| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Tumori solidi avanzati e mutazione pG12C di KRAS |
| Advanced Solid Tumors with KRAS p.G12C Mutation |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Tumori solidi avanzati e mutazione pG12C di KRAS |
| Advanced Solid Tumors with KRAS p.G12C Mutation |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
All subprotocols
Phase 1
To evaluate the safety and tolerability of investigational regimens of sotorasib in adult subjects with KRAS p.G12C mutant advanced solid tumors
Phase 2
To evaluate tumor objective response rate (ORR) assessed by RECIST 1.1 criteria of investigational regimens of sotorasib in adult subjects with KRAS p.G12C mutated advanced tumors (non small-cell lung cancer [NSCLC], colorectal cancer [CRC], and other tumor types). |
Tutti i sottoprotocolli
FASE 1
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di regimi sperimentali di sotorasib in soggetti adulti con tumori solidi in stadio avanzato con mutazione p.G12C di KRAS
FASE 2
Valutare, in base ai criteri RECIST 1.1, il tasso di risposta obiettiva (ORR) del tumore di regimi sperimentali di sotorasib in soggetti adulti con tumori avanzati con mutazione P.G12C di KRAS (carcinoma polmonare non a piccole cellule [NSCLC], carcinoma colorettale [CRC] e altri tipi di tumore). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
All subprotocols
Phase 1
To characterize PK of product(s) used in investigational regimens of sotorasib in adult subjects with KRAS p.G12C mutant advanced solid tumors.
To evaluate anti-tumor activity of investigational regimens of sotorasib in adult subjects with KRAS p.G12C mutant advanced solid tumors
Phase 2
To evaluate other measures of efficacy of investigational regimens of sotorasib in adult subjects with KRAS p.G12C mutant advanced tumors by RECIST 1.1 (NSCLC, CRC, and other tumor types).
To evaluate the safety and tolerability of investigational regimens of sotorasib in adult subjects with KRAS p.G12C mutant advanced solid tumors (NSCLC, CRC, and other tumor types).
To evaluate the PK of sotorasib administered in investigational regimens |
Tutti i sottoprotocolli
FASE 1
Caratterizzare la PK del/i prodotto/i utilizzato/i nei regimi sperimentali di sotorasib in soggetti adulti con tumori solidi in stadio avanzato con mutazione p.G12C di KRAS
Valutare l’attività antitumorale di regimi sperimentali di sotorasib in soggetti adulti con tumori solidi in stadio avanzato con mutazione p.G12C di KRAS
FASE 2
Valutare altre misure di efficacia di regimi sperimentali di sotorasib in soggetti adulti con tumori avanzati con mutazione P.G12C di KRAS mediante RECIST 1.1 (NSCLC, CRC e altri tipi di tumore).
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di regimi sperimentali di sotorasib in soggetti adulti con tumori solidi in stadio avanzato con mutazione p.G12C di KRAS (NSCLC, CRC e altri tipi di tumore).
Valutare la PK di sotorasib somministrato in regimi sperimentali |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
For the full list of inclusion criteria please refer to section 5.1 of the of the subprotocols.
All subprotocols
Pathologically documented, locally-advanced or metastatic NSCLC (subprotocol F)/ metastatic NSCLC with active brain metastases (subprotocol G) / metastatic colorectal cancer (suprotocol H, Part 1 and Part 2 cohort A, D, E+F)/ metastatic advanced solid tumor (subprotocol H Part 2 Cohort B)/ metastatic NCSLC (subprotocol H, Part 2 Cohort C)
with KRAS p.G12C mutation identified through molecular testing. KRAS p.G12C mutation must be identified by an approved diagnostic device for detection of KRAS p.G12C in NSCLC or be performed in a Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certified laboratory.
