| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Phase 1b and Phase 2 Arms A and B: Adults with tumor protein 53 wild type (TP53wt) Philadelphia chromosome positive (Ph+) CML in chronic phase who are refractory or intolerant to >= 2 prior TKIs and meeting European Leukemia Net (ELN) criteria for treatment failure on their current TKI.
Phase 2 Arm C: Adults with TP53wt Ph+ CML in accelerated phase who are refractory or intolerant to >= 2 prior TKIs and meeting ELN criteria for treatment failure on their current TKI. |
Fase 1b e Fase 2 Bracci A e B: adulti con LMC positiva al cromosoma Philadelphia (Ph+) e con proteina tumorale 53 wild-type (TP53wt) in fase cronica refrattari o intolleranti a >= 2 precedenti TKI e e che soddisfano i criteri di fallimento del trattamento secondo la Rete Europea per la Leucemia (ELN).
Fase 2 Braccio C: adulti affetti da LMC Ph+ con TP53wt in fase accelerata refrattari o intolleranti a >=2 precedenti TKI e che soddisfano i criteri ELN durante la loro attuale terapia con TKI. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
- Chronic myeloid leukemia in chronic phase
- Chronic myeloid leukemia in accelerated phase |
- Leucemia mieloide cronica in fase cronica
- Leucemia mieloide cronica in fase accelerata |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10054352 |
| E.1.2 | Term | Chronic phase chronic myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10009015 |
| E.1.2 | Term | Chronic myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10034877 |
| E.1.2 | Term | Philadelphia chromosome positive |
| E.1.2 | System Organ Class | 10022891 - Investigations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- Phase 1b: To determine the KRT 232 maximum tolerated dose/ maximum administered dose (MTD/MAD) and recommended Phase 2 dose (RP2D) in combination with dasatinib or nilotinib.
- Phase 2: To determine the rate of major cytogenetic response rate (MCyR) at 6 months in Arms A and B (Adults with tumor protein 53 wild type (TP53wt) Philadelphia chromosome positive (Ph+) CML in chronic phase who are refractory or intolerant to >= 2 prior TKIs and meeting European LeukemiaNet (ELN) criteria for treatment failure on their current TKI).
- Phase 2: To determine the rate of major hematologic response (MaHR) in Arm C (Adults with TP53wt Ph+ CML in accelerated phase who are refractory or intolerant to >= 2 prior TKIs and meeting ELN criteria for treatment failure on their current TKI). |
Fase 1b:Determinare la MTD/MAD di KRT 232 e la RP2D in combinazione con dasatinib o nilotinib.
Fase 2:Determinare il tasso di risposta citogenetica maggiore (Major Cytogenetic Response Rate, MCyR) a 6 mesi nei Bracci A e B (adulti con LMC positiva al cromosoma Philadelphia (Ph+) e con proteina tumorale 53 wild-type (TP53wt) in fase cronica refrattari o intolleranti a >=2 precedenti TKI e e che soddisfano i criteri di fallimento del trattamento secondo la Rete Europea per la Leucemia (ELN))
Fase 2: Determinare il tasso di risposta ematologica maggiore (MaHR) nel Braccio C (adulti affetti da LMC Ph+ con TP53wt in fase accelerata refrattari o intolleranti a >=2 precedenti TKI e che soddisfano i criteri ELN di fallimento del trattamento durante la loro attuale terapia con TKI). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Phase 1b: To determine the pharmacokinetics (PK) of KRT-232
- Phase 1b: To evaluate the effect of KRT-232 in combination with dasatinib or nilotinib on select PK, pharmacodynamics, disease biomarkers and markers of resistance
- Phase 2: To determine the rate of MCyR at 12 months in Arms A and B
- Phase 2: To determine the rate of MCyR in Arm C
- Phase 2: To determine the duration of response (DOR) in each Arm
- Phase 2 : To determine the rate of complete hematologic response (CHR) in Arms A and B
- Phase 2: To determine progression-free survival (PFS) in each Arm
- Phase 2: To determine overall survival (OS) in each Arm
- Phase 2: To determine the proportion of subjects who transition to ASCT in each Arm
- Phase 2: To determine the safety and tolerability of KRT 232 in combination with dasatinib or nilotinib
- Phase 2: To evaluate the effect of KRT-232 in combination with dasatinib or nilotinib on select PK, PD, disease biomarkers and markers of resistance |
Fase 1b:
-Determinare la farmacocinetica (Pharmacokinetics, PK) di KRT-232
Fase 1b e Fase 2:
-Valutare l’effetto di KRT-232 in combinazione con dasatinib o nilotinib su biomarcatori PK, farmacodinamici e di malattia selezionati e su marcatori di resistenza
Fase 2:
-Determinare il tasso di MCyR a 12 mesi nei Bracci A e B
-Determinare il tasso di MCyR nel Braccio C
-Determinare la durata della risposta (Duration Of Response, DOR) in ciascun braccio
-Determinare il tasso di risposta ematologica completa (Complete Hematologic Response, CHR) nei Bracci A e B
-Determinare la sopravvivenza senza progressione (Progression-Free Survival, PFS) in ciascun braccio
-Determinare la sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) in ciascun braccio
-Determinare la percentuale di soggetti che passano all’ASCT in ciascun braccio
-Determinare la sicurezza e la tollerabilità di KRT-232 in combinazione con dasatinib o nilotinib |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Phase 1b and Phase 2 Arms A and B: Documented TP53wt, Ph+, BCR ABL+ CML-CP according to definitions provided in Appendix 6.
