| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Obsessive Compulsive Disorder |
| Disturbo Ossessivo Compulsivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Obsessive Compulsive Disorder (OCD) |
| Disturbo Ossessivo Compulsivo (DOC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Behavioral Disciplines and Activities [F04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the long term safety and tolerability of troriluzole as adjunctive therapy in subjects with OCD who have had an inadequate response to SSRI, clomipramine, venlafaxine or desvenlafaxine treatment |
| Valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di troriluzolo come terapia aggiuntiva in soggetti con DOC che hanno avuto una risposta inadeguata al trattamento con SSRI, clomipramina, venlafaxina o desvenlafaxina |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Informed Consent:
a. Signed informed consent form prior to the initiation of any protocol required procedures.
2. Age and Sex:
a. Male and female outpatient subjects between the ages of 18 – 65 upon entry into BHV4157-302 or BHV4157-303.
3.Target Population:
a. Eligible subjects who complete study BHV4157-302 or BHV4157-303 and for whom the investigator believes open-label treatment offers an acceptable risk-benefit profile.
b.Determined by the investigator to be medically stable at the final visit of BHV4157-302 or BHV4157-303, as assessed by medical history, physical examination, laboratory test results, and electrocardiogram testing.
c. Minimum of 6 years of education or equivalent to complete necessary scales and understand consent forms;
d. Subjects must have adequate hearing, vision, and language skills to perform neuropsychiatric testing and interviews as specified in the protocol;
e. Subjects must be able to understand and agree to comply with the prescribed dosage regimens and procedures; report for regularly scheduled office visits; and reliably communicate with study personnel about AEs and concomitant medications;
f. Women of child bearing potential (WOCBP) and fertile men (including those vasectomized for less than 6 months) with female partners who are WOCBP (not having undergone bilateral tubal occlusion procedure and not post- menopausal) must agree to use highly effective birth control, including two methods of contraception, for the duration of the study.
g. The two methods should include:
i. one barrier method (e.g. diaphragm with spermicide, condom with spermicidal gel, intrauterine devices, cervical cap);
ii. One other method that could include hormonal contraceptives (e.g. combined estrogen and progesterone containing, or progesterone only with oral, vaginal, injectable, or transdermal route of administration), intrauterine device, or intrauterine hormone releasing system used for at least 4 weeks prior to sexual intercourse (Section 5.5);
h. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test throughout the study
i. It is required that men who are sexually active with WOCBP agree to use two methods of contraception for the duration of the study (beginning at first treatment and extending to 90 days after the last dose of study drug)
j. No clinically significant abnormality on the medical or laboratory evaluation. A subject with a clinical abnormality or laboratory parameters outside the reference range may be included only if the investigator considers that the finding is not clinically significant and will not introduce additional risk factors and will not interfere with the study procedure |
1.Consenso informato:
a.Modulo di consenso informato firmato prima dell'avvio di qualsiasi procedura richiesta dal protocollo.
2.Età e sesso:
a.Soggetti ambulatoriali di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 65 anni al momento dell’ingresso negli studi BHV4157-302 o BHV4157-303.
3.Popolazione target:
a.Soggetti eleggibili che completano lo studio BHV4157-302 o BHV4157-303 e per i quali lo sperimentatore ritiene che il trattamento in aperto offra un profilo rischi-benefici accettabile.
b.Determinato dallo sperimentatore come stabile dal punto di vista medico alla visita finale di BHV4157-302 o BHV4157-303, come valutato dall'anamnesi, dall'esame obiettivo, dai risultati dei test di laboratorio e dall'esame dell’elettrocardiogramma.
c.Minimo 6 anni di istruzione o equivalente per completare le scale necessarie e comprendere i moduli di consenso;
d.I soggetti devono avere adeguate capacità uditive, visive e linguistiche per eseguire test neuropsichiatrici e colloqui come specificato nel protocollo;
e.I soggetti devono essere in grado di comprendere e accettare di rispettare i regimi e le procedure di dosaggio prescritti; report per visite ambulatoriali regolarmente programmate; e comunicare in modo affidabile con il personale dello studio riguardo agli eventi avversi e ai farmaci concomitanti;
f.Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini fertili (compresi quelli vasectomizzati da meno di 6 mesi) con partner di sesso femminile che sono WOCBP (non sottoposti a procedura di occlusione tubarica bilaterale e non in post-menopausa) devono accettare di utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace, compresi due metodi contraccettivi, per la durata dello studio.
