| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic pancreatic cancer and DNA Damage Repair genes alterations |
| Cáncer de páncreas metastásico y alteraciones en los genes de reparación de daño en el ADN |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic pancreatic cancer |
| Cáncer de páncreas metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10033605 |
| E.1.2 | Term | Pancreatic cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of olaparib in combination with durvalumab by assessment of overall response rate (ORR). |
| Evaluar la eficacia de olaparib en combinación con durvalumab mediante la evaluación de la tasa de respuesta objetiva (ORR, overall response rate). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of olaparib in combination with durvalumab by assessment of:
-Progression-free survival (PFS)
-Overall survival (OS)
-Duration of response (DoR)
-Disease control rate
• To evaluate safety and tolerability of the combination of olaparib and durvalumab across subjects included in this trial. |
* Evaluar la eficacia de olaparib en combinación con durvalumab mediante la evaluación de:
- la supervivencia libre de progresión (SLP)
- la supervivencia global (SG)
- la duración de la respuesta (DR)
- la tasa de control de la enfermedad (TCE)
* Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la combinación de olaparib y durvalumab en los sujetos incluidos en el estudio |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Pre-screening (not required for patients with alterations in DDR genes determined by local practice):
1. Subject must have archival tumour tissue available for central laboratory testing of alterations in DDR genes or willing to undergo a fresh tumour biopsy.
Screening:
1. Capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol. Provision of signed and dated, written informed consent form prior to any mandatory study specific procedures, sampling, and analyses.
2. Male or female patients 18 years of age or older, at the time of signing the ICF.
3. Histologically or citologically confirmed metastatic adenocarcinoma of the pancreas with alterations in DNA damage repair genes.
4. Presence of alterations in DDR genes in tumour tissue previously determined by a local assay at any time prior to Screening or by the central laboratory.
5. Patients must have received a minimum of 1 line of chemotherapy for advanced or metastatic disease and a maximum of 2 lines. Patients who have received adjuvant treatment and have recurrence within 6 months of completion of the adjuvant or neoadjuvant treatment, is counted as first line chemotherapy.
6. Patients must have received platinum-based chemotherapy and must have benefit of it and not progressed while on platinum. Benefit is defined as partial or complete response or PFS 6 months.
7. Patients must have normal organ and bone marrow function measured within 28 days prior to administration of study treatment as defined below:
-Haemoglobin ≥ 10.0 g/dL with no blood transfusion in the past 28 days.
-Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L.
-Platelet count ≥ 100 x 109/L.
-Total serum bilirubin ≤ 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN).
-Aspartate aminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT)) / Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT)) ≤ 2.5 x institutional upper limit of normal unless liver metastases are present in which case they must be ≤ 5x ULN.
- International normalized ratio (INR) ≤ 1.5 x ULN
- Serum creatinine ≤ 1.5 xULN
- Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN
- Albumin >3g/dL
- Measured creatinine clearance (CL) >51 mL/min or Calculated creatinine CL>51 mL/min by the Cockcroft-Gault formula (Cockcroft and Gault 1976) or by 24-hour urine collection for determination of creatinine clearance
8. Body weight >30 kg
9. ECOG performance status 0-1 within 14 days before enrolment (Appendix A).
10. Measurable disease as defined by RECIST version 1.1 guidelines.
11. Patients must have a life expectancy ≥ 16 weeks.
12. Postmenopausal or evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential: negative urine or serum pregnancy test within 7 days of study treatment.
Women who are of childbearing potential and sexually active must agree to the use of 1 highly effective form of contraception (see 5.3.1), and their partners must use a male condom, or they must totally/truly abstain from any form of sexual intercourse (see 5.3.1), throughout their participation in the study and for at least 3 months after last dose of study drug(s).
13. Male patients must use a condom during treatment and for 3 months after the last dose of study drug when having sexual intercourse with a pregnant woman or with a woman of childbearing potential. Female partners of male patients should also use a highly effective form of contraception (see 5.3.1) if they are of childbearing potential. Male patients should not donate sperm throughout the period of taking study drug and for 3 months following the last dose of study drug.
