E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Charcot Marie Tooth Type 1A |
Charcot Marie Tooth Type 1A |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Hereditary Motor and Sensory Neuropathy |
Erfelijke Motorische en Sensorische Neuropathie |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10008414 |
E.1.2 | Term | Charcot-Marie-Tooth disease |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of treatment with PXT3003 (a fixed-dose combination of (RS)-baclofen, naltrexone hydrochloride, and D-sorbitol) compared to placebo in subjects with CMT1A |
Evalueren van de effectiviteit van de behandeling met PXT3003 (een gefixeerde-dosis combinatie van (RS)-baclofen, naltrexone hydrochloride, en D-sorbitol) vergeleken met placebo in proefpersonen met CMT1A |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety and tolerability of PXT3003 treatment in subjects with CMT1A |
Evalueren van de veiligheid en verdraagzaamheid van PXT3003 behandeling in proefpersonen met CMT1A |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Male and non-pregnant female subjects, aged 16 to 65 years with a genetically proven diagnosis of CMT1A 2) Able to provide written informed consent/assent and comply with study procedures 3) Mild-to-moderate severity assessed by CMTNS-v2 score >2 and ≤18 4) Muscle weakness in at least foot dorsiflexion on clinical assessment 5) Ulnar nerve motor conduction time of at least 15m/s 6) Stable dose of prescribed psychoactive drugs (e.g. antidepressants, stimulants, tranquilizers, anti-epileptics) for at least 4 weeks prior to randomization, which is not planned to be changed 7) Stable dose of prescribed or ‘over-the-counter’ (OTC) analgesic medications (e.g. paracetamol/acetaminophen, nonsteroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs]) for at least 2 weeks prior to randomization, which is not planned to be changed 8) If female, subject must be: (a) Surgically sterilized via hysterectomy, bilateral oophorectomy, or bilateral tubal ligation; or (b) Of childbearing potential and using a birth control method such as: • Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation: o Oral o Intravaginal o Transdermal • Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation: o Oral o Injectable o Implantable • Intrauterine device (IUD) • Intrauterine hormone-releasing system (IUS) • Bilateral tubal occlusion • Vasectomized partner • Sexual abstinence; or (c) Of non-childbearing potential (i.e., postmenopausal for at least 1 year) 9) If male, the subject must have had a vasectomy or must use a reliable method of birth control with their partner or total abstinence from sexual intercourse. The subject must agree to continue using their selected method of birth control with their sexual partner during the study and for 120 days after study completion.
|
1. Mannelijke en niet-zwangere vrouwelijke patiënten tussen 16 en 65 jaar met een genetisch bewezen diagnose van CMT1A. 2. In staat zijn om een geïnformeerde toestemming/instemming te verstrekken en de onderzoeksprocedures te volgen. 3. Milde tot matige ernst, beoordeeld door een CMTNS-V2-score >2 en ≤18. 4. Spierzwakte in ten minste dorsiflexie van de voet volgens klinische beoordeling. 5. Geleidingstijd van de motorische elleboogzenuw van ten minste 15 m/s. 6. Stabiele dosis van voorgeschreven psychoactieve middelen (bijv. antidepressiva, stimulerende middelen, kalmeringsmiddelen, anti epileptische middelen) gedurende minstens 4 weken vóór randomisatie, zonder dat een wijziging is gepland. 7. Stabiele dosis van voorgeschreven of vrij te verkrijgen pijnstillers (bijv. paracetamol, niet-steroïde ontstekingsremmers) gedurende minstens 2 weken vóór randomisatie, zonder dat een wijziging is gepland. 