2. Phase 2 Arm C ONLY: Documented TP53wt, Ph+, BCR-ABL+ CML AP according to definitions provided in Appendix 6 with no alternative therapeutic options likely to produce clinical benefit.
3. Subject is resistant (relapsed or refractory) and/or intolerant to at least 2 prior TKIs.
a. Resistance is defined as meeting at least one of the following criteria:
i. No cytogenetic response (> 95% Ph+) or failure to achieve CHR 3 months after the initiation of therapy;
ii. Less than a minor cytogenetic response (> 65% Ph+) 6 months after the initiation of therapy;
iii. Less than a PCyR (> 35% Ph+) 12 months after the initiation of therapy;
iv. The development of new BCR-ABL kinase domain mutations in the absence of CCyR at any time after the initiation of therapy;
v. The development of new clonal evolution in the absence of CCyR at
any time after the initiation of therapy; OR
vi. The loss of cytogenetic response (from complete [0%], partial [1 to 35%], minor [36 to 65%], or minimal [66 to 95%] to a response at least 1 grade worse), confirmed in at least 2 consecutive analyses, separated by at least 4 weeks, at any time after the initiation of therapy.
b. Intolerant is defined as either:
i. Non-hematologic intolerance: subjects with Grade 3 or 4 toxicity while on therapy, or with persistent Grade 2 toxicity, unresponsive to optimal management, including dose adjustments (unless dose reduction is not considered in the best interest of the subject if response is already suboptimal) in the absence of CCyR; OR
ii. Hematologic intolerance: subjects with Grade 3 or 4 absolute neutrophil count (ANC) or platelets while on therapy that is recurrent after dose reduction to the lowest recommended doses by the manufacturer in the absence of CCyR.
4. Treatment failure on current TKI therapy (as per ELN criteria) defined as either:
a. No CHR or > 95% Ph+ metaphases 3 months after initiation of therapy, OR
b. BCR-ABL1 ratio > 10% International Standards (IS) and/or > 65% Ph+ metaphases 6 months after initiation of therapy, OR
c. BCR-ABL1 ratio > 10% IS and/or > 35% Ph+ metaphases 12 months after initiation of therapy.
5. On a stable dose for at least 4 weeks on the current TKI therapy prior to the first dose of study treatment. This TKI will be continued on the study.
6. Adults > = 18 years of age.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 2.
8. Adequate hematologic function independent of growth factor support for at least 7 days with the exception of pegylated granulocyte-colony stimulating factor and darbepoetin which require at least 14 days, defined as:
a. ANC > = 1.0 x 10(9)/L.
b. Platelet count > = 100 x 10(9)/L for subjects with CML-CP; platelet count > = 75 x 109/L for subjects with CML-AP.
9. Adequate hepatic function within 28 days prior to the first dose of study treatment defined as:
a. Total serum bilirubin within normal limits; if total bilirubin > upper limit of normal (ULN) then subjects are eligible if the direct bilirubin is <= 1.5 x ULN.
b. Serum aspartate transaminase (AST) and/or alanine transaminase (ALT) <= 2.5×ULN.