Measurable disease per RECIST 1.1 criteria (Section 11.8)
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of = 2
Life expectancy of > 3 months, in the opinion of the investigator
Ability to take oral medications and willing to record daily adherence to investigational product
Corrected QT interval (QTc) = 470 msec for women and = 450 msec for men (based on average of screening triplicates
Adequate hematological laboratory assessments, as follows:
• Absolute neutrophil count (ANC) = 1.5 x 109/L
•Platelet count = 100 x 109/L
•Hemoglobin = 9 g/dL
Adequate renal laboratory assessments, as follows:
•Estimated glomerular filtration rate based on Modification of Diet in
Renal Disease (MDRD) calculation = 60 ml/min/1.73 m2
Subprotocol F
•Adequate hepatic laboratory assessments, as follows:
•AST and ALT = 2.5 times the upper limit of normal (ULN), except if
alkaline phosphatase > 2.5 times the ULN, then AST and/or ALT must be
= 1.5 times the ULN
•Total bilirubin = ULN
•Adequate coagulation laboratory assessments, as follows:
• Partial prothrombin time (PTT) or partial thromboplastin time (PTT) < 1.5 x ULN, OR international normalized ratio (INR) < 1.5 x ULN or within target range if on prophylactic anticoagulation therapy
Subprotocol H
•Subjects must not have required dose reduction or been intolerant of a KRAS G12C inhibitor if they have received treatment with a KRAS G12C inhibitor in the past. A minimum of 2 subjects must be KRAS G12C inhibitor naïve per dose level. (Part 1)
•Adequate hepatic laboratory assessments, as follows:
• AST =2.5 x ULN (if liver metastases are present, =5 x ULN)
• ALT = 2.5 x ULN (if liver metastases are present, = 5 x ULN)
•Total bilirubin = 1.5 x ULN for Part 1 Cohort A, Part 2 Cohorts A to E
• Total bilirubin =1 x ULN for Part 1 Cohort B and Part 2 Cohort F
Adequate coagulation laboratory assessments as follows:
•PT or PTT or activated partial thromboplastin time = 1.5 x ULN, OR
(INR) = 1.5 x ULN or within target range if on prophylactic
anticoagulation therapy. |
Per l'elenco completo dei criteri di inclusione si prega di fare riferimento alla sezione 5.1 dei sottoprotocolli.
Tutti i sottoprotocolli
NSCLC patologicamente documentato, localmente avanzato o metastatico (sottoprotocollo F)/ NSCLC metastatico con metastasi cerebrali attive (sottoprotocollo G) / cancro colorettale metastatico (suprotocollo H, parte 1 e Parte 2 coorte A, D, E+F)/ tumore solido avanzato metastatico (sottoprotocollo H parte 2 coorte B)/ NCSLC metastatico (sottoprotocollo H, parte 2 coorte C)
con mutazione KRAS p.G12C identificata tramite test molecolare. KRAS
La mutazione p.G12C deve essere identificata da un dispositivo diagnostico approvato per rilevazione di KRAS p.G12C nel NSCLC o essere eseguita in un laboratorio clinico Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certificato.
Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (sezione 11.8)
Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 2
Aspettativa di vita di > 3 mesi, secondo l'opinione dello sperimentatore
Capacità di assumere farmaci per via orale e disponibilità a registrare l'aderenza quotidiana al prodotto in sperimentazione
Intervallo QT corretto (QTc) = 470 msec per le donne e = 450 msec per uomini (basato sulla media dei triplicati di screening)
Valutazioni ematologiche di laboratorio adeguate, come segue:
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1,5 x 109/L
-Conta delle piastrine = 100 x 109/L
-Emoglobina = 9 g/dl
Valutazioni di laboratorio renali adeguate, come segue:
-Tasso stimato di filtrazione glomerulare basato sulla Modification of Diet in
Renal Disease (MDRD) = 60 ml/min/1.73 m2
Sottoprotocollo F
-Valutazioni di laboratorio epatiche adeguate, come segue:
-AST e ALT = 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN), tranne se fosfatasi alcalina > 2,5 volte l'ULN, allora AST e/o ALT devono essere
= 1,5 volte l'ULN
-Bilirubina totale = ULN
-Valutazioni di laboratorio della coagulazione adeguate, come segue:
- Tempo di protrombina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 x ULN, o rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5 x ULN o entro l'intervallo target se in terapia anticoagulante profilattica
Sottoprotocollo H
-I soggetti non devono aver richiesto una riduzione della dose o essere intolleranti a un inibitore KRAS G12C se hanno ricevuto un trattamento con un inibitore KRAS G12C in passato. Un minimo di 2 soggetti devono essere KRAS G12C naïve all'inibitore di KRAS G12C per livello di dose. (Parte 1)
-Valutazioni di laboratorio epatiche adeguate, come segue:
- AST =2.5 x ULN (se sono presenti metastasi epatiche, =5 x ULN)
- ALT = 2,5 x ULN (se sono presenti metastasi al fegato, = 5 x ULN)
-Bilirubina totale = 1,5 x ULN per la Parte 1 Coorte A, Parte 2 Coorti da A a E
- Bilirubina totale = 1 x ULN per la Parte 1 Coorte B e Parte 2 Coorte F Valutazioni di laboratorio della coagulazione adeguate come segue:
-PT o PTT o tempo di tromboplastina parziale attivato = 1,5 x ULN, O (INR) = 1,5 x ULN o all'interno dell'intervallo target se in terapia anticoagulante profilattica. terapia anticoagulante. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
For the full list of exclusion criteria please refer to section 5.2 of the of the subprotocols.