8. Vrouwelijke patiënten moeten: (a) chirurgisch gesteriliseerd zijn via hysterectomie, bilaterale oöforectomie of bilaterale tubaligatie; of (b) in vruchtbare leeftijd zijn en een anticonceptiemethode gebruiken zoals: • Gecombineerde hormonale anticonceptie (met oestrogeen en progestageen) geassocieerd met ovulatieremming: o Oraal o Intravaginaal o Transdermaal • Hormonale anticonceptie met enkel progestageen, geassocieerd met ovulatieremming: o Oraal o Injecteerbaar o Implanteerbaar • Koperspiraal • Hormoonspiraal • Bilaterale tuba-occlusie • Partner met vasectomie • Seksuele onthouding of (c) Niet in vruchtbare leeftijd (d.w.z. postmenopauzaal gedurende minstens 1 jaar) 9. Mannelijke patiënten moeten een vasectomie hebben ondergaan of een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken met hun partner, of zich geheel onthouden van seksuele betrekkingen. De proefpersonen moeten ermee instemmen om gedurende het onderzoek en tot 120 dagen na afloop van het onderzoek hun gekozen methode voor geboortebeperking met hun seksuele partner te gebruiken. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Subjects previously enrolled in any PXT3003 study 2) Subjects living in the same household and enrolled in a PXT3003 study (due to potential lack of adequate storage for study material, risk of mixing treatments and potential unblinding) 3) CMT of any subtype other than 1A 4) ONLS score of 0 5) Known clinically significant motor or sensory abnormalities secondary to a different neurological cause (e.g. diabetes, alcohol, vascular, autoimmune, neoplastic, neurodegenerative, HIV, etc.) 6) Subjects who have had any surgery or have a concomitant disorder (e.g. severe arthrosis) that reduces the mobility of the ankle making it, in the opinion of the investigator, difficult to assess the efficacy of the treatment. 7) Known peripheral neuropathy, myopathy, or neuromuscular disorder of any other kind 8) Any other clinically significant and/or uncontrolled medical condition that, in the opinion of the investigator, could be a confound or may preclude successful participation or completion of the study 9) Known hypersensitivity or intolerance to baclofen, naltrexone, or sorbitol 10) Concomitant treatments including but not limited to baclofen, naltrexone, sorbitol (pharmaceutical form), opioids, and potentially neurotoxic drugs such as amiodarone, chloroquine, and chemotherapeutics capable of inducing peripheral neuropathy. Subjects able to stop these medications at least 2 weeks before randomization and for the study duration may be included 11) History of porphyria 12) Diagnosis or history of substance use disorder by DSM-V criteria within the past 12 months 13) Medical or recreational use of marijuana in the 3 months prior to the Screening Visit 14) Active suicidality (e.g. any suicide attempts within the past 12 months or any current suicide intent, including a plan, as assessed by the Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) score of “YES” on questions 4 or 5; and/or based on clinical evaluation by the investigator) 15) Currently active major depression, as determined by a Beck Depression Inventory (BDI-II) score ≥ 20 16) Currently lactating, pregnant, or planning on becoming pregnant during the study 17) Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) levels greater than 2 times the upper limit of normal (ULN) 18) Significant renal impairment as determined by Glomerular Filtration Rate (GFR) of less than 50 mL/min 19) Subject has participated in an investigational drug or device study within 30 days prior to the Screening Visit or plans to participate in an investigational drug or device study during the course of this study 20) Subject is a dependent and/or relative of the Sponsor or investigator.
