| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Solid Tumors Harboring Germline PTEN Inactivating Mutations |
| Tumori solidi avanzati che ospitano mutazioni inattivanti della linea germinale di PTEN |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced Solid Tumors Harboring Germline PTEN Inactivating Mutations |
| Tumori solidi avanzati che ospitano mutazioni inattivanti della linea germinale di PTEN |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A: To investigate the safety and tolerability and determine the MTD and the RP2D of TAS-117
Part B: To evaluate the ORR in patients with solid tumors harboring germline PTEN inactivating mutations (including patients in Dose and Regimen Confirmation portion in Part A) based on the independent central review (ICR). |
Parte A: Studiare la sicurezza e la tollerabilità e determinare la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) di TAS-117.
Parte B: Valutare il tasso di risposta globale (ORR) in pazienti con tumori solidi che ospitano mutazioni inattivanti della linea germinale di PTEN (compresi i pazienti nella porzione di conferma della dose e del regime nella Parte A) sulla base della revisione centrale indipendente (ICR). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part A:
• To characterize the PK profile of TAS-117.
• To characterize the pharmacodynamic profile of TAS-117.
Part B:
• To evaluate the safety profile of TAS-117.
Parts A and B:
• To evaluate ORR based on investigator assessment.
• To evaluate DCR, DOR, and PFS based on Investigator assessments (ICR assessment will be also performed in Dose and Regimen Confirmation portion in Part A and Part B).
• To evaluate OS. |
Parte A:
• Caratterizzare il profilo farmacocinetico (PK) di TAS-117.
• Caratterizzare il profilo farmacodinamico di TAS-117.
Parte B:
• Valutare il profilo di sicurezza di TAS-117.
Parti A e B:
• Valutare l’ORR in base alla valutazione dello Sperimentatore.
• Valutare il tasso di controllo della malattia (DCR), la durata della risposta (DOR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sulla base delle valutazioni dello Sperimentatore (la valutazione ICR sarà eseguita anche nella porzione di conferma
della dose e del regime nell’ambito della Parte A e della Parte B).
• Valutare la sopravvivenza globale (OS). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenomics
Version: PA3
Date: 18/10/2021
Title: Optional tumor biopsy testing
Objectives: Identify PTEN inactivating mutation and explore other potential effects of IMP
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Farmacogenomica
Versione: PA3
Data: 18/10/2021
Titolo: Test di biopsia tumorale opzionale
Obiettivi: Identificare la mutazione inattivante PTEN ed esplorare altri potenziali effetti di IMP
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provide written informed consent.
2. Life expectancy of at least 12 weeks.
3. Dose Escalation in Part A:
a. =18 years of age
b. ECOG performance status 0 or 1
c. Histologically or cytologically confirmed advanced or metastatic solid tumors (patients with primary brain tumors are not eligible).
d. Has progressed after all standard treatment for advanced or metastatic disease known to provide clinical benefit, or was intolerant to ineligible for such available standard therapies.
e. Patients with solid tumors irrespective of gene alterations.
f. Patients with at least one measurable or non-measurable lesion per RECIST 1.1.
4. Dose and Regimen Confirmation in Part A and Phase 2 (Part B):
a. =12 years of age. Patients age =12 and <18 years must have a body weight of =40 kg.
b. ECOG performance status 0 or 1 (for patients =18 years of age) or KPS of =70% (for patients age =12 and <18 years of age). Patients who are unable to walk because of paralysis or stable neurological disability, but who are up in a wheelchair, will be considered ambulatory for the purpose of assessing KPS.
c. Histologically confirmed advanced or metastatic solid tumors (patients with primary brain tumors are not eligible).
d. Has progressed after standard treatment for advanced or metastatic disease or was intolerant or ineligible to available standard therapies.
e. Patients with locally confirmed germline PTEN inactivating mutations determined from a blood sample (in case that germline PTEN mutation is predicted by local tumor tissue sample testing, it must be confirmed by blood sample germline testing at a local laboratory or a laboratory designated by the Sponsor).
f. Patients with at least one measurable lesion per RECIST 1.1.
5. Has cancerous tumor tissue available from archival tumor tissue samples or newly obtained core or excisional biopsy (preferably a tumor lesion not previously irradiated).
Formalin-fixed, paraffin-embedded tissue blocks are preferable to slides. Newly obtained biopsies are preferable to archived tissue.