14. Resolution of all toxic effects of prior treatments except alopecia to Grade 0 or 1 by NCI CTCAE version 5.0.
15. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other trial procedures. |
Pre-screening (no requerido para pacientes con alteraciones en los genes DDR determinadas por la práctica local):
1. Se deberá disponer de una muestra de tejido tumoral de archivo para analizar las alteraciones en los genes DDR en el laboratorio central o estar dispuesto a someterse a una biopsia para obtener una muestra fresca del tumor
Screening:
1. Capacidad para otorgar consentimiento informado en el que se incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones descritas en dicho formulario, así como en el presente protocolo. Provisión de un formulario de consentimiento informado firmado y fechado, por escrito, con anterioridad a cualquiera de los procedimientos, extracción de muestras y análisis del estudio.
2. Hombres o mujeres mayores de 18 años en el momento de firmar el consentimiento informado.
3. Adenocarcinoma de páncreas metastásico confirmado histológica o citológicamente con alteraciones en los genes de reparación de daño en el ADN.
4. Presencia de alteraciones en genes DDR en tejido tumoral previamente determinadas por análisis local en cualquier momento previo al Screening o por el laboratorio central.
5. Los pacientes deberán haber recibido una o dos líneas de quimioterapia para enfermedad avanzada o metastásica. Los pacientes que hayan recibido tratamiento adyuvante y presenten recurrencia en el plazo de 6 meses tras la finalización del tratamiento adyuvante o neoadyuvante, dicho tratamiento se considerará la primera línea de quimioterapia.
6. Los pacientes deberán haber obtenido beneficio clínico de la quimioterapia basada en platino y no haber experimentado progresión de la enfermedad durante el tratamiento. Se define beneficio clínico como respuesta parcial o completa o SLP de 6 meses.
7. Los pacientes deberán presentar una función medular y orgánica normal analizada en los 7 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, definidas como:
- Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sin transfusiones de sangre en los últimos 28 días
- Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/L
- Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
- Bilirrubina total ≤ 1,5 veces por encima del límite superior o normal (LSN).
- Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa oxaloacética glutámica sérica (SGOT)) / alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato transaminasa en suero (SGPT)) ≤ 2,5 veces el límite superior normal institucional a menos que existan metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 veces el LSN.
- Razón normalizada internacional (INR) ≤ 1,5veces el LSN
- Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN.
- Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el LSN.
- Albúmina >3g/dL
- Depuración de creatinina medida (CL) > 51 mL/min o creatinina calculada>51 mL/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o en una muestra de orina de 24 horas para la medición de depuración de creatinina.
8. Peso corporal>30 kg.
9. Estado funcional ECOG 0-1 en los 14 días anteriores a la inclusión en el estudio.
10. Enfermedad medible según los criterios RECIST versión 1.1.
11. Los pacientes deberán tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas.
12. Estado posmenopáusico o evidencia de infertilidad para las mujeres en edad fértil: prueba de embarazo de orina o suero negativa en los siete días anteriores al inicio del tratamiento.
Las mujeres fértiles y sexualmente activas deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de elevada eficacia, debiendo sus parejas utilizar un preservativo, o mantener abstinencia sexual total y real, durante su participación en el estudio y en los tres meses posteriores a la última dosis del fármaco experimental.
13. Los pacientes masculinos deberán utilizar el preservativo durante el tratamiento y en los tres meses posteriores al fármaco experimental durante el acto sexual con una mujer embarazada o con una mujer fértil. Las parejas femeninas fértiles de los pacientes deberán utilizar también un método anticonceptivo muy eficaz. Los pacientes no podrán donar esperma durante el estudio y en los tres meses posteriores a la última dosis del fármaco experimental.
14. Resolución de todos los efectos tóxicos de los tratamientos previos, a excepción de la alopecia, de Grado 0 o 1 del NCI CTCAE versión 5.0.
15. Comprometerse y tener capacidad para asistir a todas las visitas programadas, el cumplir el plan de tratamiento, las pruebas analíticas y el resto de los procedimientos del ensayo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Other malignancy unless curatively treated with no evidence of disease for ≥5 years.
2. Uncontrolled, clinically significant, symptomatic cardiovascular disease within 6 months before enrollment, including myocardial infarction, unstable angina, grade 2 or greater peripheral vascular disease, cerebrovascular accident, transient ischemic attack, congestive heart failure, or arrhythmias not controlled by outpatient medication.
3. Resting ECG indicating uncontrolled, potentially reversible cardiac conditions,
4. Persistent toxicities (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grade 2) caused by previous cancer therapy, excluding alopecia.
5. Patients with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukaemia or with features suggestive of MDS/AML.
6. Patients with symptomatic uncontrolled brain metastases. A scan to confirm the absence of brain metastases is not required. The patient can receive a stable dose of corticosteroids before and during the study as long as these were started at least 4 weeks prior to treatment. Patients with spinal cord compression unless considered to have received definitive treatment for this and evidence of clinically stable disease for 28 days.
