| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Schizophrenia or schizoaffective disorder |
| esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Schizophrenia is a serious mental disorder in which people interpret reality abnormally. Schizophrenia may result in hallucinations, delusions, and disordered behavior that impairs daily functioning |
| Esquizofrenia: trastorno mental grave en el que las personas interpretan la realidad de forma anormal y puede resultar en alucinaciones, delirios y comportamiento desordenado que afecta el func diario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039621 |
| E.1.2 | Term | Schizoaffective disorder |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039626 |
| E.1.2 | Term | Schizophrenia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• Part A: To compare the efficacy of 150 milligram (mg) once daily (QD) of RO6889450 as monotherapy with placebo on negative symptoms in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder
• Part B: To compare the efficacy of 150 mg or 300 mg QD of RO6889450 as add-on therapy with placebo on negative symptoms in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder |
Parte A: Comparar la eficacia de 150 mg una vez al día de RO6889450 en monoterapia con la de placebo en cuanto a los síntomas negativos en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo.
Parte B: Comparar la eficacia de 150 o 300 mg una vez al día de RO6889450 como tratamiento complementario con la de placebo en cuanto a los síntomas negativos en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the effect of RO6889450 with placebo on clinical global impression severity (CGI-S) and clinical global impression change (CGI-I) (overall and negative symptoms)
• To compare the effect of RO6889450 with placebo on symptoms of schizophrenia or schizoaffective disorder as assessed with the positive and negative syndrome scale (PANSS), brief negative symptom scale (BNSS) and defeatist performance attitude scale (DPAS)
• To compare the safety and tolerability of 12 weeks of treatment with RO6889450 as monotherapy (Part A) or add-on therapy with placebo (Part B)
• To evaluate the pharmacokinetics (PK) of RO6889450 and RO6889450-derived metabolite(s) |
-Comparar el efecto de RO6889450 con el de placebo en Escalas CGI-S y CGI-I (Escalas de
impresión clínica global-intensidad y cambio, respectivamente) (general y síntomas negativos).
- Comparar el efecto de RO6889450 con el de placebo en Síntomas de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo evaluados con las escalas PANSS (Escala de síndrome positivo y negativo), BNSS y DPAS (Escala de actitud derrotista en el desempeño).
- Comparar la seguridad y la tolerabilidad de 12 semanas de tratamiento con RO6889450 en monoterapia (parte A) o como tratamiento complementario con las de placebo (parte B).
- Determinar la farmacocinética (FC) de RO6889450 y de los metabolitos derivados de RO6889450 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Male or female participants aged 18-55 years (inclusive)
• Patients with a diagnostic and statistical manual of mental disorders, fifth edition (DSM-5) diagnosis of schizophrenia or schizoaffective disorder as confirmed by the mini international neuropsychiatric interview (MINI)
• Part B only: Stable treatment with a dopamine 2 receptor (D2)/serotonin 2A receptor (5HT2A) antagonists or pure D2 antagonist(s), or a D2 partial agonist for a minimum of six months and receiving no more than two antipsychotics (if no blood concentration of the prescribed antipsychotic medication [or active metabolites] is detected, the participant should not be enrolled). Antipsychotic regimen: participants must be on a "primary" antipsychotic and may be on a secondary antipsychotic. The secondary antipsychotic dose must be equal to or less than the equivalent dose of the primary antipsychotic. The sum of the primary and secondary antipsychotics must be <=6 mg of risperidone equivalents
• Medically stable during the prior three months. Medication changes (other than antipsychotics) in the three months prior to screening may be acceptable after discussion with and approval by the Medical Monitor
• Participant is outpatient with no psychiatric hospitalizations within the prior six months (hospitalization for social management within this time is acceptable)
• PANSS-negative symptom factor score (PANSS-NSFS) score of 18 or higher
• Rating on items of the PANSS: less than 5 on G8 (uncooperativeness), P1 (delusions), P3 (hallucinations), P4 (excitement/hyperactivity), and P6 (suspiciousness/persecution); and less than 4 on P7 (hostility) and G14 (poor impulse control)
• Has an informant who is considered reliable by the Investigator to provide support to the participant and to help ensure compliance with study visits and protocol procedures; who preferably is also able to provide input helpful for completing study rating scales and is in regular contact with the participant in order to be able to alert the Investigator of worsening signs and symptoms for the participant
• Body mass index (BMI) between 18 and 35 kilograms per square metre (kg/m^2) inclusive
• A woman is eligible to participate if she is not pregnant (negative serum pregnancy test at screening and negative urine pregnancy test at baseline), not breastfeeding, not a woman of childbearing potential (WOCBP), or WOCBP who agrees to remain abstinent or use acceptable contraceptive methods during the treatment period and for at least 28 days after the last dose of study drug |
-Pacientes de cualquier sexo de entre 18 y 55 años, ambos inclusive.