|
1. Patiënten die eerder zijn ingeschreven voor een PXT3003 onderzoek. 2. Patiënten die in hetzelfde huishouden wonen en zich hebben ingeschreven voor een PXT3003-onderzoek (wegens een mogelijk gebrek aan geschikte opslag voor onderzoeksmateriaal, het risico op het mengen van behandelingen en mogelijk opheffen van blindering). 3. CMT van een ander subtype dan 1A. 4. ONLS-score van 0. 5. Bekende klinisch significante motorische of zintuiglijke afwijkingen die voortkomen uit een andere neurologische oorzaak (bijv. diabetes, alcohol, vasculair, auto-immuun, neoplastisch, neurodegeneratief, humaan immunodeficiëntievirus enz.). 6. Patiënten die chirurgie hebben ondergaan, of een bijkomende aandoening (bijv. ernstige artrose) hebben die de mobiliteit van de enkel beperkt, waardoor het naar de mening van de onderzoeker moeilijk is om de werkzaamheid van de behandeling te beoordelen. 7. Bekende perifere neuropathie, myopathie of neuromusculaire aandoening van een andere soort. 8. Een andere klinisch significante en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, tot verwarring kan leiden of een succesvolle deelname aan of voltooiing van het onderzoek kan verhinderen. 9. Bekende overgevoeligheid of intolerantie voor baclofen, naltrexon of sorbitol. 10. Gelijktijdige behandelingen, waaronder maar niet beperkt tot baclofen, naltrexon, sorbitol (farmaceutische vorm), opioïden en potentieel neurotoxische geneesmiddelen zoals amiodaron, chloroquine en chemotherapeutica die perifere neuropathie kunnen induceren. Patiënten die deze geneesmiddelen minstens 2 weken voor randomisatie en gedurende het onderzoek kunnen stopzetten, kunnen opgenomen worden. 11. Voorgeschiedenis van porfyrie. 12. Diagnose of voorgeschiedenis van drugsgebruik volgens de criteria van Diagnostisch en statistisch handboek voor psychische stoornissen-5e editie in de afgelopen 12 maanden. 13. Medisch of recreatief gebruik van marihuana in de 3 maanden voor het screeningbezoek. 14. Actieve suïcidaliteit (bijv. zelfmoordpogingen binnen de voorbije 12 maanden of huidige zelfmoordneigingen, zoals beoordeeld door de C SSRS-score van 'JA' op vraag 4 of 5; en/of op basis van klinische evaluatie door de onderzoeker). 15. Momenteel actieve ernstige depressie, zoals bepaald door een Beck Depression Inventory-II (BDI-II)-score ≥20. 16. Patiënt die borstvoeding geeft, zwanger is of van plan is om zwanger te worden tijdens het onderzoek. 17. Niveaus van alanine-aminotransferase (ALAT) of aspartaat aminotransferase (ASAT) hoger dan 2 maal de bovengrens van normaal. 18. Significante nierfunctiestoornis, zoals bepaald door glomerulus filtratiesnelheid minder dan 50 ml/min. 19. Patiënt heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of hulpmiddel binnen 30 dagen voor het screeningbezoek of plant om deel te nemen aan een dergelijk onderzoek in de loop van dit onderzoek. 20. Patiënt is afhankelijk en/of een familielid van de opdrachtgever of hoofdonderzoeker.
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The change in the modified Overall Neuropathy Limitation Scale (ONLS) between baseline and the Month 15 visit. |
De verandering in de gewijzigde "Overall Neuropathy Limitation Scale" (ONLS) tussen basislijn en het bezoek in maand 15. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Month 15 visit |
Visite maand 15 |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
The change from baseline to month 15 in the following outcome measures in hierarchical order: 1) 10-Meter Walk Test (10mWT) 2) Quantified Muscular Testing (bilateral foot dorsiflexion dynamometry) 3) Patient Global Impression of Severity (PGI-S) 4) Patient Global Impression of Change (PGI-C)* 5) Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Score, version 2 (CMTNS-v2) 6) Quantified Muscular Testing (hand grip) * Because the PGI-C is already a change assessment, the change from Baseline is not needed for this endpoint.
|
De verandering van basislijn tot maand 15 in de volgende resultaten in hiërarchische volgorde: 1. 10mWT 2. Kwantitatieve spiertests (QMT) (bilaterale dynamometrie van voet-dorsiflexie) 3. Patient Global Impression of Severity (PGI-S) 4. Patient Global Impression of Change (PGI-C)* 5. CMTNS-V2 6. QMT (handgreep) * Omdat de PGI-C al een beoordeling van de verandering is, is de verandering vanaf de basislijn niet nodig voor dit eindpunt.
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Month 15 visit |
Visite maand 15 |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
Israel |
United States |
Belgium |
Denmark |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Spain |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS - completion of the Month 15 Visit by the last subject |
LVLS: Afronding van de maand 15 visite door de laatste proefpersoon. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 28 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 28 |