10. Adequate renal function defined by an estimated creatinine clearance >= 30 mL/min by Cockcroft-Gault formula.
11. Female subjects of childbearing potential and their male partners, or male subjects who have female partners of childbearing potential must both use a highly effective contraception method during the study.
A woman is considered of childbearing potential following menarche and until becoming postmenopausal unless permanently sterile. |
1.Fase 1b e Fase 2 - Bracci A e B: LMC-FC BCR ABL+, Ph+ e con TP53wt documentata in base alle definizioni fornite nell’Appendice 6
2.Fase 2 - SOLO Braccio C: LMC-FA BCR ABL+, Ph+ e con TP53wt documentata in base alle definizioni fornite nell’Appendice 6 senza opzioni terapeutiche alternative che potrebbero apportare benefici clinici.
3. Il soggetto è resistente (recidivante o refrattario) e/o intollerante ad almeno 2 precedenti TKI.
a. La resistenza è definita dal soddisfacimento di almeno uno dei seguenti criteri da parte del soggetto:
i. nessuna risposta citogenetica (Ph+ >95%) o mancato raggiungimento di una CHR 3 mesi dopo l’inizio della terapia;
ii. meno di una risposta citogenetica minore (Ph+ >65%) 6 mesi dopo l’inizio della terapia;
iii. meno di una PCyR (Ph+ >35%) 12 mesi dopo l’inizio della terapia;
iv. sviluppo di nuove mutazioni nel dominio chinasico di BCR-ABL in assenza di CCyR in qualsiasi momento dopo l’inizio della terapia;
v. sviluppo di nuova evoluzione clonale in assenza di CCyR in qualsiasi momento dopo l’inizio della terapia; O
vi. perdita della risposta citogenetica (da una risposta completa [0%], parziale [1-35%], minore [36-65%] o minima [66-95%] a una risposta di almeno 1 grado peggiore), confermata in almeno 2 analisi consecutive, separate di almeno 4 settimane, in qualsiasi momento dopo l’inizio della terapia.
b. L’intolleranza è definita come:
i. Intolleranza non ematologica: soggetti con tossicità di grado 3 o 4 durante la terapia, o con tossicità di grado 2 persistente, non responsivi a una gestione ottimale, compresi eventuali aggiustamenti della dose (a meno che una riduzione della dose non sia ritenuta nel migliore interesse del soggetto se la risposta è già subottimale) in assenza di CCyR; O
ii. Intolleranza ematologica: soggetti con conta assoluta dei neutrofili (Absolute Neutrophil Count, ANC) o delle piastrine di grado 3 o 4 durante la terapia, che è ricorrente dopo la riduzione della dose alle dosi minime raccomandate dal produttore in assenza di CCyR.
4. Fallimento del trattamento durante l’attuale terapia con TKI (come da criteri ELN), definito come:
a. nessuna CHR o metafasi Ph+ >95% 3 mesi dopo l’inizio della terapia, O
b. rapporto BCR-ABL1 >10% degli Standard internazionali (SI) e/o metafasi Ph+ >65% 6 mesi dopo l’inizio della terapia, O
c. rapporto BCR-ABL1 >10% degli SI e/o metafasi Ph+ >35% 12 mesi dopo l’inizio della terapia.
5. Assunzione di una dose stabile da almeno 4 settimane per l’attuale terapia con TKI precedente la prima dose del trattamento in studio. Questo TKI sarà continuato durante lo studio.
6.Adulti di età > =18 anni.
7.Scala di valutazione del Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) da 0 a 2.
8.Adeguata funzione ematologica indipendente dal supporto con fattori di crescita per almeno 7 giorni, ad eccezione del fattore stimolante le colonie di granulociti pegilato e della darbepoetina, che richiedono almeno 14 giorni, definita come:
a. ANC> =1,0 x 10(9)/l;
b. conta piastrinica >=100 x 10(9)/l per i soggetti con LMC-FC; conta piastrinica > =75 x 10(9)/l per i soggetti con LMC-FA.
9. Adeguata funzione epatica nei 28 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio, definita come:
a. bilirubina sierica totale entro i limiti normali; se la bilirubina totale è >limite superiore dell’intervallo normale ( ULN), i soggetti sono idonei se la bilirubina diretta è <= 1,5 x ULN;
b. aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) sieriche <= 2,5 x ULN.