- Pacientes con diagnóstico de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo según el DSM-5
confirmado mediante la escala MINI (Minientrevista neuropsiquiátrica internacional).
- Parte B exclusivamente: Tratamiento estable con un antagonista D2/5HT2A, antagonista
D2 puro o agonista parcial D2 durante un mínimo de seis meses y sin recibir más de dos antipsicóticos (en caso de no detectar concentración sanguínea del antipsicótico prescrito [o sus metabolitos activos], no debe incluirse al paciente). Tratamiento antipsicótico: los pacientes deben estar recibiendo un antipsicótico "primario" y pueden estar recibiendo uno secundario. La cantidad del antipsicótico secundario ha de ser inferior o igual a la dosis equivalente del antipsicótico primario y la suma de los antipsicóticos primario y secundario debe ser <= equivalente a 6 mg de risperidona.
- Estabilidad médica durante los tres meses previos. Podrán aceptarse modificaciones de la
medicación (aparte de antipsicóticos) en los tres meses previos a la selección, previa
consulta al monitor médico y con su aprobación.
-El participante es un paciente ambulatorio que no ha tenido hospitalizaciones psiquiátricas
en los seis meses previos (se acepta la hospitalización por motivos sociales durante este
plazo).
-Puntuación PANSS-NSFS ≥ 18.
- Las siguientes puntuaciones en los apartados de la escala PANSS: < 5 en G8 (falta de cooperación), P1 (delirios), P3 (alucinaciones), P4 (excitación/hiperactividad) y P6 (suspicacia/persecución); < 4 en P7 (hostilidad) y G14 (control deficiente de los impulsos).
- Existencia de un informante que el investigador considera fiable para prestar apoyo al
participante y ayudar a garantizar el cumplimiento de las visitas del estudio y los
procedimientos del protocolo; preferiblemente, esta persona también es capaz de aportar
información útil para cumplimentar las escalas de valoración del estudio y mantiene
contacto regular con el participante para poder alertar al investigador de un empeoramiento
de sus signos y síntomas.
- Índice de masa corporal (IMC) de entre 18 y 35 kg/m2, ambos inclusive.
-En el estudio podrán participar mujeres que no estén embarazadas (Prueba de embarazo en suero negativa en el screeining y prueba de embarazo negativa en orina el momento basal) ni en período de lactancia y que cumplan al menos una de las condiciones siguientes, No ser una mujer en edad fértil (MEF) o Ser una MEF que se compromete a practicar abstinencia sexual o a utilizar métodos anticonceptivos aceptables durante el período de tratamiento y hasta 28 días después de la última dosis del fármaco del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Part A only: Confirmed suicidal behavior based on Investigator judgment or violent behavior resulting in injury or property damage in the prior five years. A history prior to the last five years requires approval by the patient review committee (PRC) on a case-by-case basis
• Part A only: Lifetime history of homicidal behavior
• Moderate to severe substance use disorder within six months (excluding nicotine) as defined by DSM-5
• Extrapyramidal symptom rating scale (ESRS) total score greater or equal to 3
• Other current DSM-5 diagnosis (e.g., bipolar disorder, major depressive disorder)
• PANSS item G6 (depression) greater than or equal to 5
• Significant risk of suicide or harming him- or herself or others according to the Investigator’s judgment
• A prior or current general medical condition that might be impairing cognition or other psychiatric functioning (e.g., migraine headaches requiring prophylactic treatment, head trauma, dementia, seizure disorder, stroke; or neurodegenerative, inflammatory, infectious, neoplastic, toxic, metabolic, endocrine conditions)
• Positive result at screening for hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis C (hepatitis C antibody), or human immunodeficiency virus (HIV)-1 and -2. hepatitis C (HCV) antibody positive patients are eligible if HCV ribonucleic acid (RNA) is negative
• Tardive dyskinesia that is moderate to severe or requires treatment
• History of neuroleptic malignant syndrome
• Average triplicate QTcF interval greater than 450 millisecond (msec) for males and 470 msec for females or other clinically significant abnormality on screening electrocardiogram (ECG) based on centralized reading
• Clinically significant abnormalities in laboratory safety test results (including hepatic and renal panels, complete blood count, chemistry panel, coagulation, and urinalysis)
o Aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT) >2 X upper limit of normal (ULN)
o Total bilirubin >1.5 ULN with the exception of Gilbert syndrome
