| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Solid Tumors Harboring Germline PTEN Inactivating Mutations |
| Tumores sólidos avanzados que presentan mutaciones germinales inactivadoras del gen PTEN |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced Solid Tumors Harboring Germline PTEN Inactivating Mutations |
| Tumores sólidos avanzados que presentan mutaciones germinales inactivadoras del gen PTEN |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10071986 |
| E.1.2 | Term | PTEN gene mutation |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A: To investigate the safety and tolerability and determine the MTD and the RP2D of TAS-117
Part B: To evaluate the ORR in patients with solid tumors harboring germline PTEN inactivating mutations (including patients in Dose and Regimen Confirmation portion in Part A) based on the independent central review (ICR). |
Parte A: Investigar la seguridad y tolerabilidad y determinar la DMT y la DRFII de TAS-117.
Parte B: Evaluar la TRG en pacientes con tumores sólidos que presentan mutaciones germinales inactivadoras del gen PTEN (incluidos los pacientes de la parte de confirmación de la dosis y la pauta de administración de la parte A) conforme a una revisión central independiente (RCI). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part A:
• To characterize the PK profile of TAS-117.
• To characterize the pharmacodynamic profile of TAS-117.
Part B:
• To evaluate the safety profile of TAS-117.
Parts A and B:
• To evaluate ORR based on investigator assessment.
• To evaluate DCR, DOR, and PFS based on Investigator assessments (ICR assessment will be also performed in Dose and Regimen Confirmation portion in Part A and Part B).
• To evaluate OS. |
Parte A:
• Describir el perfil FC de TAS-117.
• Describir el perfil farmacodinámico de TAS-117.
Parte B:
• Evaluar el perfil de seguridad de TAS-117.
Partes A y B:
• Evaluar la TRG según el criterio del investigador.
• Evaluar la TCE, DdR y SSP según las evaluaciones del investigador (la evaluación de la RCI también se llevará a cabo en la parte de confirmación de la dosis y la pauta de administración de la parte A y de la parte B).
• Evaluar la SG |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provide written informed consent.
2. Life expectancy of at least 12 weeks.
3. Dose Escalation in Part A:
a. ≥18 years of age
b. ECOG performance status 0 or 1
c. Histologically or cytologically confirmed advanced or metastatic solid tumors (patients with primary brain tumors are not eligible).
d. Has progressed after all standard treatment for advanced or metastatic disease known to provide clinical benefit, or was intolerant to ineligible for such available standard therapies.
e. Patients with solid tumors irrespective of gene alterations.
f. Patients with at least one measurable or non-measurable lesion per RECIST 1.1.
4. Dose and Regimen Confirmation in Part A and Phase 2 (Part B):
a. ≥12 years of age. Patients age ≥12 and <18 years must have a body weight of ≥40 kg.
b. ECOG performance status 0 or 1 (for patients ≥18 years of age) or KPS of ≥70% (for patients age ≥12 and <18 years of age). Patients who are unable to walk because of paralysis or stable neurological disability, but who are up in a wheelchair, will be considered ambulatory for the purpose of assessing KPS.
c. Histologically confirmed advanced or metastatic solid tumors (patients with primary brain tumors are not eligible).
d. Has progressed after standard treatment for advanced or metastatic disease or was intolerant or ineligible to available standard therapies.
e. Patients with locally confirmed germline PTEN inactivating mutations determined from a blood sample (in case that germline PTEN mutation is predicted by local tumor tissue sample testing, it must be confirmed by blood sample germline testing at a local laboratory or a laboratory designated by the Sponsor).
f. Patients with at least one measurable lesion per RECIST 1.1.
5. Has cancerous tumor tissue available from archival tumor tissue samples or newly obtained core or excisional biopsy (preferably a tumor lesion not previously irradiated).
Formalin-fixed, paraffin-embedded tissue blocks are preferable to slides. Newly obtained biopsies are preferable to archived tissue.
