| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced malignant pleural mesothelioma |
| Mesotelioma pleural Maligno Avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A type of lung cancer that is called “malignant pleural mesothelioma” (MPM) |
| Un tipo de cáncer de pulmón llamado mesotelioma pleural maligno (MPM) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10035605 |
| E.1.2 | Term | Pleural mesothelioma malignant advanced |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of M7824 in terms of the Progression Free Survival (PFS) assessed by the investigator according to the modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) Version 1.1. |
| Determinar la eficacia de M7824 en términos de supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta modificados en tumores sólidos (mRECIST) Versión 1.1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the ORR of the treatment as measured by investigator-assessed overall response rate (ORR) with M7824 according to modified RECIST v1.1.
To determine the PFS assessed by an independent review committee by revised modified RECIST criteria v1.1.
To evaluate secondary measures of clinical efficacy including duration of response, disease control rate and the Overall survival (OS).
To evaluate the safety and tolerability of the treatment assessed by adverse events graded according CTCAE v5.0 |
Determinar la ORR del tratamiento medida por la tasa de respuesta global (ORR) evaluada por el investigador con M7824 de acuerdo con RECIST v1.1 modificado.
Determinar la SLP evaluada por un comité de revisión independiente mediante los criterios RECIST modificados revisados v1.1.
Evaluar medidas secundarias de eficacia clínica, incluida la duración de la respuesta, la tasa de control de la enfermedad y la supervivencia global (SG)
Evaluar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento evaluado por eventos adversos clasificados según CTCAE v5.0 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female subjects aged ≥ 18 years and capable of giving signed informed consent or requirement per local legislation.
2. ECOG performance status of 0-2.
3. Histologically confirmed malignant pleural mesothelioma (all histological subtypes are eligible), unresectable advanced or metastatic.
4. Patients that progressed or be intolerant to ≤ 2 regimens of chemotherapy, including platinum-based chemotherapy with pemetrexed. Prior bevacizumab treatment given during chemotherapy are allowed.
5. Evaluable disease or measurable disease as assessed according to the modified RECIST v1.1 criteria.
6. Availability of tumor tissue for translational research (at least 10 slides); Archival tumor tissue at diagnosis can be sent if it was obtained less than 18 months ago.
7. Life expectancy of at least 3 months.
8. Adequate hematologic and organ function defined by the following laboratory results obtained within 14 days prior to enrollment.
Hematologic: Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 × 109/L, platelet count ≥ 100 × 109/L, and hemoglobin ≥ 9 g/dL
Hepatic: Total bilirubin level ≤ the upper limit of normal (UNL) range, AST and ALT levels ≤ 1.5 x ULN and ALP ≤ 2.5 x ULN. For participants with liver involvement in their tumor, AST ≤5 x ULN, ALT ≤ 5 x ULN, and bilirubin ≤ 3.0 x ULN.
Renal: Creatinine level ≤1.5 x ULN or estimated creatinine clearance ≥ 30 mL/min according to the Cockcroft-Gault formula (or local institutional standard method) (may be modified to a higher creatinine clearance threshold, e.g. ≥ 50 ml/min or ≥ 60 ml/min as appropriate based on the target population or other drugs used in a combination regimen). For participants with Creatinine > 1.5 x ULN, glomerular filtration rate (GFR) can also be used.
Coagulation: normal international normalized ratio (INR), PT ≤ 1.5 x ULN and activated partial thromboplastin time (aPTT) ≤ 1.5 x ULN.
9. Stable HIV infection on ART for at least 4 weeks, no documented evidence of multi-drug resistance, viral load of < 400 copies/ml and CD4+ T-cells ≥ 350 cells/μL.
10. Controlled HBV/HCV infection on a stable dose of antiviral therapy, HBV viral load below the limit of quantification. HCV viral load below the limit of quantification.
11. All patients are notified of the investigational nature of this study and signed a written informed consent in accordance with institutional and national guidelines, including the Declaration of Helsinki prior to any trial-related intervention.
12. For female patients of childbearing potential, agreement (by patient and/or partner) to use a highly effective form(s) of contraception that results in a low failure rate (< 1% per year) when used consistently and correctly throughout the study and for at least 2 months after last bintrafusp alfa treatment administration .
13. For male patients with female partners of childbearing potential, agreement (by patient and/or partner) to use a highly effective form(s) of contraception that results in a low failure rate [< 1% per year] when used consistently and correctly.
14. Oral contraception should always be combined with an additional contraceptive method because of a potential interaction with the study drugs. The same rules are valid for male patients involved in this clinical study if they have a partner of childbirth potential. Male patients must always use a condom. For male patients the duration of contraception after the last dose of bintrafusp alfa is 4 months.
15. Women who are not postmenopausal (≥ 12 months of non−therapy-induced amenorrhea) or surgically sterile must have a negative serum pregnancy test result within 8 days prior to initiation of study drug. |
1. Sujetos masculinos o femeninos de edad ≥ 18 años y capaces de dar un consentimiento informado firmado o lo requerido según la legislación local.
2. ECOG, estado functional de 0-2.
3. Mesotelioma pleural maligno avanzado con confirmación histológica (todos los subtipos histológicos son idóneos) irresecable avanzado o metastásico
4. Pacientes que progresaron o no toleraron ≤ 2 regímenes de quimioterapia, incluida la quimioterapia a base de platino con pemetrexed. Se permite el tratamiento previo con bevacizumab administrado durante la quimioterapia.
5. Enfermedad medible o evaluable según los criterios de RECIST v1.1 modificado.
6. Availability of tumor tissue for translational research (at least 10 slides); Archival tumor tissue at diagnosis can be sent if it was obtained less than 18 months ago. Disponibilidad de tejido tumoral para investigación traslacional (al menos 10 laminillas); El tejido tumoral de archivo en el momento del diagnóstico se puede enviar si se obtuvo hace menos de 18 meses.
7. Esperanza de vida de al menos 3 meses
8. Función hematológica y orgánica adecuada definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores a la inclusión:
Hematológica: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L, y hemoglobina ≥ 9 g/dL
Hepática: Nivel de bilirrubina total≤el límite superior del rango normal (LSN), niveles de AST y ALT ≤ 1.5 x LSN y ALP ≤ 2.5 x LSN. Para participantes con afectación hepática en su tumor, AST ≤5 x LSN, ALT ≤ 5 x LSN, y bilirrubina ≤ 3.0 x LSN.
Renal: Nivel de creatinina ≤1.5 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado≥ 30 mL/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o el método estándar institucional local) (puede modificarse a un umbral de aclaramiento de creatinina más alto, e.j. ≥ 50 ml/min or ≥ 60 ml/min según corresponda en función de la población seleccionada u otros medicamentos utilizados en un régimen combinado). Para los participantes con creatinina> 1,5 x LSN, también se puede utilizar la tasa de filtración glomerular (TFG).
Coagulación: Índice internacional normalizado (INR), PT ≤ 1.5 x LSN y tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) ≤ 1.5 x LSN.
9. Infección estable por VIH con TAR durante al menos 4 semanas, sin evidencia documentada de resistencia a múltiples fármacos, carga viral <400 copias / ml y células T CD4 + ≥ 350 células / µL.
10. Infección controlada por VHB / VHC con una dosis estable de terapia antiviral, carga viral del VHB por debajo del límite de cuantificación. Carga viral del VHC por debajo del límite de cuantificación.
11. Todos los pacientes son notificados de la naturaleza de investigación de este estudio y firmaron un consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y nacionales, incluida la Declaración de Helsinki antes de cualquier intervención relacionada con el ensayo.
12. En el caso de las pacientes mujeres en edad fértil, el acuerdo (por parte de la paciente y/o pareja) de utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz que dé como resultado una tasa de fracaso baja (<1% por año) cuando se utiliza de forma constante y correcta durante estudio y durante al menos 2 meses después de la última administración del tratamiento con bintrafusp alfa
13. Para los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil, acuerdo (por parte del paciente y/o pareja) de utilizar una forma o formas de anticoncepción altamente eficaces que den como resultado una tasa de fracaso baja [<1% por año] cuando se utilizan de forma constante y correctamente.
14. La anticoncepción oral siempre debe combinarse con un método anticonceptivo adicional debido a una posible interacción con los fármacos del estudio. Las mismas reglas son válidas para los pacientes masculinos que participan en este estudio clínico si tienen una pareja fértil. Los pacientes varones siempre deben usar condón. Para los pacientes masculinos, la duración de la anticoncepción después de la última dosis de bintrafusp alfa es de 4 meses.
15. Las mujeres que no sean posmenopáusicas (≥ 12 meses de amenorrea no inducida por terapia) o que estén estériles quirúrgicamente deben tener un resultado de prueba de embarazo en suero negativo dentro de los 8 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior immune checkpoint therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CD137, or anti-CTLA-4 antibody.
