| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Obsessive Compulsive Disorder |
| Trastorno Obsesivo-Compulsivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Obsessive Compulsive Disorder (OCD) |
| Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Behavioral Disciplines and Activities [F04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10002860 |
| E.1.2 | Term | Anxiety disorder NEC |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004873 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| to evaluate the long term safety and tolerability of troriluzole as adjunctive therapy in subjects with OCD who have had an inadequate response to SSRI, clomipramine, venlafaxine or desvenlafaxine treatment |
| El objetivo principal del estudio es evaluar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de troriluzol como tratamiento complementario en pacientes con TOC que han presentado una respuesta insuficiente a tratamientos con inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS), clomipramina, venlafaxina o desvenlafaxina. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Informed Consent:
a. Signed informed consent form prior to the initiation of any protocol required procedures.
2. Age and Sex:
a. Male and female outpatient subjects between the ages of 18 – 65 upon entry into BHV4157-302 or BHV4157-303.
3.Target Population:
a. Eligible subjects who complete study BHV4157-302 or BHV4157-303 and for whom the investigator believes open-label treatment offers an acceptable risk-benefit profile.
b.Determined by the investigator to be medically stable at the final visit of BHV4157-302 or BHV4157-303, as assessed by medical history, physical examination, laboratory test results, and electrocardiogram testing.
c. Minimum of 6 years of education or equivalent to complete necessary scales and understand consent forms;
d. Subjects must have adequate hearing, vision, and language skills to perform neuropsychiatric testing and interviews as specified in the protocol;
e. Subjects must be able to understand and agree to comply with the prescribed dosage regimens and procedures; report for regularly scheduled office visits; and reliably communicate with study personnel about AEs and concomitant medications;
f. Women of child bearing potential (WOCBP) and fertile men (including those vasectomized for less than 6 months) with female partners who are WOCBP (not having undergone bilateral tubal occlusion procedure and not post- menopausal) must agree to use highly effective birth control, including two methods of contraception, for the duration of the study.
g. The two methods should include:
i. one barrier method (e.g. diaphragm with spermicide, condom with spermicidal gel, intrauterine devices, cervical cap);
ii. One other method that could include hormonal contraceptives (e.g. combined estrogen and progesterone containing, or progesterone only with oral, vaginal, injectable, or transdermal route of administration), intrauterine device, or intrauterine hormone releasing system used for at least 4 weeks prior to sexual intercourse (Section 5.5);
h. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test throughout the study
i. It is required that men who are sexually active with WOCBP agree to use two methods of contraception for the duration of the study (beginning at first treatment and extending to 90 days after the last dose of study drug)
j. No clinically significant abnormality on the medical or laboratory evaluation. A subject with a clinical abnormality or laboratory parameters outside the reference range may be included only if the investigator considers that the finding is not clinically significant and will not introduce additional risk factors and will not interfere with the study procedure |
1. Consentimiento informado:
a. Firma del consentimiento informado antes de iniciar alguno de los procedimientos requeridos por el protocolo.
2. Sexo y edad:
a. Pacientes ambulatorios de sexo masculino y femenino entre 18 y 65 años que hayan sido incluidos en los protocolos BHV4157-302 o BHV4157-303.
