E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
HER2 Positive Metastatic and/or Unresectable Gastric or Gastro Esophageal Junction (GEJ)Adenocarcinoma |
Adenocarcinoma della giunzione gastrica o gastro-esofagea (GEJ) metastatico e / o non resecabile HER2 positivo |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Metastatic Gastric Adenocarcinoma |
Adenocarcinoma gastrico metastatico |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10071114 |
E.1.2 | Term | Metastatic gastric adenocarcinoma |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare overall survival (OS) in HER2-positive (defined as IHC 3+ or IHC 2+/ISH+) gastric cancer(GC) and GEJ subjects treated with TDXd vs. Ram + PTX. |
Per confrontare la sopravvivenza globale (OS) nei soggetti con carcinoma gastrico (GC) HER2-positivo (definito come IHC 3+ o IHC 2 + / ISH +) e GEJ trattati con TDXd rispetto a Ram + PTX. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare PFS in HER2-positive GC and GEJ adenocarcinoma subjects treated with TDXd or Ram + PTX;
• To evaluate further the clinical efficacy of TDXd and Ram + PTX by objective response rate (ORR based on Investigator assessment;
• To evaluate further the clinical efficacy of TDXd and Ram + PTX by DoR;
• To evaluate further the clinical efficacy of TDXd and Ram + PTX by DCR;
• To evaluate the safety of T-DXd at 6.4 mg/kg dose;
• To evaluate the Pharmacokinetics (PK) of T-DXd;
• To evaluate immunogenicity of TDXd
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• Confrontare la PFS in soggetti con adenocarcinoma GC HER2 positivo e GEJ trattati con TDXd o Ram + PTX; • Valutare ulteriormente l'efficacia clinica di TDXd e Ram + PTX in base al tasso di risposta obiettiva (ORR basato sulla valutazione dello sperimentatore; • Valutare ulteriormente l'efficacia clinica di TDXd e Ram + PTX mediante DoR; • Valutare ulteriormente l'efficacia clinica di TDXd e Ram + PTX mediante DCR; • Valutare la sicurezza di T-DXd alla dose di 6,4 mg / kg; • Valutare la farmacocinetica (PK) di T-DXd; • Valutare l'immunogenicità di TDXd |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Sign and date the Tissue Screening and Main ICFs, prior to the start of any study-specific qualification procedures.
2. Adults (according to local regulation) and able to provide informed consent for study participation.
3. Pathologically documented gastric and GEJ adenocarcinoma that has been previously treated in the metastatic setting (unresectable, locally advanced, or metastatic disease).
4. Progression on or after first-line therapy with a trastuzumab or approved trastuzumab biosimilar-containing regimen.
Note: Prior adjuvant therapy with a trastuzumab-containing regimen can be counted as a line of therapy if the subject progressed on or within 6 months of completing adjuvant therapy.
5. Is willing and able to provide an adequate tumor sample for tissue screening to confirm HER2 status by Central Laboratory. See Section 8.1.2.
6. Centrally confirmed HER2-positive (IHC 3+ or IHC 2+ and evidence of HER2 amplification by ISH) as classified by ASCO-CAP on a tumor biopsy obtained after progression on or after a first-line trastuzumab or approved trastuzumab biosimilar-containing regimen.
7. ECOG PS of 0 or 1 at both Screening and within 3 days prior to randomization.
8. Adequate laboratory parameters as evidenced by all blood counts (refer protocol for details) within 14 days of randomization.
9. Has adequate treatment washout period before randomization/enrollment, as described in the protocol.
10. LVEF =50% within 28 days before randomization per echocardiogram (ECHO) or multigated acquisition (MUGA) scan.
11. Recovered from the effects of any prior surgery or radiotherapy.
12. Men and women of reproductive/childbearing potential must agree to use a highly effective form of contraception or avoid intercourse during and upon completion of the study and for at least 7 months for female subjects and 4 months for male subjects after the last dose of study drug. Methods considered as highly effective methods of contraception are detailed in Section 10.3.4. For Ram + PTX, sites should follow local label or institutional guidelines.