o Serum creatinine >1.5 ULN
• Significant or unstable physical condition that in the Investigator’s judgment might require a change in medication or hospitalization during the study
• On more than one antidepressant (trazodone used at a dose up to and including 50 mg at bedtime is considered a hypnotic agent), or if on one antidepressant, a change in dose within 28 days prior to screening
• Any history of clozapine treatment
• History of treatment with electroconvulsive therapy (ECT)
• Concomitant use of prohibited medications
• Positive urine drug screen for amphetamines, methamphetamines, opiates, buprenorphine, methadone, cannabinoids, cocaine and barbiturates. In case of uncertain or questionable results, the urine drug screen may be repeated once during the screening period to confirm eligibility
• Receipt of an investigational drug within 28 days or five times the half-life of the investigational drug (whichever is longer) before the first study drug administration
• Donation of blood over 400 milliliter (mL) within three months prior to screening
• Diagnosis of corona virus (COVID-19) infection (confirmed or presumptive) 4 weeks prior to Screening or during Screening. Participants can be re-screened after 4 weeks of full recovery in addition to Investigator and/or institutional approval to enroll
• Part A only: Participant will be excluded if unable to taper off an antipsychotic in the one week prior to baseline (e.g., in the case of symptom exacerbation or antipsychotics with a longer half-life) |
-Parte A exclusivamente: Conducta suicida confirmada según el criterio del investigador o
conducta violenta que provocó lesiones o daños materiales en los cinco años previos.
Los antecedentes previos a los cinco últimos años requieren la aprobación del PRC caso
por caso.
-Parte A exclusivamente: Antecedentes de conducta homicida a lo largo de la vida.
- Trastorno por consumo de sustancias moderado o grave en los seis meses previos
(excluida la nicotina) según la definición del DSM-5.
- Puntuación ESRS total ≥ 3.
-Otro diagnóstico actual según el DSM-5 (p. ej., trastorno bipolar o trastorno depresivo
mayor).
- Puntuación en el apartado G6 de la escala PANSS (depresión) ≥ 5.
- Riesgo importante de suicidio o de autolesión o lesión de terceros, según el criterio del
investigador.
- Trastorno médico general, previo o actual, que pueda alterar la función cognitiva u otras
funciones psiquiátricas (p. ej., migraña con necesidad de tratamiento profiláctico,
traumatismo craneoencefálico, demencia, trastorno convulsivo, ictus o trastornos
neurodegenerativos, inflamatorios, infecciosos, neoplásicos, tóxicos, metabólicos o
endocrinos).
- Resultado positivo para antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), hepatitis
C (anticuerpos contra el virus de la hepatitis C) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-1 y -2 en el período de selección. Los pacientes con anticuerpos contra el VHC podrán participar siempre que el ARN del VHC sea negativo
-. Discinesia tardía moderada o intensa o con necesidad de tratamiento.
- Antecedentes de síndrome neuroléptico maligno.
- Intervalo QTcF superior a 450 ms en los varones y a 470 ms en las mujeres (promedio de
tres ECG) u otra anomalía clínicamente significativa en el ECG de selección según la
evaluación centralizada.
- Anomalías clínicamente significativas en los resultados de los análisis clínicos (entre ellos,
perfiles hepático y renal, hemograma completo, bioquímica, coagulación y análisis de
orina), como:
Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) >2 veces el
límite superior de la normalidad (LSN).
Bilirrubina total > 1,5 veces el LSN, con la excepción de síndrome de Gilbert.
Creatinina sérica > 1,5 veces el LSN.
- Trastorno físico importante o inestable que, en opinión del investigador, podría requerir una modificación de la medicación o la hospitalización durante el estudio.
- En tratamiento con más de un antidepresivo (la trazodona utilizada en una dosis de
hasta 50 mg a la hora de acostarse se considera un hipnótico) o, en caso de estar
recibiendo un único antidepresivo, modificación de la dosis en los 28 días previos a la
selección.
- Cualquier antecedente de tratamiento con clozapina.
-Antecedentes de tratamiento con terapia electroconvulsiva (TEC).
- Uso concomitante de medicamentos prohibidos.
- Resultado positivo para anfetaminas, metanfetaminas, opiáceos, buprenorfina,
metadona, cannabinoides, cocaína o barbitúricos en el análisis toxicológico en orina. En
caso de resultados indeterminados o dudosos, el análisis toxicológico en orina podrá
repetirse una vez durante el período de selección para confirmar la elegibilidad.