7. Patients considered a poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, non-malignant systemic disease or active, uncontrolled infection.
8. Patients unable to swallow orally administered medication and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication.
9. Patients with an active infection.
10. Immunocompromised patients, e.g., patients who are known to be serologically positive for human immunodeficiency virus (HIV)
11. Patients with known active hepatitis (i.e. Hepatitis B or C).
12. Active autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agent:
- Participants with type 1 diabetes, vitiligo, alopecia, psoriasis, hypo- or hyperthyroid disease not requiring immunosuppressive treatment are eligible.
- Participants requiring hormone replacement with corticosteroids are eligible if the steroids are administered only for the purpose of hormonal replacement and at doses ≤ 10 mg of prednisone or equivalent per day.
13. Any pre-existing medical condition of sufficient severity to prevent full compliance with the study.
14. Have received previously treatment with PARP inhibitors or PDL-1 inhibitors.(including durvalumab)
15. Patients receiving any systemic chemotherapy or radiotherapy (except for palliative reasons) within 3 weeks prior to study treatment
16. Concomitant chemotherapy, hormonal therapy, immunotherapy, or any other form of cancer treatment.
17. Concomitant use of known strong CYP3A inhibitors (eg. itraconazole, telithromycin, clarithromycin, protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) or moderate CYP3A inhibitors (eg. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazole, verapamil). The required washout period prior to starting olaparib is 2 weeks.
18. Concomitant use of known strong (eg. phenobarbital, enzalutamide, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentine, carbamazepine, nevirapine and St John’s Wort ) or moderate CYP3A inducers (eg. bosentan, efavirenz, modafinil). The required washout period prior to starting olaparib is 5 weeks for enzalutamide or phenobarbital and 3 weeks for other agents.
19. Major surgery within 2 weeks of starting study treatment and patients must have recovered from any effects of any major surgery.
20. Previous allogenic bone marrow transplant or double umbilical cord blood transplantation (dUCBT).
21. Concurrent treatment or treatment within 4 weeks of study entry with any other investigational agent.
22. Patients with a known hypersensitivity to olaparib, durvalumab or any of the excipients of the product.
23. Concurrent enrolment in another clinical study, unless it is an observational (non-interventional) clinical study or during the follow-up period of an interventional study
24. Female patients who are lactating and breastfeeding or have a positive pregnancy test during the Screening Period. |
1. Otras lesiones malignas a menos que hayan sido tratadas con intención curativa sin evidencia de enfermedad en los últimos ≥5 años.
2. Enfermedad cardiovascular no controlada, clínicamente significativa, sintomática en los seis meses anteriores a la inclusión en el estudio, incluyendo el infarto de miocardio, angina inestable, enfermedad vascular periférica de grado 2 o superior, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias no controladas con medicación ambulatoria.
3. ECG que demuestre patologías cardíacas no controladas potencialmente reversibles.
4. Toxicidades persistentes (> grado CTCAE 2) causadas por una terapia oncológica previa, excluyendo la alopecia.
5. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características que sugieran MDS/AML.
6. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No será necesaria una prueba de imagen que confirme la presencia de metástasis cerebrales. Los pacientes podrán recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio en la medida en que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal, a menos que se considere que han recibido un tratamiento definitivo para el mismo y exista evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
7. Pacientes con riesgo médico bajo debido a alguna patología médica grave no controlada, enfermedad sistémica no maligna o activa, o infección no controlada.
8. Pacientes que no puedan tragar por vía oral la medicación administrada y pacientes con desórdenes gastrointestinales que probablemente interferirán en la absorción de la medicación del estudio.
9. Pacientes con infección activa.
10. Pacientes inmunosuprimidos como los pacientes con prueba serológica positiva para el virus de inmunodeficiencia humano (VIH).
11. Pacientes con hepatitis conocida activa (p.ej. hepatitis B o C).
12. Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir el agente inmunoestimulador:
- Se podrá incluir a los participantes con diabetes tipo 1, vitíligo, alopecia, psoriasis, enfermedad hipo o hipertiroidea que no requiera tratamiento inmunosupresor.
- Se podrá incluir a los participantes que requieran terapia hormonal sustitutiva con corticoides.
13. Cualquier patología médica pre-existente de suficiente gravedad como para impedir el cumplimiento de las condiciones del estudio.
14. Haber recibido tratamiento previo con inhibidores de PARP o inhibidores de PDL-1 (incluido el durvalumab).
15. Pacientes que reciban quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) en las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
16. Quimioterapia concomitante, terapia hormonal, inmunoterapia o cualquier otro tipo de tratamiento oncológico.
17. Uso concomitante de inhibidores de CYP3A conocidos fuertes (como el itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderado (como la ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El periodo de lavado requerido anterior al inicio del olaparib será de 2 semanas.
18. Uso concomitante de inductores conocidos de CYP3A fuertes (como el fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o moderados (como bosentan, efavirenz, modafinil). El periodo de lavado previo al inicio del tratamiento del estudio es de 5 semanas para la enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
19. Cirugía mayor en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, debiendo haberse recuperado los pacientes de los efectos de dicha cirugía.
20. Trasplante previo alogénico de médula espinal o trasplante doble de sangre del cordón umbilical (dUCBT).
21. Tratamiento concurrente o en las 4 semanas anteriores a la inclusión en el estudio con cualquier otro agente experimental.
22. Pacientes con hipersensibilidad conocida al olaparib, durvalumab o a alguno de los excipientes de los productos.
23. Estar participando actualmente en otro estudio clínico, salvo que se trate de un estudio clínico observacional (con ausencia de intervención) o durante el periodo de seguimiento de un estudio de intervención.
24. Las pacientes en periodo de lactancia o que hayan tenido un resultado positivo en una prueba de embarazo durante el periodo de selección. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Response Rate (ORR) defined as the percentage of patients with an investigator-assessed complete (CR) or partial response (PR) according to Response Evaluation Criteria in Solid tumours (RECIST) v1.1. |
| La tasa de respuesta objetiva (ORR), definida como el porcentaje de pacientes con respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) evaluada por un investigador según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline to the end of the study (radiological assesments will be done every 8 weeks). Patients will be evaluated until disease progression |
| Desde el baseline hasta el final del estudio (las evaluaciones radiológicas serán cada 8 semanas). Los pacientes serán evaluados hasta progresión de la enfermedad. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
* PFS defined as the time from initial date of study treatment to the date of objective disease progression according to RECIST 1.1 criteria or death (due to any cause), whichever occurs first.
* OS defined as the time from the initial date of the study treatment to the date of death (due to any cause), with patients alive or lost to follow-up at the analysis data cut-off date censored at their last contact date.
* DoR defined as time from first objective response to disease progression per RECIST 1.1 criteria or death (due to any cause). For patients with response who have not progressed or died at last observation, duration of response will be censored at their last evaluable disease assessment date.
* DCR defined as the percentage of patients who achieve complete response, partial response or stable disease.
* Assessment of AEs graded by NCI CTCAE v5.0, SAEs, abnormal vital signs, abnormal ECG results and evaluation of laboratory parameters. |
* La SLP se define como el periodo transcurrido entre la fecha de inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha en que se produzca progresión de enfermedad objetiva según los criterios RECIST 1.1 o el fallecimiento (por cualquier causa), lo que sucediera en primer lugar.
* La SG se define como el periodo transcurrido desde la fecha de inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha del fallecimiento (por cualquier causa). Los datos de los pacientes vivos en el momento del análisis o a los que se haya perdido durante el seguimiento, se censurarán según la fecha en la que se contactó con ellos por última vez.
* La DR se define como el tiempo transcurrido desde la primera respuesta objetiva hasta la progresión de la enfermedad mediante criterios RECIST 1.1 o el fallecimiento (por cualquier causa). Para los pacientes con respuesta sin progresión de enfermedad o que hubieran fallecido en la última observación, la duración de la respuesta se censurará según la fecha de la última evaluación de la enfermedad.
* La TCE se define como el porcentaje de pacientes que logran alcanzar una respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable.
* Evaluar los acontecimientos adversos (AA) según el grado de NCI CTCAE v5.0, signos vitales y evaluación de parámetros analíticos. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline to the end of the study (radiological assesments will be done every 8 weeks). Patients will be evaluated until disease progression |
| Desde el baseline hasta el final del estudio (las evaluaciones radiológicas serán cada 8 semanas). Los pacientes serán evaluados hasta progresión de la enfermedad. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| To analyse the impact of baseline biomarkers predictive of the efficacy and mechanism, of resistance |
| Analizar el impacto de los biomarcadores basales predictivos de la eficacia y el mecanismo de resistencia |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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