3. Población objetivo:
a. Pacientes aptos que hayan completado los estudios BHV4157-302 o BHV4157-303 y para los cuales el investigador considere que el tratamiento de etiqueta abierta ofrece un adecuado balance beneficio-riesgo;
b. Que hayan sido determinados por el investigador como médicamente estables en la visita final de los ensayos BHV4157-302 o BHV4157-303, evaluados en función de la historia clínica, examen físico, resultados de laboratorio y electrocardiograma;
c. Que hayan cursado un mínimo de 6 años de enseñanza o el equivalente para completer las escalas necesarias y comprender los formularios de consentimiento;
d. Que posean habilidades suficientes de audición, vision y expression para realizar los test neuropsiquiátricos y las entrevistas detalladas en el protocolo;
e. Los pacientes deben entender y aceptar cumplir los regímenes de dosificación y procedimientos; acudir a las visitas regulares; y comunicar de forma fiable al personal del estudio todos los acontecimientos adversos y medicaciones concomitantes;
f. Todas las mujeres en edad fértil y hombres fértiles (incluidos aquellos que se hayan sometido a una vasectomía hace menos de 6 meses) con parejas de sexo femenino en edad fértil (que no se hayan sometido a una oclusión tubárica bilateral y que no se encuentren en período post-menopáusico) deberán aceptar utilizar métodos anticonceptivos de alta eficacia, incluidos dos métodos anticonceptivos, durante la duración del estudio;
g. Estos dos métodos deben incluir:
i. un método barrera (p. ej. Diafragma con espermicida, preservativo con gel espermicida, dispositivos intrauterinos, capuchón cervical);
ii. otro método que puede incluir anticonceptivos hormonales (p. ej. Combinados que incluyan estrógenos y progesterona o progesterona solamente que se administre por vía oral, vaginal, inyectable o transdérmica), dispositivos intrauterinos o dispositivos intrauterinos de liberación hormonal que se usen durante al menos 4 semanas antes de las relaciones sexuales.
h. Las mujeres en edad fértil deben tener resultados negativos en las pruebas de embarazo en sérum a lo largo del ensayo;
i. Se requiere que los hombres fértiles que sean sexualmente activos con mujeres en edad fértil deberán aceptar utilizar dos métodos anticonceptivos durante la duración del estudio (desde el primer día de tratamiento hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio);
j. No deben tener ningún resultado médico o de laboratorio anómalo que sea clínicamente significativo. Un paciente con un valor de laboratorio anómalo fuera de los rangos de referencia puede ser incluido sólo si el investigador considera que este hallazgo no es clínicamente significativo y no interferirá con los procedimientos del estudio ni incluirá factores de riesgo adicionales para el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Target Disease Exceptions
a.Subjects who did not successfully complete randomization phase in BHV4157-302/BHV4157-303 study
b.Current or prior history of bipolar I or II disorder,schizophrenia or other psychotic disorders,schizoaffective disorder,autism or autistic spectrum disorders, borderline personality disorder,antisocial personality disorder,body dysmorphic disorder,hoarding disorder (symptoms of hoarding disorder as part of OCD diagnosis are allowed,but primary diagnosis of hoarding disorder is excluded);current diagnosis of Tourette’s disorder
c.Any eating disorder within last 12 months
d.Primary active major depressive episode or primary active anxiety disorder within past 6 months
e.Acute suicidality or suicide attempt or self injurious behavior in last 12 months
f. Any positive Columbia Suicide Severity Rating Scale response to questions 1-5 at baseline(final visit of BHV4157-302/BHV4157-303) unless,after evaluation of subject at Week 10 visit,investigator believes subject should continue in study and that open-label treatment offers acceptable risk-benefit profile
g.Patients who plan to receive non-biological or biological investigational agent in while enrolled in trial
h.History of psychosurgery,Deep Brain Stimulation or Electroconvulsive Therapy
2.Medical History Exclusions:
a.History of substance use disorder(drug or alcohol) in last 12 months,with exception of tobacco,as defined by DSM-5 criteria
b.Positive urine drug screening for cannabis(both medical and recreational use of cannabis are prohibited):amphetamines (including MDMA/ecstasy),cocaine,barbiturate,PCP,and/or opiates at study entry
c.Prior or current general medical condition that may confound ability to interpret safety and efficacy results as determined by Investigator
