| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Lymphoblastic Leukaemia. |
| Leucémie aiguë lymphoblastique. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000844 |
| E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
During the Dose-escalation:
-To assess the safety and tolerability of Universal Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cells targeting cluster of differentiation (CD) 22 (UCART22) administered to patients with relapsed or refractory (R/R) B cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL); and
-To determine the Maximum Tolerated Dose (MTD) and/or Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of UCART22 in patients with R/R B-ALL
During the Dose-Expansion:
-To confirm the RP2D in patients with R/R B-ALL who have failed a CD19 directed therapy. |
Pendant la phase d'escalade de dose:
-Evaluer la sécurité d’emploi et la tolérance des lymphocytes T du récepteur antigénique chimérique universel (CAR) ciblant le cluster de différenciation (CD) 22 (UCART22) administrés à des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B (LAL-B) en rechute ou réfractaire (R/R) ; et
-Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) d’UCART22 chez des patients atteints de LAL-B R/R
Pendant la phase d'expansion de dose:
-Confirmer la DRP2 chez les patients atteints de LAL-B R/R qui n’ont pas répondu à une thérapie dirigée contre CD19. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Dose Escalation:
-Assess the anti-leukemic activity of UCART22 in patients with R/R B-ALL by overall response rate per NCCN criteria and by minimal residual disease negativity as assessed by investigator
-Identify the optimal lymphodepletion regimen to evaluate with UCART22 RP2D in Dose Expansion portion;
Dose Expansion:
-To assess the anti-leukemic activity of UCART22 in R/R B-ALL patients who have failed a CD19 directed therapy per NCCN criteria
-To assess MRD negativity by an approved genomic assay in a central laboratory;
-To assess the safety and tolerability of UCART22 in R/R B-ALL patients who have failed a CD19 directed therapy
Secondary (Dose Escalation and Dose Expansion):
•To assess UCART22 therapy as a bridge to allogeneic transplant in patients with R/R B-ALL;
•To assess the effect of lymphodepletion on safety and efficacy of UCART22; and
•To assess the duration of response, time to response, progression-free survival, and overall survival.
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Pendant la phase d'escalade de dose:
-Evaluer l’activité anti-leucémique d’UCART22 chez des patients atteints de LAL-B R/R selon le taux de réponse globale selon les critères du NCCN et selon la négativité de la maladie résiduelle minimale (MRM) évaluée par l’investigateur;
-Identifier le schéma de lymphodéplétion optimal (FC contre FCA) à évaluer avec la DRP2 d’UCART22 dans la partie d’extension de la dose;
Pendant la phase d'expansion de dose:
-Evaluer l’activité anti-leucémique d’UCART22 chez des patients atteints de LAL-B R/R chez qui une thérapie dirigée contre CD19 a échoué selon les critères du NCCN;
-Evaluer la négativité de la MRM par une analyse génomique approuvée dans un laboratoire central;
-Evaluer la sécurité d’emploi et la tolérance d’UCART22 chez des patients atteints de LAL-B R/R chez qui une thérapie dirigée contre le CD19 a échoué.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Age
a.Dose Escalation phase: Patient aged ≥15 years and ≤70 years;
b.Dose Expansion phase: Patient aged ≥12 and ≤40 years;
2.Diagnosis and Prior Therapy
a.Dose Escalation phase: Diagnosed with R/R B-ALL; prior therapy must include at least one standard chemotherapy regimen and at least one salvage regimen. There must be no available alternative curative therapies and patients must be ineligible for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), have refused HSCT, recurred after HSCT, or have active disease that prohibits HSCT at the time of enrollment.