All sub protocols
•History or presence of hematological malignancies unless curatively treated with no evidence of disease = 2 years
History of other malignancy within the past 2 years, with the following exceptions:
•Malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for >2 years before enrollment and felt to be at low risk for recurrence by the treating physician.
•Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease.
•Adequately treated cervical carcinoma in situ without evidence of disease.
•Adequately treated breast ductal carcinoma in situ without evidence of disease.
•Prostatic intraepithelial neoplasia without evidence of prostate cancer.
•Adequately treated urothelial papillary non-invasive carcinoma or carcinoma in situ.
•Myocardial infarction within 6 months of study day 1, symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association > class II), unstable angina, or cardiac arrythmia requiring medication GI tract disease causing the inability to take oral medication, malabsorption syndrome, requirement for IV alimentation, uncontrolled inflammatory GI disease (eg, Crohn's disease, ulcerative colitis)
•Exclusion of hepatitis infection based on the following results and/or criteria:
•Positive Hepatitis B Surface Antigen (HepBsAg) (indicative of chronic Hepatitis B or recent acute hepatitis B)
•Negative HepBsAg with a positive for hepatitis B core antibody (Hepatitis B core antibody testing is not required for screening, however if this is done and is positive, then hepatitis B surface antibody [anti-HBs] testing is necessary. Undetectable anti-HBs in this setting would suggest unclear and possible infection and needs exclusion).
•Positive Hepatitis C virus antibody: Hepatitis C virus RNA by polymerase chain reaction (PCR) is necessary. Detectable Hepatitis C virus RNA suggests chronic hepatitis C
•Known positive test for HIV
•Has an active infection requiring systemic therapy
•Received radiation therapy to the lung that is ¿ 30 Gy within 6 months of the first dose of trial treatment
Subprotocols F and H (For the full list of exclusion criteria please refer to section 5.2 of the of the subprotocols):
•Active brain metastases and/or carcinomatous meningitis from nonbrain tumors. Subjects who have had brain metastases resected or have received radiation therapy ending at least 4 weeks prior to study day 1 are eligible if they meet all of the following criteria: a) residual neurological symptoms grade = 2; b) on stable doses of dexamethasone, if applicable; and c) follow-up MRI performed within 30 days shows no new lesions appearing |
Per la lista completa dei criteri di esclusione si prega di fare riferimento alla sezione 5.2 dei sottoprotocolli.
Tutti i sottoprotocolli
-Storia o presenza di neoplasie ematologiche a meno che non siano state trattate in modo curativo senza evidenza di malattia = 2 anni
Storia di altri tumori maligni negli ultimi 2 anni, con le seguenti eccezioni:
-Malignità trattate con intento curativo e senza malattia attiva nota presente per >2 anni prima dell'arruolamento e ritenute a basso rischio di recidiva dal medico curante.
-Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
-Carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
-Carcinoma duttale del seno in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
-Neoplasia intraepiteliale prostatica senza evidenza di cancro alla prostata.
-Carcinoma papillare uroteliale non invasivo o carcinoma in situ adeguatamente trattato.
-Infarto del miocardio entro 6 mesi dal giorno 1 dello studio, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association > classe II), angina instabile, o aritmia cardiaca che richiede farmaci Malattia del tratto gastrointestinale che causa l'incapacità di assumere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento, necessità di alimentazione per via endovenosa, malattia infiammatoria GI non controllata (es. malattia di Crohn, colite ulcerosa)
-Esclusione dell'infezione da epatite in base ai seguenti risultati e/o criteri:
-Positivo all'antigene di superficie dell'epatite B (HepBsAg) (indicativo di epatite B cronica o epatite B acuta recente)
-HepBsAg negativo con un positivo per l'anticorpo di base dell'epatite B (il test dell'anticorpo di base dell'epatite B non è richiesto per lo screening, tuttavia se questo viene fatto ed è positivo, allora è necessario il test dell'anticorpo di superficie dell'epatite B [anti-HBs]. Gli anti-HBs non rilevabili in questo contesto suggeriscono un'infezione non chiara e possibile e devono essere esclusi).