6. Adequate organ function as defined by the following criteria:
a. ANC =1.5 × 109/L (At least a 7-day washout is required if G-CSF is
administered).
b. Platelet count =75,000/mm3 (=75 × 109/L) (At least a 14-day washout is required if platelet transfusion is performed).
c. Hemoglobin =8.5 g/dL (At least a 14-day washout is required if blood transfusion is performed).
d. ALT and AST =3.0 × ULN; if liver function abnormalities are due to underlying liver metastasis, AST and ALT =5.0 × ULN.
e. Total bilirubin =1.5 × ULN, or =3.0 × ULN for patients with Gilbert’s syndrome.
f. Glycosylated hemoglobin (HbA1c) =7.0%.
g. Creatinine clearance (CrCl) (calculated or measured value): =50 mL/min. For calculated CrCl, use the Cockcroft-Gault formula.
7. WOCBP must have a negative serum pregnancy test prior to administration of the first dose of study treatment. Female patients are not considered to be of child-bearing potential if they are post-menopausal (no menses for 12 months without an alternative medical cause) or permanently sterile (hysterectomy, bilateral salpingectomy, or bilateral oophorectomy).
8. Both males and females of reproductive potential must agree to use effective birth control (prior to the first dose, during the study, for 180 days after the last dose of study treatment, or longer) based on local requirements.
9. Patients are willing and able to comply with scheduled visits and study procedures. |
1. Fornire il consenso informato scritto.
2. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
3. Aumento progressivo della dose nella Parte A:
a. Età =18 anni
b. Stato di validità ECOG pari a 0 o 1.
c. Tumori solidi avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente (non sono idonei i pazienti con tumore cerebrale primitivo).
d. Progressione dopo tutti i trattamenti standard per la malattia avanzata o metastatica noti come in grado di fornire benefici clinici, o intolleranza o non idoneità per tali terapie standard disponibili.
e. Pazienti con tumori solidi indipendentemente dalle alterazioni genetiche.
f. Pazienti con almeno una lesione misurabile o non misurabile secondo RECIST 1.1.
4. Conferma della dose e del regime nella Parte A e nella fase 2 (Parte B):
a. Età =12 anni. I pazienti di età =12 e <18 anni devono avere un peso corporeo =40 kg.
b. Stato di validità ECOG pari a 0 o 1 (per pazienti di età =18 anni) o KPS =70% (per pazienti di età =12 e <18 anni). I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi o disabilità neurologica stabile, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione della KPS.
c. Tumori solidi avanzati o metastatici confermati istologicamente (non sono idonei i pazienti con tumore cerebrale primitivo).
d. Progressione dopo un trattamento standard per la malattia avanzata o metastatica, o intolleranza o non idoneità per le terapie standard disponibili.
e. Pazienti con mutazioni inattivanti della linea germinale di PTEN confermate a livello locale e determinate da un campione di sangue (nel caso in cui la mutazione della linea germinale di PTEN sia anticipata da test su campioni di tessuto tumorale locale, deve essere confermata da test della linea germinale su campioni di sangue presso un laboratorio locale o un laboratorio incaricato dallo sponsor).
f. Pazienti con almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1.
5. Disponibilità di tessuto tumorale canceroso da campioni di tessuto tumorale da biobanca o di recente acquisizione da una biopsia escissionale o mediante agoaspirato (preferibilmente una lesione tumorale non precedentemente irradiata). Blocchetti di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina sono preferibili ai vetrini. Le biopsie di recente acquisizione sono preferibili ai tessuti da biobanca.
6. Adeguata funzionalità organica, come definita dai seguenti criteri:
a. ANC =1,5 x 109/L (se viene somministrato G-CSF è necessario un washout di almeno 7 giorni).
b. Conta piastrinica =75.000/mm3 (>75 x 109/L) (se viene eseguita una trasfusione di piastrine è necessario un washout di almeno 14 giorni).
c. Emoglobina =8,5 g/dL (se viene eseguita una trasfusione di sangue è necessario un washout di almeno 14 giorni).
d. ALT e AST =3,0 x ULN; se le anomalie della funzionalità epatica sono dovute a metastasi epatiche di base, AST e ALT =5,0 x ULN.
e. Bilirubina totale =1,5 x ULN o =3,0 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert.
f. Emoglobina glicosilata (HbA1c) =7,0%.
g. Clearance della creatinina (CrCl) (valore calcolato o misurato): =50 mL/min. Per la CrCl calcolata, usare la formula di Cockcroft-Gault.
7. Le donne potenzialmente fertili devono presentare un test di gravidanza sierico negativo prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio. Le donne non sono considerate potenzialmente fertili se sono in post-menopausa (assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa) o permanentemente sterili (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale).
8. Sia gli uomini che le donne potenzialmente fertili devono accettare di utilizzare un contraccettivo efficace (prima della prima dose, durante lo studio, per 180 giorni dopo l’ultima dose del trattamento in studio, o più a lungo) in base ai requisiti locali.
9. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate e le procedure dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Currently receiving an investigational drug in a clinical trial or participating in any other type of medical research judged not to be scientifically or medically compatible with this study.
2. History of or current evidence of active interstitial lung disease or pneumonitis.
3. Current evidence of diabetes mellitus that requires insulin therapy.
4. Prior treatment with PI3K/AKT/mTOR pathway inhibitors.
5. Patients with primary brain tumor.
6. Corrected QT interval using Fridericia’s formula (QTcF) >470 msec.
7. Any unresolved acute toxicity CTCAE Grade =2 from previous anticancer therapy with the exception of alopecia, vitiligo, skin pigmentation, and the laboratory values defined in the inclusion criteria (for example, anemia).
Note: Patients with Grade =2 neuropathy may be included on a case-by-case basis after consultation with the Sponsor.
8. Prior treatment with any of the following within the specific time frame prior to the first dose of study treatment:
a. Major surgery/surgical therapy for any cause within 4 weeks; the patient must have recovered adequately from the toxicity and/or complications of the intervention prior to starting study treatment.
b. Any non-investigational anticancer therapy (chemotherapy, biologic therapy, targeted therapy, or immunotherapy) within 5 half-lives or within 3 weeks (whichever is shorter) prior to the first dose of study treatment.
c. Any investigational agent within 5 half-lives or within 4 weeks (whichever is shorter) prior to the first dose of study treatment.
d. Radiotherapy within 4 weeks prior to the first dose of study treatment. A 2-week washout is permitted for palliative radiation (=4 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
9. Patients with prior active malignancies must be excluded unless a complete remission was achieved prior to enrollment and no additional therapy is required or anticipated to be required during the study. Patients with nonmelanoma skin cancers or carcinoma in situ (for example, bladder, prostate, cervical, breast cancers) who have undergone potentially curative therapy are not excluded.
10. Patients with meningeal carcinomatosis, leptomeningeal carcinomatosis, spinal cord compression, or symptomatic or unstable brain metastasis.
11. Currently receiving chronic corticosteroid therapy of =10 mg/day of prednisone or its equivalent.
12. Patients unable to swallow orally administered medication (feeding tube is not permitted).
13. Pregnant or breastfeeding women.
14. History of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis.
15. A serious illness or medical condition(s) including (but not limited to) the following:
a. Known acute systemic infection.
b. History of severe myocardial infarction within 6 months of screening.
c. Any New York Heart Association Classification of Heart Failure = Class II.
d. History or current evidence of uncontrolled ventricular arrhythmia.
e. Congenital long QT syndrome, or any known history of torsade de pointes, or family history of unexplained sudden death.
f. Other clinically significant acute or chronic medical or psychiatric condition that may increase the risk associated with study drug administration, or may interfere with the interpretation of study results (based on Investigator decision). This may include (but is not limited to) chronic nausea, vomiting, or diarrhea considered to be clinically significant (= Grade 2). |
| 1. IMP o partecipazione a una ricerca medica non scientificamente o clinicamente compatibile. 2. Anamnesi o evidenza attuale di malattia polmonare interstiziale attiva o polmonite. 3. Diabete mellito richiedente terapia insulinica. 4. Trattamento precedente con inibitori della via PI3K/AKT/mTOR. 5. Tumore cerebrale primitivo. 6. Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >470 msec. 7. Tossicità acuta non risolta di grado CTCAE =2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine, pigmentazione cutanea e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione (es., anemia). Nota: i pazienti con neuropatia di grado =2 possono essere inclusi caso per caso previa consultazione con lo sponsor. 8. Uno dei seguenti trattamenti entro il periodo specifico prima della prima dose: a.Intervento chirurgico maggiore/terapia chirurgica entro 4 settimane; il paziente deve essersi ripreso dalla tossicità e/o dalle complicanze dell’intervento prima di iniziare il trattamento. b.Terapia antitumorale non sperimentale (chemioterapia, terapia biologica, terapia mirata o immunoterapia) entro un tempo pari a 5 emivite o nelle 3 settimane (quale sia più breve) precedenti la prima dose del trattamento. c. IMP entro un tempo pari a 5 emivite o nelle 4 settimane (quale sia più breve) precedenti la prima dose del trattamento. d.Radioterapia nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento. È consentito un washout di 2 settimane per le radiazioni palliative (=4 settimane di radioterapia) per malattie non interessanti il sistema nervoso centrale. 