13. Male subjects must not freeze or donate sperm starting at Screening and throughout the study period, and at least 4 months after the final study drug administration. Preservation of sperm should be considered prior to randomization/enrollment in this study. For Ram + PTX, sites should follow local label or institutional guidelines.
14. Female subjects must not donate, or retrieve for their own use, ova from the time of Screening and throughout the study Treatment Period, and for at least 7 months after the final study drug administration. For Ram + PTX, sites should follow local label or institutional guidelines.
15. Is willing and able to comply with scheduled visits, drug administration plan, laboratory tests, other study procedures, and study restrictions. |
1. Firmare e datare lo screening dei tessuti e gli ICF principali, prima dell'inizio di qualsiasi procedura di qualificazione specifica per lo studio. 2. Adulti (secondo la normativa locale) e in grado di fornire il consenso informato per la partecipazione allo studio. 3. Adenocarcinoma gastrico e GEJ patologicamente documentato che è stato precedentemente trattato in ambito metastatico (malattia non operabile, localmente avanzata o metastatica). 4. Progressione durante o dopo la terapia di prima linea con un regime contenente trastuzumab o un regime biosimilare approvato di trastuzumab. Nota: una precedente terapia adiuvante con un regime contenente trastuzumab può essere considerata come una linea di terapia se il soggetto è progredito durante o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante. 5. È disposto e in grado di fornire un campione di tumore adeguato per lo screening dei tessuti per confermare lo stato di HER2 da parte del laboratorio centrale. Vedere la sezione 8.1.2. 6. HER2 positivo confermato a livello centrale (IHC 3+ o IHC 2+ ed evidenza di amplificazione HER2 da ISH) come classificato da ASCO-CAP su una biopsia tumorale ottenuta dopo progressione su o dopo un trastuzumab di prima linea o trastuzumab approvato contenente biosimilare regime. 7. PS ECOG di 0 o 1 sia allo Screening che entro 3 giorni prima della randomizzazione. 8. Parametri di laboratorio adeguati come evidenziato da tutti i conteggi ematici (fare riferimento al protocollo per i dettagli) entro 14 giorni dalla randomizzazione. 9. Ha un adeguato periodo di washout dal trattamento prima della randomizzazione / arruolamento, come descritto nel protocollo. 10. LVEF = 50% entro 28 giorni prima della randomizzazione per ecocardiogramma (ECHO) o scansione multigata (MUGA). 11. Recuperato dagli effetti di qualsiasi precedente intervento chirurgico o radioterapia. 12. Uomini e donne in età fertile / fertile devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace o evitare i rapporti durante e al termine dello studio e per almeno 7 mesi per i soggetti di sesso femminile e 4 mesi per i soggetti di sesso maschile dopo l'ultima dose di farmaco in studio. I metodi considerati metodi contraccettivi altamente efficaci sono descritti in dettaglio nella Sezione 10.3.4. Per Ram + PTX, i siti dovrebbero seguire l'etichetta locale o le linee guida istituzionali. 13. I soggetti di sesso maschile non devono congelare o donare lo sperma a partire dallo Screening e per tutto il periodo di studio e almeno 4 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio. La conservazione dello sperma deve essere considerata prima della randomizzazione / arruolamento in questo studio. Per Ram + PTX, i siti dovrebbero seguire l'etichetta locale o le linee guida istituzionali. 14. I soggetti di sesso femminile non devono donare, o recuperare per uso proprio, ovuli dal momento dello screening e per tutto il periodo di trattamento in studio e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio. Per Ram + PTX, i siti dovrebbero seguire l'etichetta locale o le linee guida istituzionali. 15. È disposto e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, i test di laboratorio, altre procedure di studio e le restrizioni dello studio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Use of anticancer therapy after trastuzumab-containing treatment. 2. Medical history of myocardial infarction (MI) within 6 months before randomization/enrollment, symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] Class II to IV). Subjects with troponin levels above ULN at screening (as defined by the manufacturer), and without any MI related symptoms should have a cardiologic consultation before enrollment to rule out MI. 3. Has a QT interval corrected by Fridericia’s formula (QTcF) prolongation to >470 msec (female subjects) or >450 msec (male subjects) based on average of the Screening triplicate12-lead electrocardiogram (ECG). 