10.Adeguata funzione renale definita da una clearance della creatinina stimata >=30 ml/min secondo la formula di Cockcroft Gault.
11.I soggetti di sesso femminile in età fertile e i rispettivi partner di sesso maschile o i soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace.
Una donna è considerata potenzialmente fertile dopo il menarca e fino alla postmenopausa a meno che non sia permanentemente sterile. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Phase 1b and Phase 2 Arms A and B: Documented Ph+, BCR-ABL+ CML-AP according to definitions provided in Appendix 6.
2. Documented Ph+, BCR-ABL+ CML-BC according to definitions provided in Appendix 6.
3. Known history of T315I mutation.
4. Known history of central nervous system (CNS) leukemia involvement.
5. Prior treatment with MDM2 antagonist therapies.
6. Concurrent anticancer treatment such as chemotherapy, cytoreductive therapy, immune therapy, investigational new drug, or cytokine therapy within 28 days of the first dose of study treatment. Current TKI dosing is permitted.
7. Intolerance to current TKI therapy
8. Active participation in any other therapeutic clinical trials including supportive care trials.
9. History of major hemorrhage or intracranial hemorrhage within 6 months prior to the first dose of study drug.
10. Known infection with human immunodeficiency virus.
11. Known active hepatitis B or C infection.
12. History of another malignancy within the last 3 years, other than curatively treated basal cell or squamous cell skin cancer, carcinoma in situ of the cervix, organ-confined or treated non-metastatic prostate cancer with normal prostate-specific antigen, in situ breast carcinoma after complete surgical resection or superficial transitional cell bladder carcinoma.
13. Uncontrolled intercurrent illness including but not limited to clinically significant cardiac disease (New York Heart Class III or IV); symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, unstable ventricular arrhythmia, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements
14. Grade 2 or higher corrected QT interval (QTc) prolongation > 480 msec per National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0.
15. Subjects who have a history of difficulty swallowing, gastric or small bowel surgery with history of malabsorption or other chronic gastrointestinal disease or conditions that may hamper compliance and/or absorption of the study treatment.
16. History of major organ transplant.
17. Subjects with uncontrolled bacterial, fungal, parasitic, or viral infection. Subjects with acute bacterial infections requiring antibiotic use should not enroll until the infection is stable in the judgment of the treating physician, these subjects may be on antibiotics at the time of enrollment.
18. Subjects who are pregnant or breast feeding.
19. Subjects with a medical condition, serious intercurrent illness, or other circumstance that, in the Investigator's judgment, could jeopardize the candidate's safety as a study subject, or that could interfere with study objectives. |
I soggetti nella Fase 1b di aumento della dose e nella Fase 2 di espansione della dose che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri non saranno idonei allo studio, salvo se diversamente specificato:
1. Fase 1b e Fase 2 - Bracci A e B: LMC-FA BCR ABL+ e Ph+ documentata in base alle definizioni fornite nell’Appendice 6.
2. LMC-FB BCR ABL+ e Ph+ documentata in base alle definizioni fornite nell’Appendice 6.
3. Nota anamnesi di mutazione T315I.
4. Nota anamnesi di coinvolgimento leucemico del sistema nervoso centrale (SNC).
5. Precedente trattamento con terapie a base di antagonisti di MDM2.
6. Trattamento antitumorale concomitante come chemioterapia, terapia citoriduttiva, immunoterapia, nuovo farmaco sperimentale o terapia citochinica entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio. È consentita la somministrazione dell’attuale TKI.
7. Intolleranza alla terapia attuale con TKI.
8. Partecipazione attiva a qualsiasi altra sperimentazione clinica terapeutica incluse sperimentazioni che prevedono cure di supporto.
9. Anamnesi di emorragia maggiore o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio.
10. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana.
11. Infezione nota da epatite B o C in fase attiva.
12. Anamnesi di altre neoplasie negli ultimi 3 anni, diverse dal carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare trattato in modo curativo, carcinoma in situ della cervice, carcinoma prostatico non metastatico confinato agli organi o trattato con antigene prostatico specifico nella norma, carcinoma mammario in situ dopo resezione chirurgica completa o carcinoma vescicale superficiale a cellule transizionali.