2. Known severe hypersensitivity [Grade ≥ 3 NCI CTCAE 5.0]) to investigational product or any component in its formulations, any history of anaphylaxis, or recent, within 5 months, history of uncontrollable asthma.
3. Previous malignant disease (other than the target malignancy to be investigated in this study) within the last 3 years. Participants with a history of cervical carcinoma in situ, superficial or noninvasive bladder cancer, localized prostate cancer or basal cell or squamous cell carcinoma in situ previously treated with curative intent and endoscopically resected GI cancers limited to the mucosal layer without recurrence in > 1 year are NOT excluded.
4. Active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis that require therapeutic intervention or are causing clinical symptoms. Patients with previously treated brain metastases may participate provided they are stable and are not using steroids for at least 7 days prior to randomization.
5. Prior major surgery within 4 weeks prior to the first dose of study intervention.
6. Unstable or unresolved surgical or chemotherapy-related toxicity that would compromise the patient’s capacity to participate in the trial. Persisting Grade > 1 NCI CTCAE 5.0 toxicity (except alopecia and vitiligo) related to prior therapy; however, sensory neuropathy Grade ≤ 2 is acceptable.
7. Prior organ transplantation including allogenic stem-cell transplantation, except transplants that do not require immunosuppression.
8. Live vaccines given 30 days prior to first dose of protocol treatment (M7824). Seasonal flu vaccines that do not contain a live virus are permitted. Also, COVID-19 vaccines approved by the authorities that do not contain live virus are permitted.
9. Drug-induced interstitial lung disease (ILD) or participant has had a history of drug-induced pneumonitis that has required oral or IV steroids, and/or other diseases, which in the opinion of the Investigator might impair the participant’s tolerance for the study or ability to consistently participate in study procedures.
10. Active and serious autoimmune disease that might deteriorate upon treatment with immunotherapy. Patients with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, or hypo- or hyperthyroid diseases not requiring immunosuppressive treatment are eligible. Replacement therapy (i.e. thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) or topical therapy (e.g., steroids) for psoriasis or eczema is not considered a form of systemic treatment.
11. Ongoing clinically serious infections requiring systemic antibiotic or antiviral, antimicrobial, or antifungal therapy.
12. Known history of active tuberculosis or any active infection requiring systemic therapy.
13. Patients with diagnosed immunodeficiency or receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to randomization, EXCEPT for the following: a. intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injection (e.g., intra-articular injection); b. Systemic corticosteroids at physiologic doses ≤ 10 mg/day of prednisone or equivalent; c. Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (e.g., CT scan premedication).
14. Clinically significant (i.e., active) cardiovascular disease: cerebral vascular accident/stroke (< 6 months prior to enrollment), myocardial infarction (< 6 months prior to enrollment), unstable angina, congestive heart failure (≥ New York Heart Association Classification Class II), or serious cardiac arrhythmia requiring medication.
15. History of bleeding diathesis or recent major bleeding events (i.e. Grade ≥ 2 bleeding events in the month prior treatment)
16. Patients with any serious underlying medical condition that might impair patient’s capacity to participate in the trial.
17. Substance or alcohol abuse, medical, psychological or social conditions that may interfere with the patient’s participation in the trial or evaluation of the trial results.
18. Women who are pregnant or in the period of lactation. |
1. Terapia previa en puntos de control inmunológico con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CD137 o anti-CTLA-4.
2. Hipersensibilidad severa conocida [Grado ≥ 3 NCI CTCAE 5.0]) al producto en investigación o cualquier componente en sus formulaciones, cualquier historial de anafilaxia o historial reciente, dentro de los 5 meses, de asma incontrolable.
3. Enfermedad maligna previa (distinta de la neoplasia diana que se investigará en este estudio) en los últimos 3 años. Los participantes con antecedentes de carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial o no invasivo, cáncer de próstata localizado o carcinoma de células basales o de células escamosas in situ previamente tratados con intención curativa y cánceres gastrointestinales resecados endoscópicamente limitados a la capa mucosa sin recurrencia en> 1 año no serán excluidos.
4. Metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa que requieren intervención terapéutica o están provocando síntomas clínicos. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables y no estén usando esteroides durante al menos 7 días antes de la aleatorización.
5. Cirugía mayor previa dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.
6. Toxicidad relacionada con la quimioterapia o la cirugía inestable o no resuelta que comprometa la capacidad del paciente para participar en el ensayo. Toxicidad persistente de grado> 1 NCI CTCAE 5.0 (excepto alopecia y vitíligo) relacionada con la terapia previa; sin embargo, la neuropatía sensorial de grado ≤ 2 es aceptable.
7. Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante alogénico de células madre, excepto los trasplantes que no requieren inmunosupresión.
8. Vacunas vivas administradas 30 días antes de la primera dosis del tratamiento del protocolo (M7824). Se permiten las vacunas contra la influenza estacional que no contienen un virus vivo. Además, se permiten las vacunas COVID-19 aprobadas por las autoridades que no contienen virus vivos.
9. Enfermedad pulmonar intersticial inducida por medicamentos o el participante ha tenido un historial de neumonitis inducida por medicamentos que requirió esteroides orales o intravenosos, y / u otras enfermedades, que en opinión del investigador podrían afectar la tolerancia del participante a la estudio o capacidad para participar constantemente en los procedimientos del estudio.
10. Enfermedad autoinmune activa y grave que puede deteriorarse con el tratamiento con inmunoterapia. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipo o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor. La terapia de reemplazo (es decir, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) o la terapia tópica (p. Ej., Esteroides) para la psoriasis o el eccema no se considera una forma de tratamiento sistémico.
11. Infecciones clínicamente graves en curso que requieren tratamiento antibiótico sistémico o antiviral, antimicrobiano o antifúngico
12. Historia conocida de tuberculosis activa o cualquier infección activa que requiera terapia sistémica.
13. Pacientes con inmunodeficiencia diagnosticada o que reciben terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la aleatorización, a excepción por lo siguiente: a. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (por ejemplo, inyección intraarticular); B. Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg / día de prednisona o equivalente; C. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. Ej., Premedicación por tomografía computarizada).
14. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular / accidente cerebrovascular vascular (<6 meses antes de la inclusión), infarto de miocardio (<6 meses antes de la inclusión), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la New York Heart Association Clase II) o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.
15. Antecedentes de diátesis hemorrágica o episodios hemorrágicos importantes recientes (es decir, episodios hemorrágicos de grado ≥ 2 en el mes anterior al tratamiento)
16. Pacientes con cualquier condición médica subyacente grave que pueda afectar la capacidad del paciente para participar en el ensayo.
17. Abuso de sustancias o alcohol, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del paciente en el ensayo o la evaluación de los resultados del ensayo.
18. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To determine the efficacy of M7824 in terms of the Progression Free Survival (PFS) assessed by the investigator according to the modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) Version 1.1. |
| Determinar la eficacia de M7824 en términos de supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta modificados en tumores sólidos (mRECIST) Versión 1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS is defined as the time from administration of first dose of bintrafusp alfa until objective tumor progression or death. |
| La SLP se define como el tiempo desde la administración de la primera dosis de bintrafusp alfa hasta la progresión objetiva del tumor o la muerte. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
To determine the ORR of the treatment: Overall Response Rate
Progression free survival (PFS) assessed by an independent review committee
Duration of response (DoR)
Overall-survival (OS)
Adverse events according to CTCAE v5.0 |
Determinar la ORR del tratamiento : Tasa de respuesta global
Supervivencia libre de progresión (SLP) evaluado por un comité de revisión independiente.
Duración de la respuesta (DoR)
Supervivencia global (OS)
Eventos adversos según CTCAE v5.0. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-ORR: from the start of protocol treatment across all time points until the end of protocol treatment.
- PFS is defined as the time from administration of first dose of bintrafusp alfa until objective tumor progression or death.
-DoR: interval from the date of first documentation of objective response to the date of first documented progression or relapse.
-OS: time from the date of randomisation until death from any cause.
--Adverse events:from the date of signature of informed consent until 30 days after the final administration of the IMP, regardless of whether it is considered related or not to the study drug |
-ORR: tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el final del tratamiento de protocolo
- SLP: tiempo desde la administración de la primera dosis de bintrafusp alfa hasta la progresión objetiva del tumor o la muerte.
-DoR: intervalo desde la fecha de la primera documentación de respuesta objetiva hasta la fecha de la primera progresión o recaída documentada.
-Supervivencia global (SG): tiempo desde la randomización hasta la muerte por cualqueir causa.
-Eventos adversos: desde la fecha de la firma del consentimiento informado hasta 30 días después de la última administración del IMP, independientemente de que se considere relacionado o no con el fármaco del estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Ensayo clínico abierto, no aleatorizado, fase II, con un grupo, multicéntrico controlado. |
| Open-label, non-randomized, phase II, single arm, multi-center controlled clinical trial |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| última visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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