| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Crohn's Disease |
| Enfermedad de Crohn |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Crohn's Disease a form of inflammatory bowel disease. |
| La enfermedad de Crohn es una forma de enfermedad inflamatoria intestinal. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011401 |
| E.1.2 | Term | Crohn's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Substudy A - Phase 2 (SSA-P2) (optional)
•To evaluate the safety, tolerability, and efficacy of 2 doses of etrasimod as induction therapy in subjects with moderately to severely active Crohn's disease (CD)
Substudy 1 - Phase 2b - (SS1-P2b)
• To evaluate the dose-response relationship of 2 doses of etrasimod vs placebo as induction therapy in subjects with moderately to severely active CD
• To select an oral etrasimod dose(s), based on efficacy and safety for continued development
Substudy 2 – Induction (Phase 3) (SS2-I)
• To evaluate the efficacy of the selected etrasimod dose vs placebo as induction therapy in subjects with moderately to severely active CD
Substudy 3 – Maintenance (Phase 3) (SS3-M)
• To evaluate the efficacy of etrasimod vs placebo as maintenance therapy in subjects with moderately to severely active CD
Substudy 4 – Long-Term Extension (SS4-E)
• To evaluate the long-term safety and tolerability of etrasimod in subjects with moderately to severely active CD |
Subestudio A–Fase 2 (opcional)
Evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de 2 dosis de etrasimod como tratamiento de inducción en sujetos con enfermedad de Crohn (EC) activa de moderada a grave.
Subest 1–Fase 2b
Evaluar la relación dosis respuesta de 2 dosis de etrasimod vs placebo como tratamiento de inducción en sujetos con EC activa de moderada a grave.
Seleccionar la(s) dosis por vía oral de etrasimod, en función de la eficacia y la seguridad, para continuar con su desarrollo.
Subest 2 – Inducción (fase 3)
Evaluar la eficacia de la dosis seleccionada de etrasimod vs placebo como tratamiento de inducción en sujetos con EC activa de moderada a grave.
Subest 3 – Mantenimiento (fase 3)
Evaluar la eficacia de etrasimod vs placebo como tratamiento de mantenimiento en sujetos con EC activa de moderada a grave.
Subest 4 – Extensión a largo plazo
Evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia a largo plazo de etrasimod en sujetos con EC activa de moderada a grave. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
SSA (optional)
long-term safety, tolerability & efficacy of etrasimod in subjects with moderately to severely active CD
PK effects of etrasimod as induction & maintenance therapy in subjects with moderately to severely active CD
SS1
Long-Term safety, tolerability & efficacy of etrasimod in subjects with moderately to severely active CD
SS2
safety & tolerability of selected etrasimod Ph3 dose vs placebo as induction therapy in subjects with moderately to severely active CD
SS3
efficacy of etrasimod on sustained clinical remission & endoscopic response, endoscopic remission & corticosteroid-free clinical remission in subjects with moderately to severely active CD characterize safety & tolerability of etrasimod as maintenance therapy in subjects with moderately to severely active CD
SS4
Long-Term efficacy of etrasimod in subjects with moderately to severely active CD |
SSA (opcional)
Seguridad, tolerabilidad y eficacia a largo plazo de etrasimod en sujetos con EC activa de moderada a grave.
Efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos de etrasimod como tratamiento de inducción y de mantenimiento en sujetos con EC activa de moderada a grave.
SS1
Seguridad, tolerabilidad y eficacia a largo plazo de etrasimod en sujetos con EC activa de moderada a grave
SS2
Seguridad y tolerabilidad de la dosis seleccionada de fase III de etrasimod vs placebo como tratamiento de inducción en sujetos con EC activa de moderada a grave
SS3
eficacia de etrasimod sobre la remisión clínica mantenida y la respuesta endoscópica, la remisión endoscópica y la remisión clínica sin corticoesteroides en sujetos con EC activa de moderada a grave.
Caracterizar seguridad y tolerabilidad de etrasimod como tratamiento de mantenimiento en sujetos con EC activa de moderada a grave.