g.I due metodi dovrebbero includere:
i. un metodo di barriera (es. diaframma con spermicida, preservativo con gel spermicida, dispositivi intrauterini, cappuccio cervicale);
ii. Un altro metodo che potrebbe includere contraccettivi ormonali (ad es. contenenti estrogeni e progesterone combinati o solo progesterone con via di somministrazione orale, vaginale, iniettabile o transdermica), dispositivo intrauterino o sistema di rilascio di ormoni intrauterino utilizzato per almeno 4 settimane prima del rapporto sessuale (Sezione 5.5);
h.Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo durante tutto lo studio
i.È necessario che gli uomini sessualmente attivi con WOCBP accettino di utilizzare due metodi contraccettivi per la durata dello studio (a partire dal primo trattamento e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio).
j.Nessuna anomalia clinicamente significativa nella valutazione medica o di laboratorio. Un soggetto con un'anomalia clinica o parametri di laboratorio al di fuori dell'intervallo di riferimento può essere incluso solo se lo sperimentatore ritiene che il risultato non sia clinicamente significativo e non introduca ulteriori fattori di rischio e non interferisca con la procedura di studio
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Target Disease Exceptions
a.Subjects who did not successfully complete randomization phase in BHV4157-302/BHV4157-303 study
b.Current or prior history of bipolar I or II disorder,schizophrenia or other psychotic disorders
d.Primary active major depressive episode or primary active anxiety disorder within past 6 months
e.Acute suicidality or suicide attempt or self injurious behavior in last 12 months
f. Any positive Columbia Suicide Severity Rating Scale response to questions 1-5 at baseline(final visit of BHV4157-302/BHV4157-303)
g.Patients who plan to receive non-biological or biological investigational agent in while enrolled in trial
h.History of psychosurgery,Deep Brain Stimulation or Electroconvulsive Therapy
2.Medical History Exclusions:
a.History of substance use disorder(drug or alcohol) in last 12 months,with exception of tobacco,as defined by DSM-5 criteria
b.A positive urine drug screen for cannabis is not necessarily exclusionary, however, cannabis use, both medical and recreational, is strongly discouraged. A positive urine drug screen for amphetamines (including MDMA/ecstasy), cocaine, barbiturate, PCP, and/or opiates at study entry is exclusionary
c.Prior or current general medical condition that may confound ability to interpret safety and efficacy results as determined by Investigator
d.Clinical history of stroke,seizure disorder,traumatic brain injury with ongoing sequelae
e.Patients with history of Type I or Type II insulin-dependent diabetes mellitus
f.Active liver disease or history of hepatic intolerance to medications
g.Any unstable cardiovascular(includes uncontrolled hypertension),pulmonary,gastrointestinal, or hepatic disease at study entry
h.End-stage cardiovascular disease(e.g.,Congestive Heart Failure New York Heart Association Class III or IV or unstable angina)
i.History of chronic pulmonary disease or chronic pulmonary symptoms
j.Immunocompromised subjects.Subjects taking systemic immunosuppressive agent may be entered in trial only if they are on stable dose,have no clinically relevant immunosuppression,and have white blood count within normal limits
k.History of medically significant gastrointestinal illnesses including:i.Current diagnosis of active,peptic ulceration or gastrointestinal bleeding and/orchronic inflammatory bowel disease at study entry;ii.History of any gastrointestinal surgery that impacts absorption of study drug;iii.Chronic or frequent episodes of loose stools
l.History or evidence of any medical,neurological or psychological condition that would expose subject to undue risk of significant AE or interfere with assessments of safety and efficacy during study course
m.Women who are pregnant or breastfeeding
3. Physical and Laboratory Test Findings
a.Uncontrolled hypertension at study entry(e.g.,repeated diastolic measurements = 96mmHg)
b.Hepatic test abnormalities at study entry(last visit of BHV4157-302/BHV4157-303):i.Aspartate Aminotransferase, Alanine Aminotransferase or GGT > 3 times upper limit of normal or ii.Total bilirubin > 2 times upper limit of normal;unless subject has documented history of Gilbert’s Syndrome in which case subject may be enrolled if total bilirubin is less than 5 mg/dL,assuming all other criteria are fulfilled; c.Lipase value greater than 1.5 times upper limit of normal at study entry; d.Creatinine = 2 mg/dL at study entry e.Hematologic abnormalities at study entry: i. Hemoglobin < 10 g/dL; or ii. WBC < 3.0 x 103/mm3; or iii. Platelet count < 100,000/mm3. iv. Neutrophils, Absolute < 1500/mm3 |