13. Malattia intercorrente non controllata, tra cui, seppure non limitatamente, cardiopatia clinicamente significativa (Classe III o IV della New York Heart Association), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia ventricolare instabile o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la compliance ai requisiti dello studio.
14. Prolungamento dell’intervallo QT corretto (QTc) >480 msec di grado =2 secondo i Criteri di terminologia comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE) versione 5.0.
15. Soggetti che presentano un’anamnesi di difficoltà nella deglutizione, chirurgia gastrica o dell’intestino tenue con anamnesi di malassorbimento o altra malattia gastrointestinale cronica o condizioni che potrebbero compromettere la compliance e/o l’assorbimento del trattamento in studio.
16. Anamnesi di trapianto di organo maggiore.
17. Soggetti con infezione batterica, fungina, parassitaria o virale non controllata. I soggetti con infezioni batteriche acute che richiedono l’utilizzo di antibiotici non devono arruolarsi fino a quando l’infezione non sia stabile a giudizio del medico curante; tali soggetti possono essere in trattamento con antibiotici al momento dell’arruolamento.
18. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in fase di allattamento.
19. Soggetti che presentano una condizione medica, una malattia intercorrente grave o altra circostanza che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe mettere a rischio la sicurezza del candidato come soggetto dello studio, o che potrebbe interferire con gli obiettivi dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Phase 1b: Determination of the dose limiting toxicities (DLTs) will be used to establish the MTD/MAD of KRT-232 in combination with dasatinib or nilotinib.
- Phase 2: The proportion of subjects who achieved complete cytogenetic response (CCyR) or partial cytogenetic response (PCyR) according to modified ELN criteria (Appendix 5).
- Phase 2: The proportion of subjects who achieved MaHR according to modified ELN criteria (Appendix 5). |
Fase 1b:determinazione delle tossicità limitanti la dose (Dose Limiting Toxicities, DLT) sarà utilizzata per stabilire la MTD/MAD di KRT-232 in combinazione con dasatinib o nilotinib.
Fase 2:Percentuale di soggetti che hanno ottenuto una risposta citogenetica completa CCyR) o risposta citogenetica parziale (PCyR) in base ai criteri ELN modificati (Appendice 5).
Fase 2:Percentuale di soggetti che hanno raggiunto la MaHR in base ai criteri ELN modificati (Appendice 5). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Primary Efficacy Endpoints for Phase 2: For Arms A and B, the MCyR rate at month 6 will be reported including a 90% exact confidence interval (CI).For Arm C, the MaHR rate will be reported including a 90% exact confidence interval (CI).
- Phases 1b & 2: Throughout the study |
- Endpoint primari di efficacia per la fase 2: per i bracci A e B, il tasso di MCyR al mese 6 sarà riportato includendo un intervallo di confidenza esatto (CI) del 90%. Per il braccio C, il tasso di MaHR sarà riportato includendo una confidenza esatta del 90% intervallo (CI).
-Fasi 1b e 2: durante tutto lo studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1b: KRT-232 and acyl glucuronide metabolite (M1) PK parameters including but not limited to:
• Maximum observed concentration (Cmax)
• Minimum observed concentration (Cmin)
• Area under the plasma concentration-time curve (AUC)
• Time to maximum plasma concentration (Tmax)
- Phase 1b: Biomarkers including but not limited to:
• TP53, BCR-ABL1 status, myeloid markers of CML and myeloproliferative neoplasms (MPN)
• Ex vivo drug sensitivity in bone marrow aspirate (United States [US] sites only)
• Pharmacodynamic pathway activation/modulation
• Inflammatory markers (C-reactive protein [CRP] and other serum analytes)
• Peripheral blood cell phenotyping
- Phase 2: The proportion of subjects who achieved CCyR or PCyR according to modified ELN criteria (Appendix 5).
- Phase 2: DOR (Kaplan-Meier estimate) defined as the time from first observation of response to progression/relapse or death, whichever comes first.
Phase 2: The proportion of subjects who achieve a CHR according to modified ELN criteria (Appendix 5).