SS4
Eficacia a largo plazo de etrasimod en sujetos con EC activa de moderada a grave. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects 18 to 80 years of age, inclusive, at the time of consent
2. Ability to provide written informed consent and to be compliant with the schedules of protocol assessments
3. Have CD for ≥ 3 months prior to randomization, involving the ileum and/or colon, at a minimum; diagnosis may be confirmed at any time in the past by endoscopy and histopathology. The screening endoscopy and histopathology reports may serve as source documents for subjects who do not have diagnostic endoscopy reports in their medical chart
4. Have moderately to severely active CD at Screening, defined as:
− Crohn's Disease Activity Index (CDAI) score ≥ 220 and ≤ 450, AND
− Unweighted average worst daily abdominal pain (AP) score ≥ 2 unweighted average daily loose/watery stool frequency (SF) score ≥ 4,
AND
− Simple Endoscopic Score in Crohn's disease (SES-CD) of ≥ 6 or SES-CD ≥ 4 for subjects with isolated ileal disease
5. Demonstrated inadequate response, loss of response to, or intolerance to ≥ 1 of the following therapies for the treatment of CD
− Oral corticosteroids (eg, prednisone [or its equivalent] or budesonide)
− Immunosuppressants (eg, azathioprine, 6-mercaptopurine, or methotrexate)
− Tumor necrosis factor alpha (TNFα) antagonists (eg, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, or biosimilars)
− Integrin receptor antagonist (eg, vedolizumab)
− Interleukin-12/-23 antagonist (eg, ustekinumab)
6. Females of childbearing potential must be nonpregnant
7. Females must meet either a or b of the following criteria and males must meet criterion c to qualify for the study:
a. A female who is not of childbearing potential must meet 1 of the following:
− Postmenopausal, defined as no menses for 12 months without an alternative medical cause and confirmed by follicle-stimulating hormone (FSH) within postmenopausal range according to local standards
− Permanent sterilization procedure, such as hysterectomy, bilateral salpingectomy, or bilateral oophorectomy
b. A female who is of childbearing potential must agree to using a highly effective contraception method during treatment and for 4 weeks following treatment that can achieve a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly.
The following are considered highly effective birth control methods:
− Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation, which may be oral, intravaginal, or transdermal
− Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation, which may be oral, injected, or implanted
− Intrauterine device (IUD)
− Intrauterine hormone-releasing system (IUS)
− Bilateral tubal occlusion
− Vasectomized partner, provided that partner is the sole sexual partner of the FOCBP trial participant and that the vasectomized partner has received medical assessment of the surgical success
− Sexual abstinence (complete sexual abstinence defined as refraining from heterosexual intercourse for the entire period of risk associated with study drug). The reliability of sexual abstinence needs to be evaluated in relation to the duration of the clinical study and the preferred and usual lifestyle of the subject. Periodic abstinence (calendar, symptothermal, post-ovulation methods) is not acceptable
c. A male must agree to using condoms during treatment and for 4 weeks following treatment
SS3-M, SS4-E: Females and males must continue to meet contraception criterion described above |
1. Sujetos de 18 a 80 años de edad, ambos inclusive, en el momento del consentimiento.
2. Capacidad de proporcionar consentimiento informado por escrito y de cumplir los calendarios de las evaluaciones del protocolo.
3. Tener EC durante ≥3 meses antes de la aleatorización, que afecta como mínimo al íleon y/o colon; el diagnóstico puede haber sido confirmado en cualquier momento en el pasado por endoscopia o histopatología. La endoscopia de selección y los informes de histopatología pueden servir como documentos originales para los sujetos que no tengan informes de diagnóstico por endoscopia en su historia clínica.
4. Tener EC activa de moderada a grave en la selección, definida como:
- Puntuación en el Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (IAEC) ≥220 y ≤450, Y
- Puntuación media no ponderada del peor dolor abdominal (DA) diario ≥2 O puntuación media no ponderada de frecuencia de deposiciones (FD) sueltas/líquidas ≥4, Y
- Puntuación endoscópica simple en la enfermedad de Crohn (SES-EC) ≥6 o SES-EC ≥4 para los sujetos con enfermedad de íleon aislada.
5. Mostrar una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a ≥1 de los siguientes tratamientos para la EC (consulte el Anexo 9):
a. Corticoesteroides orales (p. ej., prednisona [o su equivalente] o budesónida)
b. Inmunodepresores (p. ej., azatioprina, 6-mercaptopurina, o metotrexato)
c. Antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) (p. ej., infliximab, adalimumab, certolizumab pegol o biosimilares)
d. Antagonista de los receptores de integrinas (p. ej., vedolizumab)
e. Antagonista de la interleucina 12/ 23 (p. ej., ustekinumab)
6. Las mujeres en edad fértil no pueden estar embarazadas.
7. Las mujeres deben cumplir con a o b de los siguientes criterios y los hombres deben cumplir con el criterio c para ser elegible para el estudio:
a. Una mujer que no esté en edad fértil debe cumplir con uno de los siguientes requisitos:
- Posmenopáusica, definida como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa y confirmada por la hormona estimulante del folículo (FSH) dentro del rango posmenopáusico de acuerdo con los estándares locales.
