| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Wolfram syndrome |
| Síndrome de Wolfram |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Wolfram syndrome |
| Síndrome de Wolfram |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10078338 |
| E.1.2 | Term | Wolfram syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Preservation of auditory function defined as no decrease higher than 5 dB in hearing at 8 kHz in high frequency average (HFA) over three years in patients with Wolfram syndrome with deficit of at least 20 dB at 8 kHz treated with an optimal dose of VPA corresponding to the plasma level ofbetween 40 and 100 mg/L (ie, 300 to 700 micromol/l) |
| Preservación de la función auditiva definida como la ausencia de disminución superior a 5 dB de la audición a 8 kHz en media de alta frecuencia (AAF) a lo largo de tres años en pacientes con síndrome de Wolfram con déficit de al menos 20 dB a 8 kHz tratados con una dosis óptima de Ácido Valproico correspondiente al nivel plasmático entre 40 y 100 mg/l (es decir, de 300 a 700 micromol/l). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Safety: Overall incidence of adverse events and serious adverse events as well as laboratory assessments will be evaluated for each group and for the study as a whole.
• Efficacy:
o Insulin requirement
o Desmopressin requirement
o Ventral Pons Volume (VPV) measured by MRI
o Balance measured by Mini-BESTest
o Visual function
o Retinal nerve thickness
o Sleep quality using:
- Pediatric Sleep Questionnaire (PSQ) in pediatric population
- Pittsburg Sleep Quality Index (PSQI) Self-Report in adults patients |
Seguridad: Se evaluará la incidencia global de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves, así como las evaluaciones de laboratorio para cada grupo y para el estudio en su conjunto.
- Eficacia:
o Necesidad de insulina
o Necesidad de desmopresina
o Volumen de la protuberancia ventral (VPV) medido por IRM
o Equilibrio medido mediante Mini-BESTest
o Función visual
o Grosor del nervio retiniano
o Calidad del sueño mediante:
- Cuestionario pediátrico del Sueño (PSQ) en población pediátrica
- Cuestionario calidad del Sueño de Pittsburg (PSQI) en pacientes adultos |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Audiowolf optional sub-study
Exploratory objectives
o To investigate the insulin-related metabolism in patients affected by Wolfram syndrome and treated by VPA
o To correlate VPA impact on insulin-related metabolism with insulin requirements
Exploratory endpoints (optional sub-study):
o Level of C peptide (fasting and 2 hours after liquid meal stimulation test) at baseline and after 13 weeks of study treatment
o Changes in exogenous insulin requirements (rapid- and slow insulin therapy) between baseline and the 13th week of study treatment
o Level of glycated hemoglobin (HbA1c) at baseline and after 13 weeks of study treatment
o Variations in the level of C peptide with the amount of exogenous insulin requirements (rapid- and slow insulin therapy) to normalize blood sugar levels between baseline and the 13th week of study treatment
Assessed at baseline and week 13 |
Subestudio opcional Audiowolf
Objetivos exploratorios
o Investigar el metabolismo relacionado con la insulina en pacientes afectados por el síndrome de Wolfram y tratados con VPA.
o Correlacionar el impacto del VPA en el metabolismo relacionado con la insulina con las necesidades de insulina.
Criterios de valoración exploratorios (subestudio opcional):
o Nivel de péptido C (en ayunas y 2 horas después de la prueba de estimulación con comida líquida) al inicio y después de 13 semanas de tratamiento del estudio
o Cambios en las necesidades de insulina exógena (tratamiento con insulina rápida y lenta) entre el inicio y la 13ª semana de tratamiento del estudio
o Nivel de hemoglobina glicosilada (HbA1c) al inicio y después de 13 semanas de tratamiento del estudio
o Variaciones en el nivel de péptido C con la cantidad de insulina exógena necesaria (terapia de insulina rápida y lenta) para normalizar los niveles de azúcar en sangre entre el inicio y la 13ª semana de tratamiento del estudio.