b.Dose Expansion phase: Diagnosed with R/R B-ALL; prior therapy must include at least one standard chemotherapy regimen and at least one salvage regimen, and must have included a CD19 targeted treatment. There must be no available alternative curative therapies and patients must be ineligible for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), have refused HSCT, recurred after HSCT, or have active disease that prohibits HSCT at the time of enrollment;
3.Disease burden
a.Dose Escalation phase: Patients must have measurable or evaluable disease in the bone marrow of at least 0.01% blasts or non-CNS extramedullary disease at the time of enrollment;
b.Dose Expansion phase: Patients must have measurable or evaluable disease in the bone marrow of at least 5% blasts at the time of enrollment;
4.CD22 Expression
a.Dose escalation phase: At least 70% of B-ALL blast cells expressing CD22 by flow cytometry performed as per standard practice;
b.Dose expansion phase: B-ALL blast cells must express CD22 by flow cytometry performed as per standard practice
5.Eastern Cooperative Oncology Group performance status ≤1; Lansky score ≥70 for patients ≤16 years
6.Adequate organ function, including renal and hepatic function based on the last assessment performed within the Screening Period, defined as:
i)Creatinine clearance ≥60 mL/min (assessed as glomerular filtration rate using the Cockcroft-Gault formula);
ii)Alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase 3×upper limit of normal (ULN) or ≤5×ULN if deemed to be elevated due to leukemic involvement
iii)Total bilirubin 2×ULN or ≤3×ULN if deemed to be elevated due to leukemic involvement
iv)Left ventricular ejection fraction ≥50%
7. Women of childbearing potential must have a negative, highly sensitive serum pregnancy test. |
1.age
a.Phase d’escalade de dose : patient âgé de ≥ 15 ans et ≤ 70 ans;
b.Phase d’expansion de dose : patient âgé de ≥ 12 ans et ≤ 40 ans;
2.Diagnostic et thérapie antérieure
a.Phase d’escalade de dose : patients atteints par une LAL-B R/R ; la thérapie antérieure doit inclure au moins un schéma de chimiothérapie standard et au moins un schéma de rattrapage. Il ne doit pas y avoir d’autres thérapies curatives disponibles et les patients doivent être inéligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogénique, avoir refusé une GCSH, avoir récidivé après une GCSH ou avoir une maladie active qui interdit la GCSH au moment de l’inclusion;
b.Phase d’expansion de dose : patients atteints par une LAL-B R/R ; la thérapie antérieure doit inclure au moins un schéma de chimiothérapie standard et au moins un schéma de rattrapage ; et doit avoir inclus un traitement ciblé sur le CD19. Il ne doit pas y avoir d’autres thérapies curatives disponibles et les patients doivent être inéligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogénique, avoir refusé une GCSH, avoir récidivé après une GCSH ou avoir une maladie active qui ne permets pas la GCSH au moment de l’inclusion;
3.Charge tumorale
a.Phase d’escalade de dose : les patients doivent présenter une maladie mesurable ou évaluable dans la moelle osseuse d’au moins 0,01 % de blastes ou une maladie extramédullaire non liée au SNC au moment de l’inclusion;
b.Phase d’expansion de dose : les patients doivent présenter une maladie mesurable ou évaluable dans la moelle osseuse d’au moins 5 % de blastes au moment de l’inclusion;
4.Expression de CD22
a.Phase d’escalade de dose : Au moins 70 % des cellules blastiques de la LAL-B exprimant le CD22 par cytométrie en flux réalisée selon la pratique habituelle;
b.Phase d’expansion de dose : les cellules blastiques de la LAL-B doivent exprimer le CD22 par cytométrie en flux réalisée selon la pratique habituelle;
5.Indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1 ; score de Lansky ≥ 70 pour les patients âgés de ≤ 16 ans
6.Fonction adéquate des organes, y compris fonction rénale et fonction hépatique, d’après la dernière évaluation effectuée au cours de la période de sélection, définie comme suit :
i)Clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min (évaluée par le débit de filtration glomérulaire selon la formule de Cockcroft-Gault) ;
ii)Alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase 3 × limite supérieure de la normale (LSN) ; ou ≤ 5 × LSN si jugée élevée en raison d’une atteinte leucémique.
iii)Bilirubine totale 2 × LSN ou ≤ 3 × LSN si jugée élevée en raison d’une atteinte leucémique.
iv)Fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %.
