| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Complement 3 glomerulopathy |
| Glomerulopatia da C3 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Kidney disorder |
| Disturbo renale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10077827 |
| E.1.2 | Term | C3 glomerulopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the superiority of iptacopan compared to placebo in reducing proteinuria at 6 months of treatment. |
| Dimostrare la superiorità di iptacopan rispetto a placebo nel ridurre la proteinuria a 6mesi di trattamento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To demonstrate the superiority of iptacopan vs. placebo in improving eGFR.
• To demonstrate the superiority of iptacopan vs. placebo in the proportion of participants who achieved a composite renal endpoint.
• To demonstrate the effect of iptacopan vs placebo in reducing glomerular inflammation in the kidney.
• To assess the effect of iptacopan compared to placebo in improvement of patient reported fatigue.
• To evaluate the safety and tolerability of iptacopan compared to placebo during the 6-month double-blind period. |
• Dimostrare la superiorità di iptacopan rispetto al placebo nel migliorare l'eGFR.
• Dimostrare la superiorità di iptacopan rispetto al placebo nella proporzione di partecipanti che hanno raggiunto un endpoint renale composito.
• Dimostrare l'effetto di iptacopan rispetto al placebo nel ridurre l'infiammazione glomerulare nel rene.
• Valutare l'effetto di iptacopan rispetto al placebo nel miglioramento dell'affaticamento riportato dal paziente.
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di iptacopan rispetto al placebo nel periodo in doppio cieco della durata di 6 mesi. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Diagnosis of C3G as confirmed by renal biopsy within 12 months prior to enrollment
• Prior to randomization, all participants must have been on a maximally recommended or tolerated dose of an angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) or angiotensin receptor blocker (ARB) for at least 90 days. The doses of other antiproteinuric medications including mycophenolic acids, corticosteroids, and mineralocorticoid receptor antagonists should be stable for at least 90 days prior to randomization.
• Reduced serum C3 (defined as less than 0.85 x lower limit of the central laboratory normal range) at Screening.
• UPCR = 1.0 g/g sampled from the first morning void urine sample at Day -75 and Day -15.
• Estimated GFR (using the CKD-EPI formula) or measured GFR = 30 ml/min/1.73m2 at Screening and Day -15.
• Vaccination against Neisseria meningitidis infection prior to the start of study treatment.
• Vaccination against Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae infections should be given, if available and according to local regulations. |
• Partecipanti di sesso maschile o femminile di età = 18 e = 60 allo screening.
• Diagnosi di C3G confermata da biopsia renale nei 12 mesi precedenti l’arruolamento (è richiesto un referto bioptico, con revisione e conferma da parte dello sperimentatore). Se tale biopsia non è disponibile, la conferma può essere ottenuta utilizzando il tessuto dalla biopsia al Giorno -45 per valutazione locale.
• Prima della randomizzazione, tutti i partecipanti devono essere in trattamento stabile a dose massima raccomandata o tollerata di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor – ACEI) o di un bloccante del recettore dell’angiotensina (Angiotensin Receptor Blocker – ARB) da almeno 90 giorni. Le dosi di altri farmaci antiproteinurici compresi acidi micofenolici, corticosteroidi e antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi dovrebbero essere stabili da almeno 90 giorni prima della randomizzazione.
• Riduzione di C3 sierico (definito come inferiore a 0.85 x limite inferiore del range di normalità del laboratorio centralizzato) allo Screening.
• UPCR = 1.0 g/g campionata dalle prime urine del mattino al Giorno – 75 e al Giorno -15.
• GFR stimata (utilizzando la formula CKD-EPI) o GFR misurata = 30 ml/min/1.73m2 allo Screening e al Giorno -15.
• Vaccinazione contro l’infezione da Neisseria meningitidis prima dell’inizio del trattamento in studio. Se il paziente non è stato vaccinato in precedenza, o se è necessario un richiamo, il vaccino deve essere somministrato in conformità alle normative locali almeno 2 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio. Se il trattamento in studio deve iniziare prima di 2 settimane dopo la vaccinazione, deve essere iniziato un trattamento antibiotico di profilassi.
• Se il paziente non è stato precedentemente vaccinato, o se è necessario un richiamo, deve essere somministrato un vaccino contro le infezioni da Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae, se disponibile e in conformità alle normative locali, almeno 2 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio. Se il trattamento deve iniziare prima di 2 settimane dopo la vaccinazione, deve essere iniziato un trattamento antibiotico di profilassi. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Participants who have received any cell or organ transplantation, including kidney transplantation.
• Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis defined as a 50% decline in the eGFR within 3 months with renal biopsy findings of glomerular crescent formation seen in at least 50% of glomeruli.
• Renal biopsy showing interstitial fibrosis/tubular atrophy (IF/TA) of more than 50%.
• Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) confirmed by the measurement of serum free light chains or other investigation as per local standard of care.
• Participants with an active systemic bacterial, viral or fungal infection within 14 days prior to study treatment administration or the presence of fever = 38°C (100.4°F) within 7 days prior to study treatment administration.
• A history of recurrent invasive infections caused by encapsulated organisms, e.g., N. meningitidis and S. pneumoniae.
• The use of inhibitors of complement factors (e.g., Factor B, Factor D, C3 inhibitors, anti Complement 5 (C5) antibodies, C5a receptor antagonists) within 6 months prior to the Screening visit.
• The use of immunosuppressants (except mycophenolic acids), cyclophosphamide or systemic corticosteroids at a dose >7.5 mg/day (or equivalent for a similar medication) within 90 days of study drug administration. |
• Partecipanti che hanno ricevuto qualsiasi trapianto cellulare o d’organo, compreso il trapianto di rene.
• Glomerulonefrite a semilune rapidamente progressiva, definita come una riduzione del 50% di eGFR in 3 mesi, con esiti di biopsia renale di formazione di semilune glomerulari osservata in almeno il 50% dei glomeruli.
• Biopsia renale che mostra fibrosi interstiziale/atrofia tubulare (Interstitial Fibrosis/Tubular Atrophy – IF/TA) di oltre il 50%.
• Gammopatia monoclonale di incerto significato (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance – MGUS) confermata dalla misurazione delle catene leggere libere sieriche o altra valutazione in base alla pratica clinica locale.
• Partecipanti con qualsiasi infezione sistemica batterica, virale o micotica attiva nei 14 giorni precedenti la somministrazione del trattamento o presenza di febbre = 38°C nei 7 giorni precedenti la somministrazione del trattamento in studio.
• Anamnesi di infezioni invasive ricorrenti causate da organismi capsulati, ad es. meningococco o pneumococco.
• Utilizzi di inibitori dei fattori del complemento [ad es. inibitori di Fattore B, Fattore D, C3, anticorpi anti Complemento 5 (C5), antagonisti del recettore C5a] nei 6 mesi precedenti la visita di Screening.
• Utilizzo di immunosoppressori (ad eccezione di acidi micofenolici), ciclofosfamide o corticosteroidi sistemici ad una dose >7.5 mg/die (o equivalente per un farmaco simile) entro 90 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Log-transformed ratio to baseline in UPCR (sampled from a 24-hour urine collection) at 6 months. |
| Effetto di iptacopan rispetto a placebo sul rapporto log-trasformato rispetto al basale nel rapporto proteine/creatinina urinarie (Urinary Protein/Creatinine Ratio – UPCR, campionato da una raccolta delle urine nelle 24 ore) a 6 mesi. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change from baseline in eGFR
• A participant meets the requirements of the composite renal endpoint if he/she satisfies: (1) a stable or improved eGFR compared to the baseline visit (=15% reduction in eGFR), and (2) a =50% reduction in UPCR compared to the baseline visit. Initiation of treatment with any complement pathway modifying agent or initiation/intensification of corticosteroid or immunosuppressant or renal replacement therapy automatically designates the participant as not meeting the endpoint
• Change from baseline in disease total activity score in a renal biopsy at 6 months.
• Change in the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy- Fatigue (FACIT Fatigue) score.
• Occurrence of clinically significant vital signs, ECGs, and safety laboratory measurements, as well as adverse events (AEs), AEs of special interest, and study drug discontinuation due to an AE (or any safety issue) during the double-blind period of the study. |
• Variazione rispetto al basale di eGFR
• Un partecipante soddisfa i requisiti dell'endpoint renale composito se soddisfa: (1) un eGFR stabile o migliorato rispetto alla visita di riferimento (riduzione =15% dell'eGFR), e (2) una riduzione =50% dell' UPCR rispetto alla visita di riferimento. L'inizio del trattamento con qualsiasi agente modificante la via del complemento o l'inizio o intensificazione della terapia sostitutiva renale, o del trattamento con corticosteroidi o con immunosoppressori designano automaticamente il partecipante come non rispondente all'endpoint
• Variazione rispetto al basale nel punteggio di attività totale istologica in una biopsia renale.
• Variazione rispetto al basale nel punteggio FACIT Fatigue.
• Insorgenza di anomalie significative nei segni vitali, elettrocardiogrammi ECG, e misurazioni di laboratorio di sicurezza, così come eventi avversi (AE), AE di speciale interesse, e sospensione del trattamento dovuta a un AE (o qualsiasi problema di sicurezza) durante il periodo in doppio cieco dello studio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| India |
| Israel |
| Japan |
| Turkey |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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