primary analysis; PK Profile and Immunogenicity: At the time of primary analysis |
SSP, TRO: en el momento del análisis provisional y el análisis final; DR, TCE: en el momento del análisis provisional y el análisis final; AAG, AAST y otros parámetros de seguridad: Supervisión continua y notificación en el momento del análisis principal; Perfil farmacocinético e Inmunogenicidad: en el momento del análisis principal |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Tolerability, Immunogenicity, Biomarker Analysis, Health economics and outcomes research (HEOR), Quality of Life (QoL), Patient Reported Outcomes (PROs) |
Tolerabilidad, inmunogenicidad, análisis de biomarcadores, Economía sanitaria e investigación de resultados (HEOR), Calidad de vida (QoL), Resultado notificado por el paciente (PROs) |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Ramucirumab and Paclitaxel |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Brazil |
Chile |
China |
Hong Kong |
Israel |
Japan |
Korea, Republic of |
Russian Federation |
Singapore |
Taiwan |
Turkey |
Ukraine |
United States |
Belgium |
France |
Germany |
Hungary |
Ireland |
Italy |
Poland |
Portugal |
Romania |
Spain |
United Kingdom |
Argentina |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |