E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Charcot Marie Tooth Type 1A |
Charcot-Marie-Tooth tipo 1A |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Hereditary Motor and Sensory Neuropathy |
Neuropatía motora y sensorial hereditaria |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10008414 |
E.1.2 | Term | Charcot-Marie-Tooth disease |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of treatment with PXT3003 (a fixed-dose combination of (RS)-baclofen, naltrexone hydrochloride, and D-sorbitol) compared to placebo in subjects with CMT1A |
Evaluar la eficacia del tratamiento con PXT3003 (una asociación en dosis fijas de [RS]-baclofeno, naltrexona clorhidrato [HCl] y D-sorbitol) en comparación con un placebo en participantes con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de tipo 1A (CMT1A) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety and tolerability of PXT3003 treatment in subjects with CMT1A |
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con PXT3003 en participantes con CMT1A |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Male and non-pregnant female subjects, aged 16 to 65 years with a genetically proven diagnosis of CMT1A 2) Able to provide written informed consent/assent and comply with study procedures 3) Mild-to-moderate severity assessed by CMTNS-v2 score >2 and ≤18 4) Muscle weakness in at least foot dorsiflexion on clinical assessment 5) Ulnar nerve motor conduction time of at least 15m/s 6) Stable dose of prescribed psychoactive drugs (e.g. antidepressants, stimulants, tranquilizers, anti-epileptics) for at least 4 weeks prior to randomization, which is not planned to be changed 7) Stable dose of prescribed or ‘over-the-counter’ (OTC) analgesic medications (e.g. paracetamol/acetaminophen, nonsteroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs]) for at least 2 weeks prior to randomization, which is not planned to be changed 8) If female, subject must be: (a) Surgically sterilized via hysterectomy, bilateral oophorectomy, or bilateral tubal ligation; or (b) Of childbearing potential and using a birth control method such as: • Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation: o Oral o Intravaginal o Transdermal • Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation: o Oral o Injectable o Implantable • Intrauterine device (IUD) • Intrauterine hormone-releasing system (IUS) • Bilateral tubal occlusion • Vasectomized partner • Sexual abstinence; or (c) Of non-childbearing potential (i.e., postmenopausal for at least 1 year) 9) If male, the subject must have had a vasectomy or must use a reliable method of birth control with their partner or total abstinence from sexual intercourse. The subject must agree to continue using their selected method of birth control with their sexual partner during the study and for 120 days after study completion. |
1. Hombres y mujeres no embarazadas, de 16 a 65 años, con un diagnóstico genético confirmado de CMT1A. 2. Capacidad para otorgar un consentimiento informado por escrito y cumplir los procedimientos del estudio. 3. Enfermedad de gravedad leve a moderada determinada por una puntuación >2 y ≤18 en la CMTNS-V2. 4. Debilidad muscular al menos en la dorsiflexión del pie en la exploración física. 5. Tiempo de conducción del nervio cubital de al menos 15 m/s. 6. Dosis estable de fármacos psicoactivos sujetos recetados (p. ej., antidepresivos, estimulantes, tranquilizantes o antiepilépticos) durante al menos las 4 semanas previas a la aleatorización y que no se prevé modificar. 7. Dosis estable de medicamentos analgésicos sujetos a receta o de venta libre (p. ej., paracetamol o antiinflamatorios no esteroideos) durante al menos las 2 semanas previas a la aleatorización y que no se prevé modificar. 8. En el caso de mujeres, la participante debe a) haberse sometido a una esterilización quirúrgica mediante una histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral; b) en caso de que pueda quedarse embarazada, utilizar un método anticonceptivo como: • Un anticonceptivo hormonal combinado (con estrógeno y progestágeno) que provoque la inhibición de la ovulación: o Oral o Intravaginal o Transdérmico • Anticonceptivo hormonal sólo con progestágeno que provoque la inhibición de la ovulación: o Oral o Inyectable o Implantable • Dispositivo intrauterino • Sistema intrauterino de liberación de hormonas • Oclusión tubárica bilateral • Pareja vasectomizada • Abstinencia sexual o; c) no tener capacidad fértil (es decir, mujeres postmenopáusicas desde hace al menos un año) 9. En el caso de hombres, el participante debe haberse sometido a una vasectomía, utilizar un método anticonceptivo fiable con su pareja o abstenerse por completo de mantener relaciones sexuales. El participante debe comprometerse a seguir utilizando el método anticonceptivo que haya elegido con su pareja sexual durante el transcurso del estudio y durante los 120 días posteriores a la finalización del studio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Subjects previously enrolled in any PXT3003 study 2) Subjects living in the same household and enrolled in a PXT3003 study (due to potential lack of adequate storage for study material, risk of mixing treatments and potential unblinding) 3) CMT of any subtype other than 1A 4) ONLS score of 0 5) Known clinically significant motor or sensory abnormalities secondary to a different neurological cause (e.g. diabetes, alcohol, vascular, autoimmune, neoplastic, neurodegenerative, HIV, etc.) 6) Subjects who have had any surgery or have a concomitant disorder (e.g. severe arthrosis) that reduces the mobility of the ankle making it, in the opinion of the investigator, difficult to assess the efficacy of the treatment. 7) Known peripheral neuropathy, myopathy, or neuromuscular disorder of any other kind 8) Any other clinically significant and/or uncontrolled medical condition that, in the opinion of the investigator, could be a confound or may preclude successful participation or completion of the study 9) Known hypersensitivity or intolerance to baclofen, naltrexone, or sorbitol 10) Concomitant treatments including but not limited to baclofen, naltrexone, sorbitol (pharmaceutical form), opioids, and potentially neurotoxic drugs such as amiodarone, chloroquine, and chemotherapeutics capable of inducing peripheral neuropathy. Subjects able to stop these medications at least 2 weeks before randomization and for the study duration may be included 11) History of porphyria 12) Diagnosis or history of substance use disorder by DSM-V criteria within the past 12 months 13) Medical or recreational use of marijuana in the 3 months prior to the Screening Visit 14) Active suicidality (e.g. any suicide attempts within the past 12 months or any current suicide intent, including a plan, as assessed by the Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) score of “YES” on questions 4 or 5; and/or based on clinical evaluation by the investigator) 15) Currently active major depression, as determined by a Beck Depression Inventory (BDI-II) score ≥ 20 16) Currently lactating, pregnant, or planning on becoming pregnant during the study 17) Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) levels greater than 2 times the upper limit of normal (ULN) 18) Significant renal impairment as determined by Glomerular Filtration Rate (GFR) of less than 50 mL/min 19) Subject has participated in an investigational drug or device study within 30 days prior to the Screening Visit or plans to participate in an investigational drug or device study during the course of this study 20) Subject is a dependent and/or relative of the Sponsor or investigator. |
1. Participantes que ya hubiesen participado en cualquier otro estudio con PXT3003. 2. Participantes que vivan en el mismo hogar y que se hayan inscrito en un estudio con PXT3003 (debido al posible almacenamiento inadecuado del material de estudio, el riesgo de mezclar los tratamientos y el posible desenmascaramiento). 3. CMT de cualquier subtipo que no sea el 1A. 4. Puntuación de 0 en la escala ONLS. 5. Anomalías motoras o sensitivas conocidas de relevancia clínica secundarias a una causa neurológica distinta (p. ej., diabetes, alcohol, vascular, autoinmunitaria, neoplásica, neurodegenerativa, virus de la inmunodeficiencia humana, etc.). 6. Participantes que se hayan sometido a una operación o que padezcan un trastorno concomitante (p. ej., artrosis grave) que reduzca la movilidad del tobillo y que, en opinión del investigador, dificultaría la evaluación de la eficacia del tratamiento. 