6. Adequate organ function as defined by the following criteria:
a. ANC ≥1.5 × 109/L (At least a 7-day washout is required if G-CSF is
administered).
b. Platelet count ≥75,000/mm3 (≥75 × 109/L) (At least a 14-day washout is required if platelet transfusion is performed).
c. Hemoglobin ≥8.5 g/dL (At least a 14-day washout is required if blood transfusion is performed).
d. ALT and AST ≤3.0 × ULN; if liver function abnormalities are due to underlying liver metastasis, AST and ALT ≤5.0 × ULN.
e. Total bilirubin ≤1.5 × ULN, or ≤3.0 × ULN for patients with Gilbert’s syndrome.
f. Glycosylated hemoglobin (HbA1c) ≤7.0%.
g. Creatinine clearance (CrCl) (calculated or measured value): ≥50 mL/min. For calculated CrCl, use the Cockcroft-Gault formula.
7. WOCBP must have a negative serum pregnancy test prior to administration of the first dose of study treatment. Female patients are not considered to be of child-bearing potential if they are post-menopausal (no menses for 12 months without an alternative medical cause) or permanently sterile (hysterectomy, bilateral salpingectomy, or bilateral oophorectomy).
8. Both males and females of reproductive potential must agree to use effective birth control (prior to the first dose, during the study, for 180 days after the last dose of study treatment, or longer) based on local requirements.
9. Patients are willing and able to comply with scheduled visits and study procedures. |
1. Otorgamiento del consentimiento informado por escrito.
2. Esperanza de vida de 12 semanas como mínimo.
3. Aumento escalonado de la dosis en la parte A:
a. Tener ≥ 18 años.
b. Estado funcional según la escala de valoración del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG) de 0 o 1.
c. Tumores sólidos avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente (los pacientes con tumores cerebrales primarios no pueden participar).
d. La enfermedad ha progresado después de todos los tratamientos estándar para la enfermedad avanzada o metastásica que han demostrado proporcionar beneficio clínico, o haber sido intolerante o no cumplir los requisitos para recibir los anteriores tratamientos estándar disponibles.
e. Pacientes con tumores sólidos, independientemente de las alteraciones genéticas.
f. Pacientes con al menos una lesión mensurable o no mensurable según los criterios RECIST 1.1.
4. Confirmación de la dosis y la pauta de administración en la parte A y en la fase II (parte B):
a. Tener ≥ 12 años. Los pacientes de ≥ 12 años y < 18 años deben tener un peso corporal ≥ 40 kg.
b. Estado funcional según la escala del ECOG de 0 o 1 (para los pacientes de ≥ 18 años) o la escala de Karnofsky (KPS) de ≥ 70 % (para los pacientes de ≥ 12 años y < 18 años). Los pacientes que no pueden caminar debido a una parálisis o discapacidad neurológica estable, pero que pueden sentarse en silla de ruedas, se considerarán ambulatorios con relación a la evaluación de la escala KPS.
c. Tumores sólidos avanzados o metastásicos confirmados histológicamente (los pacientes con tumores cerebrales primarios no pueden participar).
d. La enfermedad ha progresado después del tratamiento estándar para la enfermedad avanzada o metastásica, o haber sido intolerante o no cumplir los requisitos para recibir los tratamientos estándar disponibles.
e. Pacientes con mutaciones germinales inactivadoras del gen PTEN locales determinadas a partir de una muestra de sangre (en caso de que la mutación germinal del gen PTEN sea previsible con un análisis de muestra de tejido tumoral, debe confirmarse mediante un análisis germinal de una muestra de sangre en un laboratorio local o en un laboratorio designado por el promotor).
f. Pacientes con al menos una lesión mensurable según los criterios RECIST 1.1.
5. Tener tejido tumoral canceroso disponible a partir de muestras de tejido tumoral de archivo o una biopsia reciente realizada con aguja gruesa o por escisión (preferiblemente, una lesión tumoral no irradiada previamente). Se prefieren los tacos de tejido fijados en formol e incluidos en parafina antes que los portaobjetos. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido de archivo.