- Procedimiento de esterilización permanente, como histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral
b. Una mujer en edad fértil debe aceptar el uso de un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento y durante las 4 semanas posteriores al mismo, que puede lograr una tasa de fracaso de menos del 1% por año cuando se usa de manera consistente y correcta.
Los siguientes se consideran métodos anticonceptivos altamente efectivos:
- Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógenos y progestágenos) asociada con la inhibición de la ovulación, que puede ser oral, intravaginal o transdérmica.
- Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación, que puede ser oral, inyectada o implantada.
- Dispositivo intrauterino (DIU)
- Sistema de liberación de hormonas intrauterinas (SIU)
- Oclusión tubárica bilateral
- Pareja vasectomizada, siempre que esa pareja sea la única pareja sexual del participante del ensayo FOCBP y que la pareja vasectomizada haya recibido una evaluación médica del éxito quirúrgico.
- Abstinencia sexual (abstinencia sexual completa definida como abstenerse de relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con el fármaco del estudio). La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio clínico y el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (calendario, sintotérmico, métodos posovulación) no es aceptable.
c. Un hombre debe aceptar usar preservativo durante el tratamiento y durante las 4 semanas posteriores al tratamiento.
SS3-M, SS4-E: Las mujeres y los hombres deben seguir cumpliendo con el criterio de anticoncepción descrito anteriormente. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Key exclusion criteria:
- History of inadequate response (ie, primary non-response) to agents from ≥ 2 classes of biologics marketed for the treatment of CD (ie, TNFα antagonists, interleukin-12/-23 antagonist, and integrin receptor antagonist)
- Have ulcerative colitis, indeterminate colitis, microscopic colitis, ischemic colitis, radiation colitis, diverticular disease-associated colitis, toxic megacolon, or active infectious colitis or test positive for Clostridioides difficile toxin at Screening
- Have functional or post-operative short-bowel syndrome (ie, have > 3 small bowel resections) or any associated complications that may require surgery or interfere with efficacy assessments
- Had surgical treatment for intra-abdominal abscesses ≤ 8 weeks prior to randomization or surgical treatment for perianal abscesses ≤ 4 weeks prior to randomization
- Had intestinal resection ≤ 24 weeks prior to randomization or other intra-abdominal surgeries ≤ 12 weeks prior to randomization. Subjects who have undergone previous colonic resection or ileocolectomy must have > 25 cm of colon remaining
- Have an ileostomy or a colostomy
- Have a serious infection requiring intravenous antibiotic(s)/medication(s) ≤ 4 weeks prior to randomization
- Have primary or secondary immunodeficiency syndromes, history of organ transplant, history of an opportunistic infection, history of disseminated herpes simplex or herpes zoster, have or test positive for HIV, HBV, or active HCV
- Lactating female who is breastfeeding |
1. Antecedentes de respuesta inadecuada (es decir, ausencia de respuesta principal) a ≥2 clases de fármacos biológicos comercializados para el tratamiento de la EC (es decir, antagonistas de TNFα, antagonista de la interleucina 12/ 23 y antagonista del receptor de integrina, consulte el Anexo 9).
2. Padecer colitis ulcerosa, colitis indeterminada, colitis microscópica, colitis isquémica, colitis por radiación, colitis asociada a la enfermedad diverticular, megacolon tóxico, o colitis infecciosa activa o un resultado positivo en la prueba de la toxina Clostridioides difficile en la selección.
3. Tener síndrome del intestino corto funcional o posoperatorio (es decir, haber tenido >3 resecciones del intestino delgado) o cualquier complicación derivada de este síndrome que pueda requerir cirugía o interferir con las evaluaciones de la eficacia.
4. Haber recibido tratamiento quirúrgico debido a abscesos intrabdominales ≤8 semanas antes de la aleatorización, o tratamiento quirúrgico para abscesos perianales ≤4 semanas antes de la aleatorización.
5. Haber sufrido una resección intestinal ≤24 semanas antes de la aleatorización u otras intervenciones quirúrgicas intrabdominales ≤12 semanas antes de la aleatorización. Los sujetos que se hayan sometido anteriormente a resección colónica o a ileocolectomía deben tener >25 cm de colon restante.
6. Haberse sometido a una ileostomía o colostomía.
7. Padecer una infección grave que requiera antibiótico(s)/medicamento(s) por vía intravenosa ≤4 semanas antes de la aleatorización.
8. Presentar síndromes de inmunodeficiencia primaria o secundaria, antecedentes de trasplante de órganos, antecedentes de infección oportunista, antecedentes de herpes simple diseminado o de herpes zóster, resultado positivo de la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis B o el virus activo de la hepatitis C.
