Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2020-004604-33
Sponsor's Protocol Code Number:	TR-004
National Competent Authority:	Poland - Office for Medicinal Products
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Trial now transitioned
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2021-06-04
Trial results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

Expand All Collapse All

A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

Poland - Office for Medicinal Products

A.2

EudraCT number

2020-004604-33

A.3

Full title of the trial

Open label, Multicenter, Prospective Study to Characterize the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Cufence (Trientine Dihydrochloride) and to Investigate the Efficacy and Safety in Wilson’s Disease Patients

Prowadzone metoda otwartej próby, wieloośrodkowe, prospektywne badanie mające na celu charakteryzację farmakokinetyki i farmakodynamiki produktu Cufence (dichlorowodorek trientyny) i określenie jego skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z chorobą Wilsona

A.3.1

Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language

Multicentre, open-label study to investigate the effects Cufence has, the effects the body has on Cufence and the continued safety and efficacy on patients with Wilson Disease

Międzynarodowe badanie charakteryzujące wpływ leku Cufence na pacjentów z chorobą Wilsona

A.3.2

Name or abbreviated title of the trial where available

TR-004 UNITED Study

A.4.1

Sponsor's protocol code number

TR-004

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	Univar Solutions, B.V.
B.1.3.4	Country	Netherlands
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	Univar Solutions, B.V
B.4.2	Country	Netherlands
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	QPS Austria
B.5.2	Functional name of contact point	Karin Flicker
B.5.3	Address:
B.5.3.1	Street Address	Parkring 12
B.5.3.2	Town/ city	Grambach
B.5.3.3	Post code	8074
B.5.3.4	Country	Austria
B.5.4	Telephone number	0043316258111100
B.5.5	Fax number	0043316258111300
B.5.6	E-mail	karin.flicker@qps.com

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	Cufence (trientine dihydrochloride)
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	Univar Solutions, B.V.
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	European Union
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	Cufence (trientine dihydrochloride)
D.3.4	Pharmaceutical form	Capsule, hard
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Oral use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	Triethylenetetramine dihydrochloride
D.3.9.1	CAS number	38260-01-4
D.3.9.2	Current sponsor code	TR-004
D.3.9.3	Other descriptive name	Cufence
D.3.9.4	EV Substance Code	AS1
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg milligram(s)
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	200
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

Wilson Disease

Choroba Wilsona

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

Wilson's disease is a rare inherited disorder that causes copper to accumulate in the liver, brain and other vital organs. If left untreated this can lead to significant damage and even death.

Choroba Wilsona jest rzadką chorobą dziedziczną, w której miedź gromadzi się w wątrobie, mózgu i innych ważnych narządach. Nieleczona choroba, może doprowadzić do znacznych uszkodzen, a nawet zgonu.

E.1.1.2

Therapeutic area

Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03]

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	22.1
E.1.2	Level	PT
E.1.2	Classification code	10019819
E.1.2	Term	Hepato-lenticular degeneration
E.1.2	System Organ Class	10010331 - Congenital, familial and genetic disorders

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

Yes

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

The principle objective for this study is to provide more data on possible pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD), further evaluate the efficacy and safety and find out the optimal treatment dose in adult and paediatric patients.

Głównym celem tego badania jest dostarczenie większej ilości danych na temat farmakokinetyki (PK) i farmakodynamiki (PD), dalsza ocena skuteczności i bezpieczeństwa oraz znalezienie optymalnej dawki leczenia u dorosłych i dzieci.

E.2.2

Secondary objectives of the trial

The secondary objectives are as follows:
1. to investigate the contribution of Cufence to the exposure and copper markers in patients with Wilson Disease.
2. To investigate the relationship between Cufence exposure and clinical efficacy measures in patients with Wilson Disease.
3. To investigate the relationship between copper markers and clinical efficacy measures in patients with Wilson Disease.