d.Clinical history of stroke,seizure disorder,traumatic brain injury with ongoing sequelae
e.Patients with history of Type I or Type II insulin-dependent diabetes mellitus
f.Active liver disease or history of hepatic intolerance to medications that,in investigator’s judgment, is medically significant
g.Any unstable cardiovascular(includes uncontrolled hypertension),pulmonary,gastrointestinal, or hepatic disease at study entry
h.End-stage cardiovascular disease(e.g.,Congestive Heart Failure New York Heart Association Class III or IV or unstable angina)
i.History of chronic pulmonary disease or chronic pulmonary symptoms
j.Immunocompromised subjects.Subjects taking systemic immunosuppressive agent may be entered in trial only if they are on stable dose,have no clinically relevant immunosuppression,and have white blood count within normal limits
k.History of medically significant gastrointestinal illnesses including:i.Current diagnosis of active,peptic ulceration or gastrointestinal bleeding and/orchronic inflammatory bowel disease at study entry;ii.History of any gastrointestinal surgery that impacts absorption of study drug;iii.Chronic or frequent episodes of loose stools
l.History or evidence of any medical,neurological or psychological condition that would expose subject to undue risk of significant AE or interfere with assessments of safety and efficacy during course of trial as determined by investigator's clinical judgment
m.Women who are pregnant or breastfeeding
3. Physical and Laboratory Test Findings
a.Uncontrolled hypertension at study entry(e.g.,repeated diastolic measurements ≥ 96mmHg)
b.Hepatic test abnormalities at study entry(last visit of BHV4157-302/BHV4157-303):i.Aspartate Aminotransferase, Alanine Aminotransferase or GGT > 3 times upper limit of normal or ii.Total bilirubin > 2 times upper limit of normal;unless subject has documented history of Gilbert’s Syndrome in which case subject may be enrolled if total bilirubin is less than 5 mg/dL,assuming all other criteria are fulfilled
c.Lipase value greater than 1.5 times upper limit of normal at study entry
d.Creatinine ≥ 2 mg/dL at study entry
e.Hematologic abnormalities at study entry:i.Hemoglobin < 10 g/dL or ii.WBC < 3.0 x 103/mm3 or iii.Platelet count < 100,000/mm3
f.QTcF (Fridericia) interval ≥ 470 msec during study period or uncontrolled arrhythmia or frequent premature ventricular contraction (PVCs) (> 5/minute) or Mobitz Type II second or third degree atrioventricular (AV) block or left bundle branch block,or right bundle branch block with a QRS duration ≥ 150 msec or intraventricular conduction defect with QRS duration ≥ 150 msec or evidence of acute or sub-acutemyocardial infarction or ischemia or other ECG findings that,in investigator’s opinion,would preclude participation in study
4. Prohibited Treatments and/or Therapies
a. Previous treatment with riluzole
b. Patients who would likely require prohibited concomitant therapy after study entry
c. Herbal medication and supplement use during the course of study is prohibited
d. Transcranial Magnetic Stimulation is prohibited during study |
1. Enfermedades excluyentes:
a. Pacientes que no completen satisfactoriamente la fase de aleatorización en los estudios BHV4157-302 o BHV4157-303;
b. Diagnóstico actual o pasado de trastorno bipolar I o II, esquizofrenia u otros trastornos psicóticos o esquizoafectivos, autismo o trastornos del espectro autista, trastorno de personalidad múltiple, trastorno de personalidad antisocial, trastorno dismórfico corporal, trastorno de acaparamiento (se permite la inclusión de pacientes con síntomas de acaparamiento como parte de su diagnóstico de TOC pero no de pacientes con un diagnóstico primario de trastorno de acaparamiento), trastorno de Tourette;
c. Cualquier trastorno alimentario en los últimos 12 meses;
d. Episodio primario activo de depresión severa o trastorno de ansiedad en los últimos 6 meses;
e. Tendencias suicidas agudas o intentos de suicidio o conductas de autolesión en los últimos 12 meses;
f. Puntuaciones positivas en alguna de las preguntas 1 a 5 en la escala Columbia Suicide Severity Rating Scale en el momento inicial (visita final del estudio BHV4157-302/BHV4157-303), a no ser que, tras la evaluación del paciente en la visita de la Semana 10, el investigador considere que el paciente debe continuar en el ensayo y que el tratamiento de etiqueta abierta ofrece un perfil beneficio-riesgo aceptable;
g. Pacientes que planeen recibir un agente biológico o no biológico en investigación mientras participan en el estudio;
h. Historial de psicocirugía, Estimulación Cerebral Profunda o Terapia Electroconvulsiva.
