| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Nasopharyngeal cancer |
| Carcinoma nasofaringeo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Nasopharyngeal cancer |
| Carcinoma nasofaringeo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028793 |
| E.1.2 | Term | Nasopharyngeal carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Increase in response rate with the treatment combination in comparison with historical data with immunotherapy alone. |
| Aumento del tasso di risposta con la combinazione di trattamento rispetto ai dati storici con la sola immunoterapia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Treatment Safety
• Progression-Free Survival (PFS)
• Overall Survival (OS)
• Quality of life, measured with EORTC QLQ HN43 questionnaire |
• Sicurezza del trattamento
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
• Sopravvivenza globale (OS)
• Qualità della vita, misurata con il questionario EORTC QLQ HN43 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male/female participants who are at least 18 years old
2. The participant (or legally acceptable representative) provides written informed consent.
3. Histologically confirmed diagnosis of nasopharyngeal carcinoma.
4. Disease not amenable of surgical resection or irradiation with curative intent.
5. Disease progressing within 6 months since previous platinum-based systemic treatment (as concomitant to RT or as first line treatment for RM NPC).
6. Male participants:
A male participant must agree to use contraception as detailed in Appendix 3 of this protocol during the treatment period and for at least 6 months (a spermatogenesis cycle) after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period. Female partners of male patients should also use a highly effective form of contraception if they are of childbearing potential.
Female participants:
A female participant is eligible to participate if she is not pregnant (see Appendix 3), not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
o Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Appendix 3
OR
o A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in Appendix 3 during the treatment period and for at least 6 months after the last dose of study treatment.
7. Measurable disease based on RECIST 1.1. Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1. Evaluation of ECOG is to be performed within 7 days prior to the start of study treatment.
9. Patients must have a life expectancy = 16 weeks.
10. Adequate organ function as defined in the following table (Table 5.1). Specimens must be collected within 10 days prior to the start of study treatment. |
1. Partecipanti maschi / femmine che abbiano compiuto 18 anni
2. Il partecipante (o rappresentante legalmente riconosciuto) deve fornire il consenso informato scritto.
3. Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma rinofaringeo.
4. Malattia non suscettibile di resezione chirurgica o irradiazione con intento curativo.
5. Malattia che progredisce entro 6 mesi dal precedente trattamento sistemico a base di platino (come concomitante a RT o come trattamento di prima linea per RM NPC).
6. Partecipanti maschi:
Il partecipante maschio deve accettare di utilizzare la contraccezione come descritto nell’Appendice 3 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi (un ciclo spermatogenico) dopo l’ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo. Anche le partner di sesso femminile di pazienti di sesso maschile dovrebbero utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace se sono in età fertile.
Partecipanti donne:
Una partecipante donna può partecipare se non è incinta (vedi Appendice 3), se non allatta e se si applica almeno una delle seguenti condizioni:
o Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell’Appendice 3
Oppure
o È una donna in età fertile (WOCBP) che accetta di seguire la guida contraccettiva nell’Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose del trattamento in studio.
7. Malattia misurabile basata su RECIST 1.1. Le lesioni situate in un’area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
8. Performance status dell’ Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1. La valutazione dell’ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima dell’inizio del trattamento in studio.
9. I pazienti devono avere un’aspettativa di vita = 16 settimane.
10. Adeguata funzione degli organi come definita nella tabella (Tabella 5.1). I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell’inizio del trattamento in studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours prior to allocation (see Appendix 3). If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
2. Prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (e.g., CTLA-4, OX-40, CD137).
3. Prior systemic anti-cancer therapy including investigational agents within 4 weeks prior to allocation.
4. Prior radiotherapy within 2 weeks of study intervention start. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (=2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
5. Received a live vaccine or live-attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of study drug. Administration of killed vaccines is allowed.
7. Diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in doses exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study drug.
8. Has a history of a second malignancy, unless potentially curative treatment has been completed with no evidence of malignancy for 2 years.
9. Known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided those are radiologically stable, i.e. without evidence of progression for at least 4 weeks by repeat imaging (note that the repeat imaging should be performed during study screening), clinically stable and without requirement of steroid treatment for at least 14 days prior to first dose of study intervention.
11. Active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
18. Patients with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia or with features suggestive of MDS/AML.
19. Patients unable to swallow orally administered medication and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication.