Cele drugorzędne są następujące:
1. zbadanie udziału leku Cufence na ekspozycje oraz markery gospodarki miedziowej u pacjentów z chorobą Wilsona.
2. określenie zależności między ekspozycją na produkt Cufence a parametrami skuteczności klinicznej
u pacjentów z chorobą Wilsona.
3. określenie zależności między markerami gospodarki miedziowej a parametrami skuteczności klinicznej u pacjentów z chorobą Wilsona.

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

1. Patient (or a representative) must provide written,
informed consent before the start of any study
procedures.
2. Male and female patient aged ≥ 5 years at time of
consent.
3. Diagnosis of WD previously determined by the
physician based on a Leipzig score ≥ 4.
4. Patient (≥ 18 years) has previously been treated with
D-penicillamine for WD.
5. Patient (< 18 years) has previously been treated with
D-penicillamine or zinc for WD.
6. For female patients of childbearing potential, a negative
pregnancy test at the Screening visit and the Baseline
visit is required. In addition, a highly effective method
(failure rate <1%) of birth control must be used during
the study which includes (but is not limited to) the
following:
- vasectomized partner (at least 6 months prior to
dosing);
- oral, patch, or injected contraceptives, or vaginal
hormonal device (i.e. NuvaRing®), in use for at least 3 consecutive months prior to study dosing
and throughout the study duration;
- implanted or intrauterine contraceptives in use
for at least 6 consecutive months prior to study
dosing and throughout the study duration;
- abstinence (must agree to use a highly effective
method if they become sexually active during
the study).
7. Patient is considered to be able to complete study
requirements and attend the study visits, in the opinion
of the investigator.

Wszyscy pacjenci kwalifikujący się do badania muszą spełnić poniższe kryteria:
1. Udzielenie pisemnej świadomej zgody przez pacjenta (lub jego przedstawiciela) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur w ramach badania.
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥5 lat w momencie udzielania zgody na udział w badaniu.
3. Rozpoznanie WD przez lekarza na podstawie wyniku ≥4 w skali Leipzig.
4. Pacjent (w wieku ≥18 lat) z WD wcześniej leczony D-penicylaminą.
5. Pacjent (w wieku <18 lat) z WD wcześniej leczony D-penicylaminą lub cynkiem.
6. W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym jest wymagany ujemny wynik testu ciążowego w momencie wizyt przesiewowej i wyjściowej. Ponadto jest konieczność stosowania skutecznej metody antykoncepcji (<1% nieskuteczności) podczas uczestnictwa w badaniu klinicznym. Takimi metodami są np.:
- Wazektomia partnera (co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem dawkowania)
- Doustna antykoncepcja, plastry antykoncepcyjne, zastrzyk antykoncepcyjny lub wkładki hormonalne dopochwowe (tj. NuvaRing®) stosowane przez co najmniej 3 ciągle miesiące przed rozpoczęciem dawkowana i przez cały czas trwania badania.
-Implanty antykoncepcyjne lub wkładki domaciczne stosowane przez co najmniej 6 ciągłych miesięcy przed rozpoczęciem dawkowana i przez cały czas trwania badania.
-Osoby nieaktywne seksualnie muszą się zgodzić na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji, gdy staną się seksualnie aktywne podczas uczestnictwa w badaniu.
7. Zdolność pacjenta do spełniania wymogów badania i do udziału we wszystkich wizytach, zgodnie z opinią badacza.

E.4

Principal exclusion criteria

1. Patient has evidence of uncontrolled liver disease,
including but not limited to:
a. New Wilson index (Dhawan Index) > 10
b. Alanine aminotransferase (ALT) > 5x upper limit of
normal (ULN)
c. Aspartate aminotransferase (AST) > 5x ULN
d. Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score
> 13 (only applicable for patients that are ≥ 12 years
of age)
e. Acute liver failure
f. Hepatic malignancy
2. Uncontrolled neurological disease according to the
judgement of the physician.
3. Patient has severe anaemia defined as hemoglobin of
< 9 g/dL.
4. Patient has a known intolerance, allergy or sensitivity to
trientine dihydrochloride, including any component of
the study medication.
5. Female patient is pregnant or lactating.
6.Any patients who lack the capacity to consent, including the parent(s) of a paediatric patient.