Evaluado al inicio del estudio y en la semana 13 |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria:
Patients must meet all of the following criteria to be eligible for enrolment:
1. The patient has a definite diagnosis of Wolfram syndrome, as determined by the following:
a. Documented diabetes mellitus diagnosed under 16 completed years according to WHO or ADA criteria OR documented optic atrophy diagnosed under 16 completed years AND
b. Documented functionally relevant mutations on one or both alleles of the WFS1 gene based on historical test results (if available) or from a qualified laboratory at screening
2. The patient has sensorineural hearing loss of at least 20 db at 8 kHz in HFA
3. The patient is 13 years of age or older, and has a body-weight over 37.5 kg
4. Written informed consent for the principal study
5. Women of childbearing potential who are prescribed with sodium valproate must use effective contraception without interruption during the entire duration of treatment and at least 90 days after last administration .
6. Women with childbearing potential are required to have a confirmed negative blood pregnancy test before starting medication administration at baseline. Women with childbearing potential agree to repeat blood pregnancy tests during at each study visit.
7. Sexually active men with a female partner of childbearing potential must agree to the use of condoms and the use of a effective method of contraception by the female partner. |
Criterios de inclusión:
Los pacientes deben cumplir todos los criterios siguientes para poder ser incluidos:
1. El paciente tiene un diagnóstico definitivo de síndrome de Wolfram, determinado por lo siguiente:
a. Diabetes mellitus documentada diagnosticada con menos de 16 años cumplidos según los criterios de la OMS o la ADA O atrofia óptica documentada diagnosticada con menos de 16 años cumplidos Y
b. Mutaciones funcionalmente relevantes documentadas en uno o ambos alelos del gen WFS1 basadas en los resultados de pruebas históricas (si están disponibles) o de un laboratorio cualificado en el momento del cribado.
2. El paciente tiene una pérdida auditiva neurosensorial de al menos 20 db a 8 kHz en AAF
3. El paciente tiene 13 años o más y un peso corporal superior a 37,5 kg
4. Consentimiento informado por escrito para el estudio principal
5. Las mujeres en edad fértil a las que se prescriba valproato sódico deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces sin interrupción durante toda la duración del tratamiento y al menos 90 días después de la última administración .
6. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en sangre con resultado negativo confirmado antes de iniciar la administración de la medicación al inicio del tratamiento. Las mujeres con potencial fértil aceptan repetir las pruebas de embarazo en sangre durante en cada visita del estudio.
7. Los hombres sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar el uso de preservativos y el uso de un método anticonceptivo eficaz por parte de la pareja femenina. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will be excluded from the study for any of the following reasons:
1. The patient is unable or unwilling to comply with the protocol requirements
2. The patient has received treatment with any investigational drug within the 30 days prior to the screening visit
3. The patient is currently taking VPA
4. The patient has an history of allergy or hypersensitivity to VPA or its excipients/ingredients
5. The patient is known to be affected by a pathology for which the symptoms or associated treatments can alter the hearing function and/or affect the ear
6. The patient has clinically significant non-Wolfram related CNS involvement which is judged by the Investigator to be likely to interfere with the accurate administration and interpretation of protocol assessments
7. The patient has a contra-indication to VPA: mitochondrial disorders caused by mutations in the nuclear gene encoding the mitochondrial enzyme polymerase γ (POLG), e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome, active liver disease, personal or family history of liver dysfunction related to known genetic disorders, porphyria, lactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, glucose- galactose malabsorption, urea cycle disorders…
8. Any other acute or chronic medical, psychiatric, social situation or laboratory result that, based on Investigator's judgment, would jeopardize patient safety during trial participation, cause inability to comply with the protocol, or affect the Trial participation
9. The patient has a known history of severe central apnea with apnea/hypopnea index (AHI) > 30
10. An unwillingness on the part of male patients to use highly effective form of birth control if engaging in sexual intercourse with a woman who could become pregnant from the time of the first dose of study medication until completion of follow-up procedures.