20. Concomitant use of known strong CYP3A inhibitors (e.g. itraconazole, telithromycin, clarithromycin, protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) or moderate CYP3A inhibitors (e.g. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazole, verapamil). The required washout period prior to starting study therapy is 2 weeks.
25. Has had an allogenic tissue/solid organ transplant. |
1. donna fertile che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'assegnazione (vedi Appendice 3). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
2. Terapia precedente con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto ad un altro recettore delle cellule T stimolatorio o co-inibitorio (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137).
3. Precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima dell'assegnazione.
4. Precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non devono aver bisogno di corticosteroidi e non devono aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un washout di 1 settimana per le radiazioni palliative (=2 settimane di radioterapia) per malattia non del SNC.
5. Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. La somministrazione di vaccini inattivati è consentita.
7. Diagnosi di immunodeficienza o in corso di terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
8. Ha una storia di un secondo tumore maligno, a meno che il trattamento potenzialmente curativo non sia stato completato senza evidenza di malignità per 2 anni.
9. Metastasi del SNC attive note e / o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento steroideo per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.
11. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. Tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) Non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
18. Pazienti con sindrome mielodisplastica / leucemia mieloide acuta o con caratteristiche suggestive di MDS / LMA.
19. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
20. Uso concomitante di noti potenti inibitori del CYP3A (ad es. Itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima dell'inizio della terapia in studio è di 2 settimane.
25. Ha subito un trapianto di tessuto allogenico / organo solido. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Objective Response Rate (ORR) as Assessed by Investigators according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 by the 3rd radiological examination (week 27).
ORR is defined as the percentage of participants who have a Complete Response (CR: Disappearance of all target lesions) or a Partial Response (PR: At least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions) per RECIST 1.1. |
Tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato dagli sperimentatori in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 al 3° esame radiologico (settimana 27).
L'ORR è definita come la percentuale di partecipanti che hanno una risposta completa (CR: scomparsa di tutte le lesioni target) o una risposta parziale (PR: riduzione di almeno il 30% nella somma dei diametri delle lesioni target) secondo RECIST 1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 27- 3rd radiological examination |
| Settimana 27 - 3a rivalutazione radiologica |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Rate of patients with adverse events grade >= 3 and all grade adverse events classified according to the CTCAE v5.0
• Progression-Free Survival (PFS)
PFS is defined as the time from first dose to the first documented progressive disease (PD) per RECIST 1.1 or death due to any cause, whichever occurs first. Per RECIST 1.1, PD is defined as =20% increase in the sum of diameters of target lesions. In addition to the relative increase of 20%, the sum must also demonstrate an absolute increase of =5 mm. The appearance of one or more lesions is also considered PD.
• Overall Survival (OS)
OS is the time from first dose to death due to any cause. Patients alive or lost to follow-up are censored. Follow-up will continue at most 3 years since last patient first visit.
• Change in the Quality-of-Life (QoL) since Baseline Using the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Head and Neck Module (EORTC QLQ-HN43) |
• Tasso di pazienti con eventi avversi di grado> = 3 e eventi avversi di tutti i gradi classificati secondo il CTCAE v5.0
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
La PFS è definita come il tempo intercorso tra la prima dose e la prima progressione di malattia documentata (PD) secondo RECIST 1.1 o la morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifica per prima. Per RECIST 1.1, la PD è definita come un aumento =20% della somma dei diametri delle lesioni target. Oltre all'aumento relativo del 20%, la somma deve dimostrare anche un aumento assoluto di =5 mm. Anche la comparsa di una o più lesioni è considerata PD.
• Sopravvivenza globale (OS)
L'OS è il tempo che intercorre tra la prima dose e la morte per qualsiasi causa. I pazienti vivi o persi al follow-up vengono censurati. Il follow-up continuerà al massimo 3 anni dalla prima visita dell'ultima paziente.
• Cambiamento nella qualità della vita (QoL) dal baseline utilizzando il Questionario sulla qualità della vita - modulo testa e collo dell'Organizzazione Europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC QLQ-HN43) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• every 28 days
• 6 years
• 6 years
• every 28 days |
• ogni 28 giorni
• 6 anni
• 6 anni
• ogni 28 giorni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 72 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 72 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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