- Phase 2: PFS is defined as the time from the first treatment dose date to progression/relapse or death, whichever comes first
- Phase 2: OS is defined as the time from the first treatment dose date to death from any cause
- Phase 2: The proportion of subjects who transition to allogeneic transplant
- Phase 2:Analyses of the safety endpoints will include the following measurements or assessments: physical examinations, laboratory tests, adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), electrocardiograms (ECGs), and vital signs
- Phase 2: KRT-232 and acyl glucuronide metabolite (M1) PK parameters including but not limited to:
• Observed concentration 2 hours post dose (C2hr)
• Cmin |
Fase 1b:Parametri PK di KRT-232 e del metabolita acil glucuronide (M1), inclusi ma non limitati a:
• Concentrazione massima (Cmax) osservata
• Concentrazione minima (Cmin) osservata
• Area sottesa alla curva (Area Under the Curve, AUC) della concentrazione plasmatica in funzione del tempo
• Tempo al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima (Tmax)
Fase 1b: Biomarcatori, tra cui, seppure non limitatamente:
• TP53, stato di BCR-ABL1, marcatori mieloidi di LMC e neoplasie mieloproliferative (NMP)
• Sensibilità al farmaco ex vivo nell’aspirato di midollo osseo (solo nei centri statunitensi)
• Attivazione/Modulazione della via farmacodinamica
• Marcatori di infiammazione (proteina C reattiva [C-Reactive Protein, CRP] e altri analiti sierici)
• Fenotipizzazione delle cellule del sangue periferico
Fase 2:Percentuale di soggetti che hanno raggiunto la CCyR o la PCyR in base ai criteri ELN modificati (Appendice 5)
Fase 2:DOR (stimata secondo il metodo di Kaplan-Meier), definita come il tempo trascorso dalla prima osservazione della risposta alla progressione/recidiva o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi prima.
Fase 2:
-Percentuale di soggetti che raggiungono una CHR in base ai criteri ELN modificati
-La PFS è definita come l’intervallo di tempo che va dalla data della prima dose del trattamento alla progressione/recidiva o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi prima.
-La OS è definita come l’intervallo di tempo che va dalla data della prima dose del trattamento al decesso per qualsiasi causa.
-Percentuale di soggetti che passano al trapianto allogenico
-Le analisi degli endpoint di sicurezza includeranno le seguenti misurazioni o valutazioni: esami obiettivi, esami di laboratorio, eventi avversi (EA), eventi avversi seri (Serious Adverse Event, SAE), elettrocardiogrammi (ECG) e segni vitali
-Parametri PK di KRT-232 e del metabolita acil glucuronide (M1), inclusi ma non limitati a:
• Concentrazione osservata 2 ore post-dose (C2h)
• Cmin |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary Efficacy Endpoints
- The secondary efficacy endpoints (DOR, PFS, and OS) will be summarized by Kaplan Meier analyses with estimated medians, 95% CI, and ranges reported in months. The MCyR rate at month 12 (for Arms A and B) and MCyR rate (Arm C), and the proportion of subjects achieving CHR, will be reported with a 95% CI. The proportion of subjects who have transitioned to ASCT will be summarized. Secondary safety endpoints will be summarized by AE incidence by severity, seriousness, and relationship to the study drug(s).
Exploratory Endpoints: The rate of CCyR at 6 months and at 12 months for Arms A and B, as well as the rate of MMR for each Arm will be reported with a 95% CI. |
Endpoint secondari di efficacia
- Gli endpoint secondari di efficacia (DOR, PFS e OS) saranno riassunti dalle analisi di Kaplan Meier con mediane stimate, IC 95% e range riportati in mesi. Il tasso di MCyR al mese 12 (per i bracci A e B) e il tasso di MCyR (braccio C), e la percentuale di soggetti che hanno raggiunto la CHR, saranno riportati con un CI del 95%. La proporzione di soggetti che sono passati all'ASCT verrà riassunta. Gli endpoint secondari di sicurezza saranno riassunti dall'incidenza degli eventi avversi per gravità, serietà e relazione con il / i farmaco / i in studio.
Endpoint esplorativi: il tasso di CCyR a 6 mesi ea 12 mesi per i bracci A e B, così come il tasso di MMR per ciascun braccio, sarà riportato con un CI del 95%. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose determining |
| Identificazione della dose |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Aumento della dose |
| Dose escalation |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| NA: studio non controllato |
| NA: not controlled study |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| United States |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Patient Last Visit (LPLV) |
| Ultima visita dell'ultimo paziente(LPLV) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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