-Anticorpo del virus dell'epatite C positivo: RNA del virus dell'epatite C mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) è necessario. L'RNA del virus dell'epatite C rilevabile suggerisce un'epatite cronica C
-Test positivo per l'HIV
-Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
-Ha ricevuto una radioterapia al polmone di 30 Gy entro 6 mesi dalla prima dose del trattamento di prova
Sottoprotocolli F e H (Per la lista completa dei criteri di esclusione si prega di fare riferimento alla sezione 5.2 dei sottoprotocolli):
-Metastasi cerebrali attive e/o meningite carcinomatosa da tumori non cerebrali. I soggetti che hanno avuto metastasi cerebrali resecate o hanno ricevuto una radioterapia che termina almeno 4 settimane prima del giorno 1 dello studio sono ammissibili se soddisfano tutti i seguenti criteri: a) sintomi neurologici residui di grado = 2; b) a dosi stabili di desametasone, se applicabile; e c) la risonanza magnetica di follow-up eseguita entro 30 giorni non mostra la comparsa di nuove lesioni. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Dose-limiting toxicities, treatment-emergent adverse events, treatmentrelated adverse events, and clinically significant changes in vital signs,electrocardiograms (ECGs), and clinical laboratory tests |
| Tossicità dose-limitanti, eventi avversi emersi durante il trattamento, eventi avversi correlati al trattamento e variazioni clinicamente significative dei parametri vitali, dell’elettrocardiogramma (ECG) e delle analisi cliniche di laboratorio |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary analysis for this study will occur when target enrollment is complete and each subject either completes at least 6 months on study or withdraws from the study.
The final analysis will be conducted and reported following the end of the study. The end of study date is defined as the date when the last subject across all sites is assessed or receives an intervention for evaluation in the study (ie, last subject last visit), including any additional parts in the study (eg, long-term follow-up), as applicable. |
L'analisi primaria per questo studio avverrà quando l'arruolamento del target sarà completo e ogni soggetto completerà almeno 6 mesi di studio o si ritirerà dallo studio.
L'analisi finale sarà condotta e riportata dopo la fine dello studio. La data di fine dello studio è definita come la data in cui l'ultimo soggetto in tutti i siti è valutato o riceve un intervento di valutazione nello studio (cioè, l'ultima visita del soggetto), comprese eventuali parti aggiuntive nello studio (ad esempio, il follow-up a lungo termine), come applicabile. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Pharmacokinetic parameters of product(s) including, but not limited to, maximum plasma concentration (Cmax), time to maximum plasma
concentration (tmax), and area under the plasma concentration-time curve (AUC)
Objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), duration of response (DOR), time to response (TTR), progression-free survival (PFS), measured by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) and assessed per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1). |
Parametri farmacocinetici del/i prodotto/i tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, concentrazione plasmatica massima (Cmax), tempo al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima (tmax) e area sottesa alla curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC)
Risposta obiettiva [risposta completa (CR) + risposta parziale (PR)], tasso di controllo della malattia, durata della risposta, sopravvivenza libera da progressione e durata della malattia stabile (DS), misurati mediante tomografia computerizzata (CT) o risonanza magnetica (RM) e valutati secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versione 1.1. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary analysis for this study will occur when target enrollment is complete and each subject either completes at least 6 months on study or withdraws from the study.
The final analysis will be conducted and reported following the end of the study. The end of study date is defined as the date when the last subject across all sites is assessed or receives an intervention for evaluation in the study (ie, last subject last visit), including any additional parts in the study (eg, long-term follow-up), as applicable. |
L'analisi primaria per questo studio avverrà quando l'arruolamento del target sarà completo e ogni soggetto completerà almeno 6 mesi di studio o si ritirerà dallo studio.
L'analisi finale sarà condotta e riportata dopo la fine dello studio. La data di fine dello studio è definita come la data in cui l'ultimo soggetto in tutti i siti è valutato o riceve un intervento di valutazione nello studio (cioè, l'ultima visita del soggetto), comprese eventuali parti aggiuntive nello studio (ad esempio, il follow-up a lungo termine), come applicabile. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| A complex phase 1b/2 clinical study designed with the primary objective of assessing the safety and |
| Studio clinico complesso di fase 1b/2 ideato con l'obiettivo primario di valutare la sicurezza e la |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| H -Panitumumab, FOLFIRI ; F- Carboplatin, pemetrexed, paclitaxel e docetaxel |
| H -Panitumumab, FOLFIRI ; F- Carboplatin, pemetrexed, paclitaxel and docetaxel |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 18 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Singapore |
| Canada |
| Japan |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study date is defined as the date when the last subject across all sites is assessed or receives an intervention for evaluation in the study (i.e., last subject last visit), including any additional parts in the study (e.g., long-term follow-up [LTFU],), as applicable. |
| La data di fine dello studio è definita come la data in cui l'ultimo soggetto in tutti i siti è valutato o riceve un intervento per la valutazione in dello studio (cioè, l'ultima visita del soggetto), compresa qualsiasi parte aggiuntiva nello studio (ad es. dello studio (per esempio, follow-up a lungo termine [LTFU],), come applicabile. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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