1.Eccezioni della malattia target: a.Soggetti che non hanno completato con successo la fase di randomizzazione nello Studio BHV4157-302/BHV4157-303: b.Anamnesi attuale o precedente di disturbo bipolare I o II, schizofrenia o altri disturbi psicotici, disturbo schizo affettivo, d.Episodio depressivo maggiore attivo primario o disturbo d'ansia attivo primario negli ultimi 6 mesi; e.Suicidalità acuta o tentativo di suicidio o comportamento auto aggressivo negli ultimi 12 mesi; f.Qualsiasi risposta positiva della Scala di valutazione della gravità del suicidio della Columbia alle domande 1-5 al basale (visita finale di BHV4157-302/BHV4157-303); g.Pazienti che prevedono di ricevere un agente sperimentale non biologico o biologico mentre sono arruolati nello studio; h.Storia di psicochirurgia, terapia di stimolazione cerebrale profonda o elettro convulsivante
2.Esclusioni dell’anamnesi: a.Storia di disturbo da uso di sostanze (droghe o alcol) negli ultimi 12 mesi, ad eccezione del tabacco, come definito dai criteri DSM-5; b.Un test positivo per la droga nelle urine per la cannabis non è necessariamente escludente, tuttavia, l'uso di cannabis, sia medico che ricreativo, è fortemente scoraggiato. Uno screening positivo sulle urine per anfetamine (inclusa MDMA/ecstasy), cocaina, barbiturici, PCP e/o oppiacei all'ingresso nello studio è escludente; c.Condizione medica generale precedente o attuale che può confondere la capacità di interpretare i risultati di sicurezza ed efficacia come determinato dallo Sperimentatore; d.Storia clinica di ictus, disturbo convulsivo, trauma cranico con sequele in corso; e.Pazienti con anamnesi di diabete mellito insulino-dipendente di tipo I o II; f.Malattia epatica attiva o storia di intolleranza epatica ai farmaci; g.Qualsiasi malattia cardiovascolare instabile (inclusa ipertensione non controllata), polmonare, gastrointestinale o epatica all'ingresso dello studio; h.Malattia cardiovascolare allo stadio terminale (ad es., insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la New York Heart Association o angina instabile); i.Anamnesi di malattia polmonare cronica o sintomi polmonari cronici ; j.Soggetti immunocompromessi. Soggetti che assumono un agente immunosoppressivo sistemico possono essere inseriti nello studio solo se sono in dose stabile, non hanno immunosoppressione clinicamente rilevante e hanno una conta dei globuli bianchi entro i limiti normali; k.Anamnesi di malattie gastrointestinali clinicamente significative tra cui: i. Diagnosi attuale di ulcera peptica attiva o sanguinamento gastrointestinale e/o malattia infiammatoria intestinale cronica all'ingresso dello studio; ii. Anamnesi di qualsiasi intervento chirurgico gastrointestinale che influisce sull'assorbimento del farmaco in studio; iii. Episodi cronici o frequenti di feci molli ; l.Anamnesi o evidenza di qualsiasi condizione medica, neurologica o psicologica che esponga il soggetto a un rischio indebito di eventi avversi significativi o interferisca con le valutazioni di sicurezza ed efficacia durante il corso dello studio ; m.Donne in gravidanza o allattamento
3.Risultati dei test fisici e di laboratorio: a.Ipertensione non controllata all'ingresso nello studio (ad es. misurazioni diastoliche ripetute = 96 mmHg); b.Anomalie del test epatico all'ingresso nello studio (ultima visita di BHV4157-302/BHV4157-303): i. Aspartato aminotransferasi, alanina, aminotransferasi o GGT > 3 volte il limite superiore alla norma o ii. Bilirubina totale > 2 volte il limite superiore alla norma; a meno che il soggetto abbia una storia documentata di sindrome di Gilbert, nel qual caso il soggetto può essere arruolato se la bilirubina totale è inferiore a 5 mg/dL, assumendo che tutti gli altri criteri siano soddisfatti; d.Creatinina =2 mg/dL all'ingresso nello studio;e.Anomalie ematologiche all'ingresso nello studio: i. Emoglobina < 10g/dL;ii. GB<3,0 x 103/mm3; iii. Conta piastrinica<100.000/mm3;iv. Neutrofili, Assoluti<1500/mm3 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Safety and tolerability are assessed using the frequency of unique subjects with: SAE; AEs leading to discontinuation; AEs judged to be related to study medication; and clinically significant laboratory abnormalities that are observed from baseline to week 48. |
| La sicurezza e la tollerabilità sono valutate utilizzando la frequenza dei soggetti unici con: eventi avversi seri; eventi avversi che portano alla sospensione; eventi avversi ritenuti correlati al farmaco in studio; e anomalie di laboratorio clinicamente significative osservate dal basale alla settimana 48. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| multicentrico |
| multicenter |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Netherlands |
| Spain |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last subject last visit |
| Ultima visita dell’ultimo soggetto |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 16 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 28 |
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