7.Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif et hautement sensible. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior cellular therapy or investigational cellular or gene therapy within 60 days prior to enrollment;
2. Prior CD22 directed CAR T cell therapy;
3. Prior monoclonal antibody therapy within 30 days prior to enrollment;
4. Use of other investigational products within 5 half-lives or within 14 days prior to enrollment, whichever is longer;
5. Use of systemic chemotherapy within 14 days prior to enrollment (except 6 weeks for nitrosoureas);
6. Use of rituximab, other anti-CD20 antibodies known to have the same epitope as rituximab, or anti-CD20 antibodies for which the epitope is unknown within 3 months prior to enrollment;
7. Planned treatment with > 20 mg of prednisone or equivalent between Days -7 and +28 of UCART22 infusion.
8. Burkitt cell leukemia;
9. More than 1 allogeneic HSCT received;
10. Allogeneic HSCT within 90 days prior to enrollment;
11. Donor lymphocyte infusion within 6 weeks prior to enrollment;
12. Active, acute or chronic graft-versus-host disease (GvHD). Patients should be off all immunosuppression for 6 weeks prior to enrollment;
13. Radioimmunotherapy or radiotherapy within 8 weeks
14. Hyperleukocytosis (≥15,000 blasts/µL) or rapidly progressive disease.
15. Patients with radiologically-detected CNS leukemia or CNS-3 disease.
16. Presence of an active and clinically relevant CNS disorder.
17. Isolated extramedullary relapse (i.e., testicular, CNS);
18. Known infection with human immunodeficiency virus or human T-cell leukemia/lymphoma virus type 1 or active hepatitis B or active hepatitis C;
19. Any known uncontrolled cardiovascular disease in the previous 6 months before enrollment
20. History of severe recurrent viral infections or active bacterial, fungal, or viral infection not controlled by adequate treatment at enrollment;
21. Abnormal findings and/or clinically significant Grade ≥3 non hematological toxicity that might jeopardize the patient’s safety;
22. Evidence of another uncontrolled malignancy within 2 years prior to Screening;
23. Active macrophage activation syndrome (MAS);
24. For a patient intended to receive alemtuzumab as part of their lymphodepletion regimen (Arm FCA):
i)History of hypersensitivity to alemtuzumab; or
ii)Inability for any reason to receive appropriate anti-infective prophylaxis.
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1. Thérapie cellulaire antérieure ou thérapie cellulaire ou génique expérimentale dans les 60 jours précédant l’inclusion;
2. Thérapie antérieure par cellules CAR -T anti-CD22;
3. Thérapie antérieure par anticorps monoclonaux dans les 30 jours précédant l’inclusion;
4. Utilisation d’une chimiothérapie systémique dans les 14 jours précédant l’inclusion (sauf 6 semaines pour les nitrosourées;
5. Utilisation de rituximab, d’autres anticorps anti-CD20 connus pour avoir le même épitope que le rituximab, ou d’anticorps anti-CD20 dont l’épitope est inconnu dans les 3 mois précédant l’inclusion;
6. Traitement prévu par > 20 mg de prednisone ou équivalent entre les Jours -7 et +28 de la perfusion d’UCART22;
7. Leucémie à cellules de Burkitt;
8 .Plus d’une GCSH allogénique reçue ;
9. GCSH allogénique dans les 90 jours précédant l’inclusion ;
10. Maladie du greffon contre l’hôte (MGCH) active, aiguë ou chronique. Les patients ne doivent pas avoir subi d’immunosuppression pendant 6 semaines avant l’inclusion;
11. Radio-immunothérapie ou radiothérapie dans les 8 semaines;
12. Hyperleucocytose (≥ 15 000 blastes/uL) ou maladie à progression rapide;
13. Patients atteints d’une leucémie du SNC ou d’une maladie du SNC-3 radiologiquement détectée;
14. Présence d’un trouble actif et cliniquement pertinent du SNC;
15. Rechute extramédullaire isolée ( par exemple testiculaire, SNC);
16. Infection connue par le virus de l’immunodéficience humaine ou par le virus de la leucémie/lymphome à cellules T humaine de type 1 ou hépatite B active ou hépatite C active;
17. Toute maladie cardiovasculaire connue non contrôlée ou l’un des troubles suivants au cours des 6 mois précédant l’inclusion;
18. Antécédents d’infections virales récurrentes sévères ou d’infections bactériennes, fongiques ou virales actives non contrôlées par un traitement adéquat lors de l’inclusion;
19. Résultats anormaux et/ou toxicité non hématologique de grade ≥ 3 cliniquement significative pendant la période de sélection et toute autre affection médicale ou résultat de laboratoire qui pourrait mettre en danger la sécurité du patient;
20. Preuve d’une autre tumeur maligne non contrôlée dans les 2 ans précédant la sélection;
21. Syndrome d’activation macrophagique;
22. Pour un patient destiné à recevoir l’alemtuzumab dans le cadre de son schéma de lymphodéplétion (Bras FCA):
i) Antécédents d’hypersensibilité à l’alemtuzumab; ou
ii) Incapacité, pour quelque raison que ce soit, à recevoir une prophylaxie anti-infectieuse appropriée. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
-During the Dose escalation Phase:
Incidence, nature and severity of adverse events and serious adverse events (SAEs) throughout the study;
Incidence, nature, and severity of adverse events and SAEs associated with lymphodepletion;
Proportion of patients in each dose level cohort with dose-limiting toxicity during the DLT observation period.