6. Una función orgánica adecuada, que se define en base a los criterios siguientes:
a. CAN de ≥ 1,5 × 109/l (se requiere un período de reposo farmacológico de al menos 7 días si se administra G-CSF).
b. Cifra de trombocitos de ≥ 75 000/mm3 (≥ 75 × 109/l) (se requiere un período de reposo farmacológico de al menos 14 días si se lleva a cabo una transfusión de trombocitos).
c. Hemoglobina de ≥ 8,5 g/dl (se requiere un período de reposo farmacológico de al menos 14 días si se lleva a cabo una transfusión de sangre).
d. ALAT y ASAT de ≤ 3,0 veces el LSN; si las anomalías en la función hepática se deben a la metástasis hepática subyacente, ASAT y ALAT de ≤ 5,0 veces el LSN.
e. Bilirrubina total de ≤ 1,5 veces el LSN o ≤ 3,0 veces el LSN para los pacientes con síndrome de Gilbert.
f. Hemoglobina glucosilada (HbA1c) de ≤ 7,0 %.
g. Aclaramiento de la creatinina (AC) (valor calculado o medido): ≥ 50 ml/min. Para el AC calculado, se usará la fórmula de Cockcroft-Gault.
7. Las mujeres fértiles deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio. No se considerará que las pacientes son fértiles si son posmenopáusicas (no han tenido la menstruación durante 12 meses sin otra causa médica) o si han sido esterilizadas de forma permanente (histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral).
8. Tanto los hombres como las mujeres con capacidad reproductiva deben comprometerse a usar un método anticonceptivo eficaz (antes de la primera dosis, durante el estudio, durante 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, o durante más tiempo) según los requisitos locales.
9. Los pacientes tienen la voluntad y capacidad para cumplir las visitas programadas y los procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Currently receiving an investigational drug in a clinical trial or participating in any other type of medical research judged not to be scientifically or medically compatible with this study.
2. History of or current evidence of active interstitial lung disease or pneumonitis.
3. Current evidence of diabetes mellitus that requires insulin therapy.
4. Prior treatment with PI3K/AKT/mTOR pathway inhibitors.
5. Patients with primary brain tumor.
6. Corrected QT interval using Fridericia’s formula (QTcF) >470 msec.
7. Any unresolved acute toxicity CTCAE Grade ≥2 from previous anticancer therapy with the exception of alopecia, vitiligo, skin pigmentation, and the laboratory values defined in the inclusion criteria (for example, anemia).
Note: Patients with Grade ≥2 neuropathy may be included on a case-by-case basis after consultation with the Sponsor.
8. Prior treatment with any of the following within the specific time frame prior to the first dose of study treatment:
a. Major surgery/surgical therapy for any cause within 4 weeks; the patient must have recovered adequately from the toxicity and/or complications of the intervention prior to starting study treatment.
b. Any non-investigational anticancer therapy (chemotherapy, biologic therapy, targeted therapy, or immunotherapy) within 5 half-lives or within 3 weeks (whichever is shorter) prior to the first dose of study treatment.
c. Any investigational agent within 5 half-lives or within 4 weeks (whichever is shorter) prior to the first dose of study treatment.
d. Radiotherapy within 4 weeks prior to the first dose of study treatment. A 2-week washout is permitted for palliative radiation (≤4 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
9. Patients with prior active malignancies must be excluded unless a complete remission was achieved prior to enrollment and no additional therapy is required or anticipated to be required during the study. Patients with nonmelanoma skin cancers or carcinoma in situ (for example, bladder, prostate, cervical, breast cancers) who have undergone potentially curative therapy are not excluded.
10. Patients with meningeal carcinomatosis, leptomeningeal carcinomatosis, spinal cord compression, or symptomatic or unstable brain metastasis.