2. Exclusiones en base a la historia clínica:
a. Historial de trastorno por abuso de sustancias (drogas o alcohol) en los últimos 12 meses, a excepción del tabaco definido por los criterios DSM-5;
b. Resultados positivos en el test de drogas en orina para cannabis (se prohíbe el uso tanto médico como recreativo del cannabis); anfetaminas (incluidas MMDA y éxtasis), cocaína, barbitúricos, PCP y/u opiáceos al iniciar el estudio;
c. Condiciones médicas, actuales o pasadas, que puedan confundir los resultados de seguridad y eficacia a criterio del investigador;
d. Historial clínico de derrames, convulsiones o lesión cerebral traumática con secuelas en curso;
e. Pacientes con historial de diabetes mellitus Tipo I o Tipo II insulino-dependiente;
f. Afectación hepática actual o historial de intolerancia hepáticas a medicamentos que, a criterio del investigador, puedan ser médicamente significativas;
g. Cualquier enfermedad cardiovascular (incluida hipertensión no controlada), pulmonar, gastrointestinal o hepática al iniciar el estudio;
h. Enfermedad cardiovascular en estadío terminal (p. ej. Insuficiencia cardíaca congestiva en clase III o IV según la New York Association o angina inestable);
i. Historial de enfermedad pulmonar crónica o síntomas pulmonares crónicos;
j. Sujetos inmunocomprometidos. Los pacientes que estén en tratamiento con agentes inmunosupresivos podrían incluirse sólo si se encuentran tomando dosis estables, no presentan inmunosupresión clínicamente relevante y tienen un recuento de glóbulos blancos dentro de los límites de la normalidad;
k. Historial de enfermedades gastrointestinales médicamente significativas, incluidas:
i. Diagnóstico actual de úlceras pépticas activas o sangradogastrointestinal y/o enfermedad intestinal inflamatoria crónica al iniciar el estudio;
ii. Historial de cualquier cirugía gastrointestinal que pueda repercutir en la absorción del fármaco en investigación;
iii. Episodios crónicos o frecuentes de heces blandas.
l. Historial o evidencia de cualquier condición médica, neurológica o psicológica que pudiera exponer al sujeto a un riesgo injustificado de acontecimientos adversos o interfiera con la evaluación de la seguridad y eficacia durante el curso del ensayo, a criterio del investigador;
m. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
3. Hallazgos en la evaluación física y de laboratorio:
a. Hipertensión no controlada al inicio del estudio (p. ej. Mediciones diastólicas repetidas ≥ 96mmHg);
b. Anomalías en los test hepáticos al inicio del estudio (última visita del BHV4157- 302/BHV4157-303):
i. Niveles de Aspartato Aminotransferasa, Alanina Aminotransferasa o GGT > 3 veces el límite superior de lo normal;
ii. Niveles de bilirrubina total > 2 veces el límite superior de lo normal; a no ser que el paciente tenga documentado en la historia clínica Síndrome de Gilbert, en cuyo caso podría ser incluido si la bilirrubina total es menor de 5 mg/dL, asumiendo que se cumplen los demás criterios.
c. Niveles de lipasa mayores de 1.5 veces el límite superior de lo normal en el inicio del estudio;
d. Creatinina ≥ 2 mg/dL al inicio del estudio;
e. Anomalías hematológicas al inicio del estudio:
i. Hemoglobina < 10 g/dL;
ii. Recuento de glóbulos blancos < 3.0 x 103/mm3;
iii. Recuento plaquetario < 100,000/mm3. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Safety and tolerability are assessed using the frequency of unique subjects with: SAE; AEs leading to discontinuation; AEs judged to be related to study medication; and clinically significant laboratory abnormalities that are observed from baseline to week 48. |
| La seguridad y tolerabilidad son evaluadas empleando la frecuencia de sujetos únicos con: AAG; AAs que causen la discontinuación; AAs considerados relacionados con la medicación del estudio; y anomalías de laboratorio clínicamente significativas que se observen desde el inicio hasta la semana 48. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last subject last visit |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 16 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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