-During the expansion phase:
Incidence, nature and severity of adverse events and serious adverse events (SAEs) during the dose expansion phase;
Incidence, nature, and severity of adverse events and SAEs associated with lymphodepletion in dose expansion phase. |
Pendant la phase d'escalade de dose:
Incidence, nature et gravité des événements indésirables et des événements indésirables graves (EIG) tout au long de l'étude;
Incidence, nature et gravité des événements indésirables et des effets indésirables graves associés à la lymphodéplétion;
Proportion de patients dans chaque cohorte de niveau de dose présentant une toxicité limitant la dose pendant la période d'observation de la Toxicité Limitant la Dose.
-Pendant la phase d'expansion:
Incidence, nature et gravité des événements indésirables et des événements indésirables graves pendant la phase d'expansion de la dose;
Incidence, nature et gravité des événements indésirables et des effets indésirables associés à la lymphodéplétion en phase d'expansion de la dose.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Adverse events for both phases ( dose escalation and dose expansion):D-28 to D84/EOT and Follow-up.Throughout the study.
DLT: starting at D0 until D28. |
Événements indésirables pour les deux phases ( escalade et expansion de dose): J-28 jusqu’à J84/Fin de Traitement. Tout au long de l’étude.
Toxicité limitant la dose: Début a J0 jusqu’à J28. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Escalation phase:
Investigator assessed ORR (CR+CRi) according to NCCN response criteria and
Investigator assessed rate of MRD negativity defined as (BM ALL blasts <0.01%) by flow cytometry.
Time to Event Endpoints: Progression free survival (PFS); overall survival (OS) and duration of response (DoR)
Proportion of patients who achieve adequate response and proceed to hematopoietic stem cell transplant (HSCT)
Incidence, nature, and severity of adverse events and SAEs associated with lymphodepletion, associated anti-leukemic activity and corresponding host T-cell recovery and CAR+ T-cell expansion.
Expansion phase:
Investigator assessed ORR (CR+CRi) according to NCCN response criteria;
MRD negative (<0.01%) rate measured on bone marrow by ClonoSEQ. |
Pendant la phase d'escalade de dose:
L'investigateur a évalué le Taux de Reponse Globale (CR+CRi) en fonction des critères de réponse du NCCN et;
L'investigateur a évalué le taux de négativité du MRM défini comme (Moelle Osseuse ALL blastes <0,01%) par cytométrie de flux.
Fin de l'evenement : Survie sans progression (SSP) ; survie globale (OS) et durée de la réponse (DR)
Proportion de patients qui obtiennent une réponse adéquate et procèdent à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)
Incidence, nature et gravité des événements indésirables et des effets indésirables associés à la lymphodéplétion, à l'activité antileucémique associée et à la récupération des cellules T de l'hôte correspondante et à l'expansion des cellules CAR T.
Pendant la Phase d'expansion :
L'investigateur a évalué l'ORR (CR+CRi) selon les critères de réponse du NCCN;
Taux de MRM négatif (<0,01%) mesuré sur la moelle osseuse par ClonoSEQ.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At Day 28, Day 56, at Day 84/EOT and every 3 months until EOFU visit, then once a year during LTFU. |
| Au Jour 28, J56, au Jour84/Fin de Traitement, et chaque trimestre jusqu’à la visite de Fin de Suivi, puis une fois par an pendant le suivi à long terme. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Safety and Efficacy trial |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| 15 years long term follow-up participation. |
| 15 ans de participation au suivi à long terme. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 17 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 19 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
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