9. I pazienti con precedenti neoplasie maligne attive sono esclusi a meno di aver raggiunto una remissione completa prima dell’arruolamento e non sia richiesta o si preveda terapia aggiuntiva durante lo studio. Non sono esclusi i pazienti con tumori della pelle non melanoma o carcinoma in situ (es., tumori di vescica, prostata, collo dell’utero, mammella) che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa. 10. Carcinomatosi meningea, carcinomatosi leptomeningea, compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali sintomatiche o instabili. Nota: sono idonei i pazienti con metastasi cerebrali stabili (asintomatici o senza necessità di dosi elevate o crescenti di corticosteroidi sistemici) e senza necessità imminente di radioterapia (compresi quelli con metastasi cerebrali non trattate). Se pertinente, i pazienti devono aver completato la radioterapia cerebrale ed essersi ripresi da tossicità e/o complicanze associate prima della valutazione dell’idoneità. Per i pazienti sottoposti a una precedente radioterapia, la risonanza magnetica post-trattamento non deve evidenziare alcun aumento delle dimensioni/del volume delle lesioni cerebrali. 11. Terapia cronica in corso con corticosteroidi =10 mg/die di prednisone o equivalente. 12. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale (il sondino di alimentazione non è consentito). 13. Donne in gravidanza o allattamento. 14. Storia di sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica. 15. Malattia o condizione medica grave, incluse: a.Infezione sistemica acuta nota. b.Storia di infarto miocardico grave nei 6 mesi precedenti lo screening. c.Insufficienza cardiaca di classe = II secondo la New York Heart Association (App. B). d.Anamnesi o evidenza attuale di aritmie ventricolari non controllate. e.Sindrome congenita del QT lungo, o anamnesi nota di torsione di punta, o anamnesi familiare di morte improvvisa inspiegabile. f.Altre condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche clinicamente significative che possono aumentare il rischio associato alla somministrazione del farmaco in studio o che possono interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio (in base alla decisione dello sperimentatore). Ciò può includere condizioni croniche quali nausea, vomito o diarrea considerate clinicamente significative (grado =2). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A:
• AE profile, clinical laboratory tests, vital signs, and 12-lead ECG.
• Dose-limiting toxicities (DLTs) graded according to CTCAE v5.0 during Cycle 1.
Part B:
• ORR, defined as the proportion of patients experiencing a best overall response of CR or PR per RECIST 1.1. |
Parte A:
• Profilo AE, test clinici di laboratorio, segni vitali ed ECG a 12 derivazioni.
• Tossicità dose-limitanti (DLT) classificate secondo CTCAE v5.0 durante il Ciclo 1.
Parte B:
• ORR, definita come la proporzione di pazienti che hanno riscontrato una migliore risposta complessiva di CR o PR secondo RECIST 1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Refer to protocol for details |
| Per i dettagli si prega di fare riferimento al protocollo |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part A:
• TAS-117 PK parameters, including Cmax, Tmax, AUC, T½.
• Total and phosphorylated AKT and PRAS40.
Part B:
• AE profile, clinical laboratory tests, vital signs, and 12-lead ECG.
Parts A and B:
• ORR, defined as the proportion of patients experiencing a best overall response of PR or CR per RECIST 1.1.
• DCR, defined as the proportion of patients experiencing a best overall response of SD, PR, or CR per RECIST 1.1.
• DOR, defined as the time from the first documentation of response per RECIST 1.1 to the first documentation of objective tumor progression or death due to any cause, whichever occurs first.
• PFS, defined as the time from date of the first dose of study treatment to the date of disease progression based on Investigator assessment of radiographic images or death, whichever occurs first.
• OS, measured from the date of the first dose of study treatment until the date of death due to any cause. |
Parte A:
• Parametri PK TAS-117, inclusi Cmax, Tmax, AUC, T½.
• AKT e PRAS40 totali e fosforilati.
Parte B:
• Profilo AE, test clinici di laboratorio, segni vitali ed ECG a 12 derivazioni.
Parti A e B:
• ORR, definita come la proporzione di pazienti che hanno riscontrato una migliore risposta complessiva di PR o CR secondo RECIST 1.1.
• DCR, definita come la proporzione di pazienti che hanno riscontrato una migliore risposta complessiva di SD, PR o CR secondo RECIST 1.1.
• DOR, definito come il tempo dalla prima documentazione di risposta secondo RECIST 1.1 alla prima documentazione di progressione obiettiva del tumore o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifica per prima.
• PFS, definita come il tempo dalla data della prima dose del trattamento in studio alla data di progressione della malattia sulla base della valutazione dello Sperimentatore delle immagini radiografiche o del decesso, a seconda dell'evento
che si verifica per primo.
• OS, misurata dalla data della prima dose del trattamento in studio fino alla data di morte per qualsiasi causa. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Refer to protocol for details |
| Per i dettagli si prega di fare riferimento al protocollo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability and antitumor activity |
| Tollerabilità e attività antitumorale |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Singapore |
| Austria |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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