11. An unwillingness on the part of female patients to use highly effective form of birth control if engaging in sexual intercourse and to have frequent pregnancy tests during treatment and until completion of follow-up procedures.
12. The patient is currently pregnant or breastfeeding
13. Patient with severe swallowing disorders |
Los pacientes serán excluidos del estudio por cualquiera de las siguientes razones:
1. El paciente no puede o no quiere cumplir los requisitos del protocolo
2. El paciente ha recibido tratamiento con cualquier fármaco en investigación en los 30 días anteriores a la visita de cribado
3. El paciente está tomando actualmente VPA
4. El paciente tiene antecedentes de alergia o hipersensibilidad al VPA o a sus excipientes/ingredientes
5. Se sabe que el paciente está afectado por una patología cuyos síntomas o tratamientos asociados pueden alterar la función auditiva y/o afectar al oído
6. El paciente presenta afectación clínicamente significativa del SNC no relacionada con Wolfram que, a juicio del Investigador, pueda interferir en la administración e interpretación precisas de las evaluaciones del protocolo
7. El paciente tiene una contraindicación para el VPA: trastornos mitocondriales causados por mutaciones en el gen nuclear que codifica la enzima mitocondrial polimerasa γ (POLG), por ejemplo, síndrome de Alpers-Huttenlocher, enfermedad hepática activa, antecedentes personales o familiares de disfunción hepática relacionada con trastornos genéticos conocidos, porfiria, intolerancia a la lactosa, deficiencia de lactasa de Lapp, malabsorción de glucosa-galactosa, trastornos del ciclo de la urea....
8. Cualquier otra situación médica, psiquiátrica, social o resultado de laboratorio agudo o crónico que, a juicio del investigador, pudiera poner en peligro la seguridad del paciente durante la participación en el ensayo, causar incapacidad para cumplir el protocolo o afectar a la participación en el ensayo.
9. El paciente tiene antecedentes conocidos de apnea central grave con índice de apnea/hipopnea (IAH) > 30
10. La falta de voluntad por parte de los pacientes varones de utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz si mantienen relaciones sexuales con una mujer que pudiera quedar embarazada desde el momento de la primera dosis de la medicación del estudio hasta la finalización de los procedimientos de seguimiento.
11. La falta de voluntad por parte de las pacientes femeninas de utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz si mantienen relaciones sexuales y de someterse a pruebas de embarazo frecuentes durante el tratamiento y hasta la finalización de los procedimientos de seguimiento.
12. La paciente está actualmente embarazada o en período de lactancia.
13. Paciente con trastornos graves de la deglución |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Preservation of auditory function defined as no decrease higher than 5 dB in hearing at 8 kHz in high frequency average (HFA) over three years, assessed by audiometry tests (PTA), Speech interference index (SII) and High frequency pure tone audiometry hearing test (HFPTA) in patients with Wolfram syndrome with a deficit of at least 20d dB at 8 kHz treated with VPA at optimal dose corresponding to the plasma level between 40 and 100 mg/L (ie, 300 to 700 micro mol/l). |
| Preservación de la función auditiva definida como la ausencia de disminución superior a 5 dB de la audición a 8 kHz en la media de alta frecuencia (HFA) a lo largo de tres años, evaluada mediante pruebas de audiometría (PTA), índice de interferencia del habla (SII) y prueba de audiometría de tonos puros de alta frecuencia (HFPTA) en pacientes con síndrome de Wolfram con un déficit de al menos 20d dB a 8 kHz tratados con VPA a la dosis óptima correspondiente al nivel plasmático entre 40 y 100 mg/L (es decir, 300 a 700 micro mol/l) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Screening, Baseline, week 1/13/26/39/52/78/104/130/156 or in case of Early termination |
| Cribado, inicio, semana 1/13/26/39/52/78/104/130/156 o en caso de finalización anticipada |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Safety
Overall incidence of adverse events and serious adverse events, patient withdrawals as well as changes from baseline in laboratory safety assessments and vital signs parameters will be evaluated for each group and for the study as a whole.