Pacjenci spełniający dowolne z poniższych kryteriów zostaną wyłączeni z udziału w badaniu:
1.Niekontrolowana choroba wątroby stwierdzana m.in. na podstawie poniższych parametrów, nie ograniczające się wyłącznie do nich:
a. wynik wskaźnika New Wilson (wskaźnik Dhawana) >10,
b. aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) >5 x górna granica normy (GGN),
c. aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) >5 × GGN,
d. wynik modelu schyłkowej choroby wątroby (MELD) >13 (dotyczy wyłącznie pacjentów w wieku ≥12 lat),
e. ostra niewydolność wątroby,
f. nowotwór złośliwy wątroby.
2. Niekontrolowana choroba neurologiczna w ocenie lekarza.
3. Ciężka niedokrwistość definiowana jako stężenie hemoglobiny <9 g/dl.
4. Rozpoznane nietolerancja, uczulenie lub nadwrażliwość na dichlorowodorek trientyny, w tym na jakikolwiek składnik badanego leku.
5. Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią
6.Każdy pacjent, który nie jest zdolny do wyrażenia zgody, w tym rodzice pacjenta pediatrycznego.

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

• Concentration of trientine in plasma
• Trientine clearance (CL/F) and volume(s) of distribution (V/F)
• 24-h UCE (copper marker)
• NCC (copper marker)
• Serum copper (copper marker)
• Serum ceruloplasmin (copper marker)
• Patient characteristics for covariates

• Stężenie trientyny w osoczu.
• Klirens (CL/F) i objętość(-ci) dystrybucji (V/F) trientyny.
• 24-godzinne UCE (marker gospodarki miedziowej).
• NCC (marker gospodarki miedziowej).
• Stężenie miedzi w surowicy (marker gospodarki miedziowej).
• Stężenie ceruloplazminy w surowicy (marker gospodarki miedziowej).
• Charakterystyka pacjenta w zakresie zmiennych towarzyszących.

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

• Concentration of trientine in plasma at Visit 2- Visit 10
• Trientine clearance (CL/F) and volume(s) of distribution (V/F) at Visit 2- Visit 10 except Visit 5
• 24-h UCE (copper marker)at Visit 2- Visit 10 except Visit 5
• NCC* (copper marker) at Visit 2- Visit 10 except Visit 5
Serum copper (copper marker)- Visit 2- Visit 10 except Visit 5

• Stężenie trientyny w osoczu, przy wizytach 2 do 10
• Klirens (CL/F) i objętość(-ci) dystrybucji (V/F) trientyny, wizyty 2 - 10, z wyjątkiem wizyty 5
• 24-godzinne UCE (marker gospodarki miedziowej), wizyty 2 - 10, z wyjątkiem wizyty 5
• NCC (marker gospodarki miedziowej), wizyty 2 - 10, z wyjątkiem wizyty 5

E.5.2

Secondary end point(s)

• Concentration of MAT in plasma
• Concentration of DAT in plasma
• AUC0-tau, Cmax and Cmin for trientine and metabolites (by NCA)
• Number of AEs including number of AEs leading to discontinuation of treatment with Cufence
• Changes in neurological disease status (Unified Wilson’s Disease Rating Scale (UWDRS))
• Changes in psychiatric symptoms (SCID-5, MMSE,
EQ-5D-3L, PHQ-9, PHQ-9-A, CBCL)
• Changes in hepatic disease (full liver panel to determine the APRI, the Child-Pugh score, the FIB4 index and the New Wilson Index (Dhawan Index), and Fibroscan)