7. Neuropatía periférica, miopatía o cualquier otro tipo de trastorno neuromuscular conocido 8. Cualquier otra afección médica de relevancia clínica o no controlada que, en opinión del investigador, podría ser un factor de confusión o impedir la participación o la finalización satisfactoria del estudio. 9. Hipersensibilidad o intolerancia conocida al baclofeno, la naltrexona o el sorbitol. 10. Tratamientos concomitantes que incluyan, entre otros, baclofeno, naltrexona, sorbitol (forma farmacéutica), opiáceos y fármacos potencialmente neurotóxicos, como la amiodarona, la cloroquina y los agentes quimioterapéuticos capaces de inducir una neuropatía periférica. Podrán incluirse participantes capaces de suspender los tratamientos con estos medicamentos al menos 2 semanas antes de la aleatorización y durante el transcurso del estudio. 11. Antecedentes de porfiria. 12. Diagnóstico o antecedentes de un trastorno por abuso de sustancias determinado conforme a los criterios de la quinta edición del Manual diagnóstico y estadístico de las enfermedades mentales en los 12 meses previos. 13. Uso médico o recreativo de marihuana en los 3 meses anteriores a la visita de selección. 14. Tendencias suicidas activas (p. ej., cualquier intento de suicidio en los últimos 12 meses o cualquier intento de suicidio actual, incluido un plan de suicidio, valorado en base a una respuesta de «SÍ» en las preguntas 4 o 5 de la C-SSRS o la evaluación clínica por el investigador). 15. Depresión mayor activa en la actualidad determinada por una puntuación ≥20 en la segunda versión del Inventario de depresión de Beck (BDI-II, por sus siglas en inglés). 16. Mujer en la lactancia, embarazada o que planea quedarse embarazada durante el transcurso del estudio. 17. Niveles de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa superiores a 2 veces el límite superior de la normalidad. 18. Deterioro renal significativo determinado por una tasa de filtración glomerular inferior a 50 ml/min. 19. Paciente que ha participado en un estudio con fármacos o productos sanitarios en investigación en los 30 días previos a la visita de selección o que planea participar en un estudio con fármacos o productos sanitarios en investigación durante el transcurso de este estudio. 20. Participante dependiente o familiar del promotor o el investigador principal. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The change in the modified Overall Neuropathy Limitation Scale (ONLS) between baseline and the Month 15 visit. |
Cambio en la puntuación obtenida en la escala ONLS modificada entre el inicio del estudio y la visita del mes 15. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Month 15 visit |
la visita del mes 15 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The change from baseline to month 15 in the following outcome measures in hierarchical order: 1) 10-Meter Walk Test (10mWT) 2) Quantified Muscular Testing (bilateral foot dorsiflexion dynamometry) 3) Patient Global Impression of Severity (PGI-S) 4) Patient Global Impression of Change (PGI-C)* 5) Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Score, version 2 (CMTNS-v2) 6) Quantified Muscular Testing (hand grip) * Because the PGI-C is already a change assessment, the change from Baseline is not needed for this endpoint. |
El cambio entre el inicio del estudio y el mes 15 en los siguientes criterios de valoración enumerados en orden jerárquico: 1. PM10 2. Pruebas musculares cuantitativas (PMC) (dinamometría durante la dorsiflexión bilateral del pie) 3. Escala de impresión general del paciente con respecto a la intensidad (PGI-S, por sus siglas en inglés) 4. Escala de impresión general del paciente con respecto al cambio (PGI-C, por sus siglas en inglés)1 5. CMTNS-V2 6. PMC (agarre con la mano) *Dado que la escala PGI-C ya evalúa el cambio, no tiene que evaluarse el cambio desde el inicio del estudio para este criterio de valoración. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Month 15 visit |
la visita del mes 15 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
Israel |
United States |
Belgium |
Denmark |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Spain |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS - completion of the Month 15 Visit by the last subject |
finalización de la visita del mes 15 del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 28 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 28 |