-Recepción de un fármaco experimental en los 28 días, o el equivalente a cinco veces la
semivida del fármaco (lo que suponga más tiempo), previos a la primera administración
del fármaco del estudio.
- Donación de más de 400 ml de sangre en los tres meses previos a la selección.
-Diagnóstico de infección por COVID-19 (confirmada o presunta) en las 4 semanas
previas a la selección o durante la misma. Los candidatos podrán someterse de nuevo al
proceso de selección siempre que hayan transcurrido 4 semanas de recuperación
completa y cuenten con la aprobación del investigador o centro para ser incluidos.
-Parte A exclusivamente: Se excluirá a los pacientes que no puedan reducir gradualmente
un antipsicótico en la semana previa al momento basal (p. ej., en caso de exacerbación
sintomática o de antipsicóticos con una semivida más larga). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Change from baseline at Week 12 in the BNSS avolition/apathy sub-score (sum of items “behavior” and “internal experience”) |
| 1. Variación entre el momento basal y la semana 12 de la subpuntuación de abulia/apatía (suma de los apartados “comportamiento” y “experiencia interna”) de la escala BNSS (Escala breve de síntomas negativos). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Baseline and Week 12 |
| 1. Momento Basal y semana 12. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change from baseline in CGI-S overall scores
2. Change from baseline in CGI-S negative symptoms scores
3. Change from baseline in CGI-I overall scores
4. Change from baseline in CGI-I negative symptoms scores
5. Change from baseline in PANSS total scores
6. Change from baseline in PANSS symptom factor scores
7. Change from baseline in BNSS total scores
8. Change from baseline in BNSS Symptom Factor scores
9. Change from baseline in DPAS scores
10. Incidence, nature, and severity of adverse events (AEs), serious AEs (SAEs), and of treatment discontinuations due to AEs
11. Change from baseline in vital signs
12. Change from baseline in ECG intervals
13. Incidence of laboratory abnormalities, based on hematology, clinical chemistry, coagulation and urinalysis test results
14. Change from baseline in Columbia-suicide severity rating scale (C-SSRS)
15. Change from baseline in extrapyramidal symptom rating scale, abbreviated (ESRS-A)
16. Steady state area under the curve (AUCss) and Maximum concentration (Cmax) of RO6889450, and, if feasible, of RO6889450-derived metabolite(s) at indicated time points |
1. Variación con respecto al momento basal de las puntuaciones CGI-S
2. Variacion con respecto al momento basal de las puntuaciones CGI-S de síntomas
negativos.
3. Variación con respecto al momento basal de las puntuaciones CGI-I
4. Variación con respecto al momento basal de las puntuaciones CGI-I de síntomas negativos.
5. Variación con respecto al momento basal de la puntuación total de la escala PANSS.
6. Variación con respecto al momento basal de las puntuaciones de factores de síntomas de la escala PANSS.
7. Variación con respecto al momento basal de la puntuación total de la escala BNSS.
8. Variación con respecto al momento basal de las subpuntuaciones de la escala BNSS.
9. Variación con respecto al momento basal de las puntuaciones DPAS.
10. Incidencia, naturaleza e intensidad de los acontecimientos adversos (AA), los AA
graves (AAG) y de las suspensiones del tratamiento por AA.
11. Variación con respecto al momento basal de las constantes vitales.
12. Variación con respecto al momento basal de los intervalos del electrocardiograma (ECG)
13. Incidencia de anomalias analiticas, segun los resultados de hematologia, bioquimica clinica,
coagulacion y analisis de orina
14. Variación con respecto al momento basal de las puntuaciones en las escalas C-SSRS
(Escala de valoración del riesgo de suicidio de Columbia)
15. Variacion con respecto al momento basal de las puntuaciones ESRS-A (Escala de valoracion de los sintomas extrapiramidales, abreviada).
16.Concentración del área bajo la curva (AUCss) y concentración máxima (Cmax) de RO6889450 y, si es posible, de los metabolitos derivados de RO6889450 según el momento de
valoración. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-15. Baseline to Week 12
16. Day 7, 14, 28, 42, 56, 84, and 112 |
1-15 Momento basal hasta semana 12
16. Días 7, 14, 28, 42, 56, 84 y 112 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabillidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Yes |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Japan |
| Ukraine |
| United States |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last participant last observation (LPLO) expected to occur approximately 28 days after the last participant’s last dose. |
| La última observación del último paciente (UOUP). Se espera que la UOUP tenga lugar unos 28 días después de administrar la última dosis del último participante. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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