• Stężenie MAT w osoczu.
• Stężenie DAT w osoczu.
• AUC0-tau, Cmax i Cmin dla trientyny i metabolitów (z wykorzystaniem NCA).
• Liczba AE, w tym AE prowadzących do przerwania leczenia produktem Cufence.
• Zmiany stanu choroby neurologicznej (z użyciem skali UWDRS).
• Zmiany objawów psychiatrycznych (z wykorzystaniem narzędzi SCID-5, MMSE, EQ-5D-3L, PHQ-9, PHQ-9-A, CBCL).
• Zmiany choroby wątroby (pełny zestaw badań czynności wątroby w celu określenia wskaźnika APRI, wyniku w skali Childa-Pugha, wskaźnika FIB-4, wskaźnika New Wilson [wskaźnik Dhawana] i wyniku badania FibroScan).

E.5.2.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

• Concentration of MAT in plasma at Visit 2- Visit 10
• Concentration of DAT in plasma at Visit 2- Visit 10
• AUC0-tau, Cmax and Cmin for trientine and metabolites (by NCA) at Visit 2- Visit 10 except Visit 5
• Number of AEs including number of AEs leading to discontinuation of treatment with Cufence at all visits
• Changes in neurological disease status (Unified Wilson’s Disease Rating Scale (UWDRS)) at Visit 2,4 and Visit 6-10
• Changes in psychiatric symptoms (SCID-5, MMSE,
EQ-5D-3L, PHQ-9, PHQ-9-A, CBCL)-various timepoint for each assessment
• Changes in hepatic disease (full liver panel to determine the APRI, the Child-Pugh score, the FIB4 index and the New Wilson Index (Dhawan Index), and Fibroscan)

• Stężenie MAT w osoczu, wizyty 2 - 10
• Stężenie DAT w osoczu, wizyty 2 - 10
• AUC0-t, Cmax i Cmin dla trientyny i metabolitów (z wykorzystaniem NCA), wizyty 2 - 10, z wyjątkiem wizyty 5
• Liczba AE, w tym AE prowadzących do przerwania leczenia produktem Cufence, wizyty 2 - 10, z wyjątkiem wizyty 5
• Zmiany stanu choroby neurologicznej (z użyciem skali UWDRS), wizyta 2,4 oraz wizyty 6-10
• Zmiany objawów psychiatrycznych (z wykorzystaniem narzędzi SCID-5, MMSE, EQ-5D-3L, PHQ-9, PHQ-9-A, CBCL), każda ocena w różnym termine
• Zmiany choroby wątroby (w celu określenia wskaźnika APRI, wyniku w skali Childa-Pugha, wskaźnika FIB-4, wskaźnika New Wilson [wskaźnik Dhawana] i wyniku badania FibroScan).

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

Yes

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

Yes

E.6.7

Pharmacodynamic

Yes

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

Yes

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

Yes

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

Yes

E.8.1.1

Randomised

Yes

E.8.1.2

Open

Yes

E.8.1.3

Single blind

E.8.1.4

Double blind

E.8.1.5

Parallel group

Yes

E.8.1.6

Cross over

E.8.1.7

Other

E.8.2

Comparator of controlled trial

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

E.8.2.2

Placebo

E.8.2.3

Other

Yes

E.8.2.3.1

Comparator description

Cufence (Trientine Dihydrochloride)- fixed dose as per SmPc

E.8.2.4

Number of treatment arms in the trial

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

Yes

E.8.4.1

Number of sites anticipated in Member State concerned

E.8.5

The trial involves multiple Member States

Yes

E.8.5.1

Number of sites anticipated in the EEA

E.8.6 Trial involving sites outside the EEA

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

Follow up call 28 days after LVLS.

Kontrolne połączenie telefoniczne po 28 dniach po LVLS.

E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial

E.8.9.1

In the Member State concerned years

E.8.9.1

In the Member State concerned months

E.8.9.1

In the Member State concerned days

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial years

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial months

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial days

F. Population of Trial Subjects

F.1 Age Range

F.1.1

Trial has subjects under 18

Yes

F.1.1