11. Currently receiving chronic corticosteroid therapy of ≥10 mg/day of prednisone or its equivalent.
12. Patients unable to swallow orally administered medication (feeding tube is not permitted).
13. Pregnant or breastfeeding women.
14. History of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis.
15. A serious illness or medical condition(s) including (but not limited to) the following:
a. Known acute systemic infection.
b. History of severe myocardial infarction within 6 months of screening.
c. Any New York Heart Association Classification of Heart Failure ≥ Class II.
d. History or current evidence of uncontrolled ventricular arrhythmia.
e. Congenital long QT syndrome, or any known history of torsade de pointes, or family history of unexplained sudden death.
f. Other clinically significant acute or chronic medical or psychiatric condition that may increase the risk associated with study drug administration, or may interfere with the interpretation of study results (based on Investigator decision). This may include (but is not limited to) chronic nausea, vomiting, or diarrhea considered to be clinically significant (≥ Grade 2). |
1. Estar recibiendo en esos momentos un medicamento en fase de investigación en un ensayo clínico o estar participando en otro tipo de investigación médica que se considere que no es compatible científica o médicamente con este estudio.
2. Antecedentes o evidencia actual de una neumopatía intersticial activa o neumonitis.
3. Evidencia actual de una diabetes mellitus que requiera tratamiento con insulina.
4. Tratamiento anterior con inhibidores de las vías PI3K/AKT/mTOR.
5. Pacientes con un tumor cerebral primario.
6. Intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) de > 470 ms.
7. Cualquier toxicidad aguda no resuelta de grado ≥ 2, según la clasificación de los CTCAE, de un tratamiento antineoplásico anterior, a excepción de la alopecia, el vitíligo, la pigmentación de la piel, y los valores analíticos definidos en los criterios de inclusión (por ejemplo, la anemia).
Nota: los pacientes con una neuropatía de grado ≥ 2 podrán participar si se analizan los casos de forma individual después de consultarlo con el promotor.
8. Cualquier tratamiento previo de los siguientes en el período específico antes de la primera dosis del tratamiento del estudio:
a. Cirugía mayor o tratamiento quirúrgico por cualquier causa en las 4 semanas anteriores; el paciente debe haberse recuperado de forma adecuada de la toxicidad o las complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
b. Cualquier tratamiento antineoplásico no investigado (quimioterapia, tratamiento biológico, tratamiento dirigido o inmunoterapia) en las 5 semividas o en las 3 semanas (el período que sea más corto) anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
c. Cualquier fármaco en investigación en las 5 semividas o en las 4 semanas (el período que sea más corto) anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
d. Radioterapia en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite un período de reposo farmacológico de 2 semanas para la radiación paliativa (≤ 4 semanas de radioterapia) en caso de padecer una enfermedad que no sea del SNC.
9. Deberá excluirse a los pacientes con neoplasias malignas activas anteriores, a menos que se haya conseguido una remisión total antes de la inclusión y no se requiere, ni se prevé que se vaya a requerir, un tratamiento adicional durante el estudio. No se excluirán los pacientes con un cáncer de piel no melanomatoso o un carcinoma localizado (por ejemplo, cáncer de vejiga, próstata, cuello uterino o mama) que se hayan sometido a un tratamiento potencialmente curativo.
10. Pacientes con carcinomatosis meníngea, carcinomatosis leptomeníngea, compresión medular o metástasis cerebral sintomática o inestable.
Nota: podrán participar en el estudio los pacientes con una metástasis cerebral estable (definida como asintomática o que no requiere una dosis alta o un aumento de la dosis de corticoesteroides sistémicos) y sin necesidad inminente de radioterapia (incluidos aquellos con una metástasis cerebral no tratada). Si procede, los pacientes deben haber finalizado la radioterapia cerebral y haberse recuperado de forma adecuada de cualquier toxicidad o complicaciones relacionadas antes de la evaluación de elegibilidad. Para los pacientes que hayan recibido una radioterapia anterior, la RM después del tratamiento no debe mostrar un aumento del tamaño o volumen de la lesión cerebral.