9. Mujer en período de lactancia que está dando el pecho. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
SSA-P2
Portion of subjects with endoscopic response
SS1-P2b
Proportion of subjects with endoscopic response at Week 14
SS2-I
Proportion of subjects with endoscopic response at Week 14
Proportion of subjects with clinical remission CDAI at Week 14
SS3-M
Proportion of subjects with clinical remission CDAI at Week 52
Proportion of subjects with endoscopic response at Week 52 |
SSA-P2
Proporción de sujetos con respuesta endoscópica
SS1-P2b
Proporción de sujetos con respuesta endoscópica en la semana 14.
SS2-I
Proporción de sujetos con respuesta endoscópica en la semana 14.
Proporción de sujetos con IAEC de remisión clínica en la semana 14.
SS3-M
Proporción de sujetos con IAEC de remisión clínica en la semana 52.
Proporción de sujetos con respuesta endoscópica en la semana 52. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Week 14 (SSA-P2, SS1-P2b, SS2-I)
Week 52 (SS3-M)
Week 66 (SSA-P2) |
Semana 14 (SSA-P2, SS1-P2b, SS2-I)
Semana 52 (SS3-M)
Semana 66 (SSA-P2) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
SSA-P2:
Proportion of subjects with clinical remission CDAI
Change from baseline in SES-CD score
Change from baseline in CDAI score
SS1-P2b:
Proportion of subjects with clinical remission CDAI at Week 14
SS2-I:
• Proportion of subjects with clinical remission PRO2 at Week 14
• Proportion of subjects with clinical response CDAI at Week 14
• Proportion of subjects with endoscopic response and clinical remission CDAI at Week 14
• Proportion of subjects with endoscopic remission at Week 14
SS3-M
• Proportion of subjects with clinical remission CDAI at Week 52 among subjects in clinical remission CDAI at SS3-M baseline (defined as Week 14 or EI-Week 6 Visit)
• Proportion of subjects with endoscopic response at Week 52 among subjects in endoscopic response at SS3-M baseline
• Proportion of subjects with corticosteroid-free clinical remission CDAI at Week 52 among subjects receiving corticosteroids at SS3-M baseline
• Proportion of subjects with endoscopic remission at Week 52
• Proportion of subjects with clinical remission PRO2 at Week 52
SS4-E
• Proportion of subjects with clinical remission CDAI by visit up to the end of treatment
• Proportion of subjects with clinical remission PRO2 by visit up to the end of treatment |
SSA-P2:
Proporción de sujetos con IAEC de remisión clínica.
Cambio desde el inicio en la puntuación SES-EC.
Cambio desde el inicio en la puntuación IAEC.
SS1-P2b:
Proporción de sujetos con el IAEC de remisión clínica en la semana 14.
SS2-I:
Proporción de sujetos con RCP2 de remisión clínica en la semana 14.
Proporción de sujetos con IAEC de respuesta clínica en la semana 14.
Proporción de sujetos con respuesta endoscópica e IAEC de remisión clínica en la semana 14.
Proporción de sujetos con remisión endoscópica en la semana 14.
SS3-M
Proporción de sujetos con IAEC de remisión clínica en la semana 52 de entre los sujetos en IAEC de remisión clínica al inicio del SE3-M (definido como la visita de la semana 14 o en la visita de la semana 6 de la AI).
Proporción de sujetos con respuesta endoscópica en la semana 52 de entre los sujetos con respuesta endoscópica al inicio del SE3-M.
Proporción de sujetos con IAEC de remisión clínica sin corticoesteroides en la semana 52 de entre los sujetos que recibían corticoesteroides al inicio del SE3-M.
Proporción de sujetos con remisión endoscópica en la semana 52.
Proporción de sujetos con RCP2 de remisión clínica en la semana 52.
SS4-E
Proporción de sujetos con IAEC de remisión clínica por visita hasta el fin del tratamiento.
Proporción de sujetos con RCP2 de remisión clínica por visita hasta el fin del tratamiento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Week 14 (SS1-P2b, SS2-I)
Week 52 (SS3-M)
Week 66 (SSA-P2)
Week 274 (SS4-E) |
Semana 14 (SS1-P2b, SS2-I)
Semana 52 (SS3-M)
Semana 66 (SSA-P2)
Semana 274 (SS4-E) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| dose finding |
| hallazgo de dosis |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 273 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belarus |
| Bosnia and Herzegovina |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Egypt |
| Georgia |
| India |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Lebanon |
| Malaysia |
| Mexico |
| Moldova, Republic of |
| Peru |
| Philippines |
| Puerto Rico |
| Russian Federation |
| Serbia |
| South Africa |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Croatia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Latvia |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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