- Efficacy:
o Ventral Pons Volume measured and recorded in mm3 by standardised analysis of MRI at baseline, at visit 8 (Week 52) and at the final visit
o Insulin and or desmopressin requirements will be assessed whenever the patient is under one or both treatments in order to document potential benefit from VPA on diabetes mellitus or diabetes insipidus
o Visual acuity will be assessed using standard ETDRS measures and visual field recording at baseline, every six months during the first year of follow-up and at the final visit
o Retinal nerve thikness measure by OCT measures at baseline, every six months during the first year of follow-up and at the final visit
o Balance, measured by Mini-BESTest at baseline, at visit 8 (Week 52) and at the final visit
o Sleep will be investigated by a specific Sleep questionnaire at baseline, at visit 8 (Week 52) and final visit:
o For patients under 18 years: sleeping habits measured by the Pediatric Sleep Questionnaire (PSQ) Parent Questionnaire.
o For adults: sleeping habits, measured by the Pittsburg Sleep Quality Index (PSQI) Self-Report. |
- Seguridad
Se evaluará para cada grupo y para el estudio en su conjunto la incidencia global de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves, las retiradas de pacientes, así como los cambios desde el inicio en las evaluaciones de seguridad de laboratorio y los parámetros de constantes vitales.
- Eficacia:
o Volumen de la protuberancia ventral medido y registrado en mm3 mediante análisis estandarizado de resonancia magnética al inicio del estudio, en la visita 8 (semana 52) y en la visita final.
o Se evaluarán las necesidades de insulina y/o desmopresina siempre que el paciente esté bajo uno o ambos tratamientos para documentar el beneficio potencial del VPA sobre la diabetes mellitus o la diabetes insípida.
o La agudeza visual se evaluará mediante medidas estándar ETDRS y registro del campo visual al inicio, cada seis meses durante el primer año de seguimiento y en la visita final.
o Medición del espesor del nervio retiniano mediante OCT al inicio del estudio, cada seis meses durante el primer año de seguimiento y en la visita final.
o Equilibrio, medido mediante Mini-BESTest al inicio del estudio, en la visita 8 (semana 52) y en la visita final.
o El sueño se investigará mediante un cuestionario específico del sueño al inicio del estudio, en la visita 8 (Semana 52) y en la visita final:
o Para pacientes menores de 18 años: hábitos de sueño, medidos mediante el Cuestionario Pediátrico del Sueño (PSQ) Cuestionario para Padres.
o Para adultos: hábitos de sueño, medidos por el Autoinforme del Índice de Calidad del Sueño de Pittsburg (PSQI). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary safety endpoints and insulin/desmopressin requirements
timepoints of evaluation : screening, baseline, weeks
1/4/13/26/39/52/78/104/130/156/160 and in case of early
termination
Other Secondary efficacy enpoint timepoints for evaluation:
- VPV, miniBESTest, sleep questionnaire: baseline, week 52/156 or early termination
- ETDRS, visual field, OCT: screening, baseline, week 26/52/156 or early termination |
Criterios secundarios de seguridad y necesidades de insulina/desmopresina
puntos temporales de evaluación: cribado, línea de base, semanas
1/4/13/26/39/52/78/104/130/156/160 y en caso de finalización
finalización temprana
Otros criterios de valoración de eficacia secundarios para la evaluación:
- VPV, miniBESTest, cuestionario del sueño: línea de base, semana 52/156 o finalización anticipada
- ETDRS, campo visual, OCT: cribado, referencia, semana 26/52/156 o finalización anticipada |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 2 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient Last visit |
| Última visita del último paciente reclutado. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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