11. Estar recibiendo actualmente tratamiento con corticoesteroides de ≥ 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
12. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral (no se permite una sonda nasogástrica).
13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
14. Antecedentes de síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica.
15. Enfermedades o afecciones médicas graves, incluidas, entre otras, las siguientes:
a. Infección sistémica aguda conocida.
b. Antecedentes de infarto de miocardio grave en los 6 meses previos a la selección.
c. Cualquier clasificación de la New York Heart Association de fallo cardíaco de ≥ clase II (Apéndice B).
d. Antecedentes o evidencia actual de una arritmia ventricular no controlada.
e. Síndrome del QT largo congénito, o cualquier antecedente conocido de taquicardia ventricular (torsade de pointes), o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática.
f. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica clínicamente importante que pueda aumentar el riesgo asociado con la administración del medicamento del estudio o que pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio (según la decisión del investigador). Aquí se pueden incluir, entre otras, náuseas, vómitos o diarrea crónicos que se consideren clínicamente importantes (de ≥ grado 2). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A:
• AE profile, clinical laboratory tests, vital signs, and 12-lead ECG.
• Dose-limiting toxicities (DLTs) graded according to CTCAE v5.0 during Cycle 1.
Part B:
• ORR, defined as the proportion of patients experiencing a best overall response of CR or PR per RECIST 1.1. |
Parte A:
• Perfil de AA, análisis de laboratorio clínico, constantes vitales y ECG de 12 derivaciones.
• Toxicidades limitantes de la dosis (TLD) calificadas según los CTCAE, v. 5.0, durante el ciclo 1.
Parte B:
• TRG, definida como la proporción de pacientes que obtienen una mejor respuesta general de RC o RP según los criterios RECIST 1.1. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Refer to protocol for details |
| Referirse al protocolo para más detalles. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part A:
• TAS-117 PK parameters, including Cmax, Tmax, AUC, T½.
• Total and phosphorylated AKT and PRAS40.
Part B:
• AE profile, clinical laboratory tests, vital signs, and 12-lead ECG.
Parts A and B:
• ORR, defined as the proportion of patients experiencing a best overall response of PR or CR per RECIST 1.1.
• DCR, defined as the proportion of patients experiencing a best overall response of SD, PR, or CR per RECIST 1.1.
• DOR, defined as the time from the first documentation of response per RECIST 1.1 to the first documentation of objective tumor progression or death due to any cause, whichever occurs first.
• PFS, defined as the time from date of the first dose of study treatment to the date of disease progression based on Investigator assessment of radiographic images or death, whichever occurs first.
• OS, measured from the date of the first dose of study treatment until the date of death due to any cause. |
Parte A:
• Parámetros FC de TAS-117, incluidos Cmáx, Tmáx, ABC y T½.
• AKT y PRAS40 totales y fosforilados.
Parte B:
• Perfil de AA, análisis de laboratorio clínico, constantes vitales y ECG de 12 derivaciones.
Partes A y B:
• TRG, definida como la proporción de pacientes que obtienen una mejor respuesta general de RP o RC según los criterios RECIST 1.1.
• TCE, definida como la proporción de pacientes que obtienen una mejor respuesta general de EE, RP o RC según los criterios RECIST 1.1.
• DdR, definida como el tiempo transcurrido desde la primera respuesta documentada, según los criterios RECIST 1.1, hasta la primera progresión objetiva del tumor documentada o hasta el fallecimiento por cualquier causa, lo que ocurra en primer lugar.
• SSP definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la fecha en la que se produce una progresión de la enfermedad determinada por el investigador al evaluar las imágenes radiográficas o hasta el fallecimiento, lo que ocurra en primer lugar.
• SG, medida desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la fecha de fallecimiento por cualquier causa. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Refer to protocol for details |
| Referirse al protocolo para más detalles. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability and antitumor activity |
| Tolerabilidad y actividad antineoplásica |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Singapore |
| Austria |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último sujeto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
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