4. Has a pleural effusion, ascites, or pericardial effusion that requires drainage, peritoneal shunt, or cell-free and concentrated ascites reinfusion therapy (CART). Drainage and CART must be at least 2 weeks prior to Screening. 5. Has a history of (non-infectious) ILD/pneumonitis that required steroids, has current ILD/pneumonitis, or where suspected ILD/pneumonitis cannot be ruled out by imaging at Screening. 6. Lung-specific intercurrent clinically significant illnesses including, but not limited to, any underlying pulmonary disease (eg, pulmonary emboli within 3 months of the study randomization, severe asthma, severe COPD, restrictive lung disease, pleural effusion, etc.). 7. Any autoimmune, connective tissue or inflammatory disorders (eg, rheumatoid arthritis, Sjögren syndrome, sarcoidosis, etc.) where there is documented (or a suspicion of) pulmonary involvement at the time of Screening. Full details of the disorder should be recorded in the electronic case report form (eCRF) for patients who are included in the study. 8. Prior pneumonectomy. 9. Spinal cord compression or clinically active CNS metastases, defined as untreated and symptomatic or requiring therapy with corticosteroids or anticonvulsants to control associated symptoms. a. Subjects with clinically inactive brain metastases may be included in the study. b. Subjects with brain metastases who were treated and are no longer symptomatic, and subjects who require no treatment with corticosteroids or anticonvulsants may be included in the study if they have recovered from the acute toxic effect of radiotherapy. A minimum of 2 weeks must have elapsed between the end of whole brain radiotherapy (WBRT) and randomization/study enrollment. 10. Has multiple primary malignancies within 3 years, except adequately resected non-melanoma skin cancer, curatively treated in-situ disease, other solid tumors curatively treated. 11. History of severe hypersensitivity reactions to either the T-DXd or inactive ingredients in T-DXd. 12. History of severe hypersensitivity reactions to other monoclonal antibodies or any components used in the ramucirumab drug product preparation. 13. Known allergy or hypersensitivity to PTX or any components used in the PTX preparation or other contraindication for taxane therapy such as peripheral neuropathy, Grade 2. 14. Current uncontrolled infection requiring antibiotics, antivirals, or antifungals or an unexplained fever >38.0°C during Screening visits or on the first scheduled day of dosing (at the discretion of the Investigator, subjects with tumor fever may be enrolled), which in the Investigator’s opinion might compromise the subject’s participation in the study or affect the study outcome. (Max limit reached - Please refer to the Protocol) |
1. Uso della terapia antitumorale dopo il trattamento contenente trastuzumab. 2. Storia medica di infarto del miocardio (IM) nei 6 mesi prima della randomizzazione / arruolamento, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Classe da II a IV della New York Heart Association [NYHA]). I soggetti con livelli di troponina superiori all'ULN allo screening (come definito dal produttore) e senza alcun sintomo correlato a IM dovrebbero sottoporsi a un consulto cardiologico prima dell'arruolamento per escludere IM. 3. Ha un intervallo QT corretto dal prolungamento della formula di Fridericia (QTcF) a> 470 msec (soggetti di sesso femminile) o> 450 msec (soggetti di sesso maschile) in base alla media dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) triplicato di Screening. 4. Presenta versamento pleurico, ascite o versamento pericardico che richiede drenaggio, shunt peritoneale o terapia di reinfusione di ascite concentrata e priva di cellule (CART). Il drenaggio e il CART devono essere almeno 2 settimane prima dello screening. 5. Ha una storia di ILD / polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, ha una ILD / polmonite in corso, o dove non è possibile escludere una sospetta ILD / polmonite mediante imaging allo Screening. 6. Malattie polmonari intercorrenti clinicamente significative incluse, ma non limitate a, qualsiasi malattia polmonare sottostante (es. Emboli polmonari entro 3 mesi dalla randomizzazione dello studio, asma grave, BPCO grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, ecc.). 7. Qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria (ad es. Artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, sarcoidosi, ecc.) In cui vi è un coinvolgimento polmonare documentato (o sospetto di) al momento dello screening. I dettagli completi del disturbo devono essere registrati nel modulo elettronico di segnalazione del caso (eCRF) per i pazienti inclusi nello studio. 8. Precedente pneumonectomia. 9. Compressione del midollo spinale o metastasi del SNC clinicamente attive, definite come non trattate e sintomatiche o che richiedono una terapia con corticosteroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati. un. Soggetti con metastasi cerebrali clinicamente inattive possono essere inclusi nello studio. b. Soggetti con metastasi cerebrali che sono stati trattati e non sono più sintomatici, e soggetti che non necessitano di trattamento con corticosteroidi o anticonvulsivanti possono essere inclusi nello studio se si sono ripresi dall'effetto tossico acuto della radioterapia. Devono essere trascorse un minimo di 2 settimane tra la fine della radioterapia dell'intero cervello (WBRT) e la randomizzazione / l'arruolamento nello studio. 10. Presenta più tumori primari entro 3 anni, ad eccezione del cancro della pelle non melanomico adeguatamente asportato, della malattia in situ trattata curativamente, altri tumori solidi trattati curativamente. 11. Storia di gravi reazioni di ipersensibilità al T-DXd o agli ingredienti inattivi in ¿¿T-DXd. 12. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali o qualsiasi componente utilizzato nella preparazione del medicinale ramucirumab. 13. Allergia o ipersensibilità nota al PTX o qualsiasi componente utilizzato nella preparazione del PTX o altre controindicazioni per la terapia con taxani come la neuropatia periferica, Grado 2. 14. Attuale infezione non controllata che richiede antibiotici, antivirali o antimicotici o una febbre inspiegabile> 38,0 ° C durante le visite di screening o il primo giorno programmato di somministrazione (a discrezione dello sperimentatore, possono essere arruolati soggetti con febbre tumorale), che in l'opinione dello sperimentatore potrebbe compromettere la partecipazione del soggetto allo studio o influenzarne i risultati. (LImite max raggiunto - Si prega di fare riferimento al Protocollo) |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall Survival (OS) |
Sopravvivenza globale (Overall Survival - OS) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After at least 237 (70%) OS events are recorded for interim analysis and 339 OS events are recorded for final analysis |
Dopo che sono stati registrati almeno 237 (70%) eventi di OS per l'analisi ad interim e 339 eventi di OS sono stati registrati per l'analisi finale |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression-Free Survival (PFS)
- Objective Response Rate (ORR)
- Duration of Response (DoS)
- Disease Control Rate (DCR)
- SAEs, TEAEs and other safety parameters
- PK profile
- Immunogenicity (Incidence of ADA and NAb) |
- Sopravvivenza libera da progressione (PFS) - Tasso di risposta obiettiva (ORR) - Durata della risposta (DoS) - Tasso di controllo della malattia (DCR) - SAE, TEAE e altri parametri di sicurezza - Profilo PK - Immunogenicità (incidenza di ADA e NAb) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFS, ORR: At the time of interim analysis and final analysis;
DoR, DCR: At the time of primary analysis;
SAEs, TEAEs and other safety parameters: Continuous monitoring and reported at the time of the primary analysis;
PK Profile and Immunogenicity: At the time of primary analysis |
PFS, ORR: al momento dell'analisi intermedia e dell'analisi finale; DoR, DCR: al momento dell'analisi primaria; SAE, TEAE e altri parametri di sicurezza: monitoraggio continuo e segnalati al momento dell'analisi primaria; Profilo PK e immunogenicità: al momento dell'analisi primaria |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Tolerability, Immunogenicity, Biomarker Analysis, Health economics and outcomes research (HEOR), Quality of Life (QoL), Patient Reported Outcomes (PROs) |
Tollerabilità, immunogenicità, analisi dei biomarcatori, economia sanitaria e ricerca sui risultati (HEOR), qualità della vita (QoL), Risultati segnalati dai pazienti (PRO) |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Ramucirumab e Paclitaxel |
Ramucirumab and Paclitaxel |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Brazil |
Chile |
China |
Hong Kong |
Israel |
Japan |
Korea, Republic of |
Russian Federation |
Singapore |
Taiwan |
Turkey |
Ukraine |
United States |
Belgium |
France |
Germany |
Hungary |
Ireland |
Italy |
Poland |
Portugal |
Romania |
Spain |
United Kingdom |
Argentina |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |