| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| advanced, solid, relapsed tumors / advanced tumors: human lymphomas / solid human tumor indications (urothelial carcinoma, ovarian clear cell cancer, endometrial carcinoma, GCB-DLBCL, small cell lung cancer, gastric or GEJ adenocarcinoma, serous ovarian cancer. |
| Tumori solidi, in stadio avanzato, recidivanti / tumori in stadio avanzato: linfomi umani / indicazioni di tumori solidi umani (carcinoma uroteliale, carcinoma ovarico a cellule chiare, carcinoma endometriale, linfoma diffuso a grandi cellule B con sottotipo di cellule B del centro germinativo (GCB-DLBCL), carcinoma polmonare a piccole cellule, gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ), carcinoma ovarico sieroso. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| advanced, solid, relapsed tumors / advanced tumors |
| Tumori solidi, in stadio avanzato, recidivanti / tumori in stadio avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003899 |
| E.1.2 | Term | B-cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064467 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073269 |
| E.1.2 | Term | Ovarian endometrioid carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10033131 |
| E.1.2 | Term | Ovarian carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1:
Determine maximum tolerated dose (MTD) and/or RP2D of CPI-0209 as monotherapy and in combination with irinotecan in patients with advanced tumors
Phase 2:
Evaluate the antitumor activity of CPI-0209 as monotherapy and in combination with irinotecan in patients with selected tumors |
Fase 1:
Stabilire la dose massima tollerata (MTD) e/o l'RP2D di CPI-0209 in monoterapia e in combinazione con irinotecan in pazienti affetti da tumori in stadio avanzato
Fase 2:
Valutare l'attività antitumorale di CPI-0209 in monoterapia e in combinazione con irinotecan nei pazienti affetti da tumori specifici |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1:
- Characterize the safety and tolerability of CPI-0209 as monotherapy and in combination with irinotecan
- Characterize the pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) profile of CPI-0209 as monotherapy and in combination with irinotecan
- Evaluate the preliminary clinical activity of CPI-0209 as monotherapy and in combination with irinotecan in patients with advanced tumors
Phase 2:
- Further characterize the safety and tolerability of CPI-0209 as monotherapy and in combination with irinotecan in patients with selected tumors
- Further characterize the PK and PD profile of CPI-0209 as monotherapy and in combination with irinotecan |
Fase 1:
• Delineare il profilo di sicurezza e tollerabilità di CPI-0209 in monoterapia e in combinazione con irinotecan.
• Definire il profilo farmacocinetico (PK) e farmacodinamico (PD) di CPI-0209 in monoterapia e in combinazione con irinotecan.
• Valutare l'attività clinica preliminare di CPI-0209 in monoterapia e in combinazione con irinotecan nei pazienti affetti da tumori in stadio avanzato.
Fase 2:
• Definire ulteriormente il profilo di sicurezza e tollerabilità di CPI-0209 in monoterapia e in combinazione con irinotecan nei pazienti affetti da tumori specifici.
• Delineare ulteriormente il profilo farmacocinetico (PK) e farmacodinamico (PD) di CPI-0209 in monoterapia e in combinazione con irinotecan. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Eligible Phase 1 monotherapy and combination patients are adults who have a confirmed locally advanced or metastatic tumors (solid tumors or lymphoma) that have relapsed following standard therapy or progressed through standard therapy or who have a disease for which no standard effective therapy exists.
Eligible Phase 2 monotherapy patients in cohorts M1 to M3 are adults who are known to have the ARID1A mutation, have measurable disease per RECIST 1.1 and who have confirmed relapsed urothelial (M1), ovarian clear cell carcinoma (M2), or endometrial carcinoma (M3).
Eligible Phase 2 monotherapy patients in cohort M4 are adults who have relapsed or refractory GCB-DLBCL with at least 2 prior lines of standard therapy who are not considered candidates to receive CAR-T or ASCT therapy.
Eligible Phase 2 combination therapy patients in cohorts C1-C3 are adults who have measurable disease per RECIST 1.1 and who have confirmed small cell lung cancer (C1), gastric or GEJ adenocarcinoma (C2), or serous ovarian cancer (C3). All patients will have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of = 1, absolute
neutrophil count (ANC) = 1.5 × 109/L, platelet count of = 100 × 109/L, and hemoglobin of = 9.0 g/dL.
All patients will have adequate renal function defined as creatinine clearance >40 mL/min or serum creatinine = 1.5 × ULN, and adequate hepatic function defined as serum total bilirubin = 1.5 × upper limit of normal (ULN), AST/ALT = 2.5 × ULN (or = 5 × ULN in patients with liver metastases); for patients in combination therapy (CPI-0209 +
irinotecan) serum total bilirubin = 1.5 ULN, or = 2.0 mg/dL, whichever is lower. |
I pazienti idonei alla monoterapia e alla terapia combinata di fase 1 sono soggetti adulti con tumori localmente avanzati o metastatici confermati (tumori solidi o linfomi) recidivanti dopo la terapia standard o che hanno mostrato progressione nel corso della terapia standard o affetti da una patologia per la quale non è disponibile una terapia efficace standard.
I pazienti idonei alla monoterapia di fase 2 nelle coorti da M1 a M3 sono soggetti adulti con mutazione di ARID1A, malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 e carcinoma uroteliale (M1), carcinoma ovarico a cellule chiare (M2) o carcinoma endometriale (M3) recidivante confermato.
I pazienti idonei alla monoterapia di fase 2 nella coorte M4 sono soggetti adulti affetti da GCB-DLBCL recidivante o refrattario, sottoposti ad almeno 2 linee precedenti di terapia standard e non considerati candidati alla terapia CAR-T o ASCT.
I pazienti idonei alla terapia combinata di fase 2 nelle coorti C1-C3 sono soggetti adulti che presentano malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 e carcinoma polmonare a piccole cellule (C1), adenocarcinoma gastrico o GEJ (C2) o carcinoma ovarico sieroso (C3) confermato.
Tutti i pazienti devono presentare uno stato delle prestazioni in base al sistema Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 1, conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1,5 × 109/L, conta delle piastrine = 100 × 109/L ed emoglobina = 9,0 g/dL. Tutti i pazienti devono presentare una funzionalità renale adeguata definita in termini di eliminazione della creatinina > 40 mL/min o creatinina sierica = 1,5 × limite superiore della norma (ULN) e un'adeguata funzionalità epatica definita in termini di bilirubina totale sierica = 1,5 × ULN, AST/ALT = 2,5 × ULN (o = 5 × ULN in pazienti con metastasi epatiche); per i pazienti in terapia combinata (CPI-0209 e irinotecan), bilirubina totale = 1,5 ULN o = 2,0 mg/dL, a seconda di quale sia il valore inferiore. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Prev solid organ or hematopoietic cell transplant.
2.Known symptomatic untreated brain metastases. Pts with CNS metastases must have stable neurologic status following local therapy for at least 4 wks on stable or decreasing dose of steroid=10 mg daily prednisone (or equiv). Pts in the M4 lymphoma cohort won't be eligible if they have CNS involvement by lymphoma.
3.Clinically significant cardiovascular disease including: a. Myocardial infarction/stroke within 3 mths prior to Day 1; b. Unstable angina within 3 mths prior to Day 1; c. Congestive heart failure (CHF) or cardiomyopathy with NYHA Class 3 or 4; d. History of clinically significant ventricular arrhythmias; e. Uncontrolled hypertension (as per institutional standards) despite 2 concomitant antihypertensive therapies; f. QT interval corrected by the Fridericia correction formula=480 msec on the screening ECG
4.Major surgery within 4 wks before starting study drug or not recovered from any effects of prior major surgery
5.Gl disorders ie, ulcerative colitis, malabsorption syndrome, refractory nausea and vomiting, biliary shunt, significant bowel resection, or other condition that may significantly interfere with absorption of the study medication by Investigator's assessment
6.Uncontrolled active infection requiring IV antibiotic, antiviral, or antifungal medications within 14 days before the 1st dose. Infections controlled on concurrent antimicrobial agents and antimicrobial prophylaxis per institutional guidelines are acceptable.
7.Suspected pneumonitis or interstitial lung disease (confirmed radiography or CT) or a history of pneumonitis or interstitial lung disease
8.Have a history of a concurrent or 2nd malignancy except for adequately treated local basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, cervical carcinoma in situ,
superficial bladder cancer, asymptomatic prostate cancer w/o known metastatic disease and with no requirement for therapy or requiring only hormonal therapy and with
normal prostate-specific antigen for=1 year prior to randomization, adequately treated Stage 1 or 2 cancer currently in complete remission, or any other cancer that has been in complete remission for=3 years. Patients with a history of t-cell lymphoblastic lymphoma or T-Cell lymphoblastic leukemia are not eligible.
9.Have current known active or chronic infection with HIV, hepatitis B or C
10.Clinically active or symptomatic viral hepatitis or chronic liver disease
11.Unstable or severe uncontrolled medical condition or any important medical or psychiatric illness or abnormal laboratory finding that would, in the Investigator's judgment, increase the risk to the patient associated with his or her participation in the study
12.Prior anticancer treatment as: a. Prior systemic anticancer treatment with chemotherapy, targeted therapy, small molecule, antibody, or investigational anticancer therapy (includes prior PD-1 or PD-L1 therapy), or other anticancer therapeutic within 4 wks (or 5 half-lives), whichever is shorter, before the 1st dose (6 wks washout for nitrosoureas or mitomycin C); b. Previous treatment with an EZH2 inhibitor; c. Prior radiation therapy (including radiofrequency ablation) within 4 wks before 1st dose; d. Prior stereotactic body radiation therapy within 2 wks before first dose of study drug; e. Prior chemoembolization or radioembolization within 4 wks before 1st dose.
13.Concomitant medication(s) or food or beverage that are moderate or strong CYP3A inducers or inhibitors within 2 wks prior to the 1st dose of study drug
14.Women who are lactating or pregnant. False-positives female pts may be enrolled with written consent of the Sponsor's MM, after pregnancy is excluded.
15.Are unwilling or unable to comply with this protocol or requirements. Additional Exclusion Criteria for Cohorts C1 to C3 only
16.Known Gilbert's disease or known homozygosity for UGT1A1*28 allele.
17.Prior irinotecan or topotecan therapy |
1.Prec trapianto di organi o cell ematopoietiche.
2.Metastasi cerebrali sintomatiche note non trattate. Questi pz devono avere uno stato neurologico stabile dopo terapia locale per almeno 4 sett con dose stabile o decrescente di steroidi = 10 mg di prednisone al giorno (o equiv). I pz nella coorte linfoma M4 non sono eleggibili se hanno coinvolgimento del SNC da parte del linfoma.
3.Malattia cardiovascolare clinicam significativa, tra cui: a. Infarto miocardico/ictus entro 3 mesi prima del giorno 1; b. Angina instabile entro 3 mesi prima del giorno 1; c. Insuff cardiaca congestizia (CHF) o cardiomiopatia con classe NYHA 3 o 4; d. Storia di aritmie ventricolari clinicam significative; e. Ipertensione non controllata (come da standard istituzionali) nonostante 2 terapie antipertensive concomitanti; f. Intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia = 480 msec sull'ECG di screening
4.Intervento chirurgico maggiore entro 4 sett prima dell'inizio del farmaco in studio o non ripreso da un precedente intervento chirurgico maggiore
5.Disturbi GI, cioé colite ulcerosa, sindrome da malassorbimento, nausea e vomito refrattari, shunt biliare, resezione intestinale significativa o altre condizioni che possono interferire in modo significativo con l'assorbimento del farmaco secondo lo sperimentatore
6.Infezione attiva non controllata che richiede antibiotici, antivirali o antifungini IV entro 14 giorni prima della 1a dose. Infezioni controllate con antimicrobici concomitanti e profilassi antimicrobica secondo le linee guida istituzionali sono accettabili.
7.Polmonite sospetta o malattia polmonare interstiziale (radiografia confermata o TC) o anamnesi di polmonite o malattia polmonare interstiziale
8.Storia di una concomitante o 2a neoplasia maligna eccetto carcinoma basocellulare locale o squamocellulare della pelle adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma della vescica superficiale, carcinoma prostatico asintomatico senza malattia metastatica nota e senza necessità di terapia o che richiede solo terapia ormonale e con antigene prostatico specifico normale per = 1 anno prima della randomizzazione, cancro in stadio 1 o 2 adeguatamente trattato attualmente in remissione completa, o qualsiasi altro tumore che è stato in remissione completa per = 3 anni. I pz con una storia di linfoma linfoblastico a cellule T o leucemia linfoblastica a cellule T non sono eleggibili.
9.Infezione attiva o cronica nota in corso da HIV, epatite B o C
10.Epatite virale clinicam attiva o sintomatica o malattia epatica cronica
11.Condiz medica instabile o grave non controllata o qualsiasi malattia medica o psichiatrica importante o reperto anormale di laboratorio che, secondo lo Sperimentatore, aumenterebbe il rischio per il pz associato alla sua partecipazione allo studio
12.Prec trattamento antitumorale come: a. chemioterapia, terapia mirata, piccole molecole, anticorpi o terapia antitumorale sperimentale (include PD-1 o PD-L1), o altra terapia antitumorale entro 4 sett (o 5 emivite), a seconda di quale sia la più breve, prima della 1a dose (6 sett di washout per nitrosoureas o mitomicina C); b. Prec trattamento con un inibitore EZH2; c. Prec radioterapia (inclusa ablazione con radiofrequenza) entro 4 sett prima della 1a dose; d. Prec radioterapia corporea stereotassica entro 2 sett prima della prima dose; e. Prec chemioembolizzazione o radioembolizzazione entro 4 sett prima della 1a dose.
13.Farmaci concomitanti o alimenti o bevande induttori o inibitori moderati o potenti del CYP3A entro 2 sett prima della 1a dose
14.Donne in allattamento o in gravidanza. Pz di sesso femminile falsi positivi possono essere arruolati con il consenso scritto del MM dello sponsor, esclusa la gravidanza.
15.Sono riluttanti o incapaci di conformarsi a questo protocollo o requisiti. Criteri di esclusione aggiuntivi solo per le coorti da C1 a C3.
16.Malattia di Gilbert nota o omozigosi nota per l'allele UGT1A1*28.
17.Prec terapia con irinotecan o topotecan |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1:
Dose limiting toxicities
Phase 2:
ORR, defined as proportion of patients with:
- a best overall response of complete response (CR) or partial response (PR), per Investigator assessment based on RECIST 1.1 or applicable response criteria in patients with solid tumors
- a best overall response per complete response or partial response, per Investigator assessment based on the 2014 Lugano criteria in patients with lymphoma |
Fase 1:
Tossicità limitanti la dose
Fase 2:
ORR, definita come proporzione di pazienti con:
- una migliore risposta generale di risposta completa (CR) o risposta parziale (PR), secondo la valutazione dello sperimentatore basata su RECIST 1.1 o criteri di risposta applicabili in pazienti con tumori solidi
- una migliore risposta generale per risposta completa o parziale, secondo la valutazione dello sperimentatore basata sui criteri di Lugano del 2014 in pazienti con linfoma |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1:
- Adverse events (AEs) and change in laboratory values
- PK and PD parameters
- Objective response rate (ORR), defined as proporzione of patients with a best generale response of complete response (CR) or partial response (PR), per Investigator assessment based on RECIST 1.1 or applicable response criteria
- ORR per Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG)-defined CA-125 response criteria (ovarian cancer patients)
- ORR per PCWG3 (in Phase 1 prostate cancer patients only)
- Progression-free Survival (PFS), defined as the time from first dose to confirmed disease progression or death
- Duration of response (DOR), defined as the time from the date of first response to the date of confirmed disease progression
- Time to response (TTR), defined as the time from first dose to date of first response
- Disease control rate, defined as the proportion of patients with a best overall response of complete response (CR), partial response (PR) or stable disease (SD)
Phase 2:
- PFS, defined as the time from first dose to confirmed disease progression or death
- Time-to-progression
- DOR, defined as the time from the date of first response to the date of confirmed disease progression
- TTR, defined as the time from first dose to date of first response
- Disease control rate, defined as the proportion of patients with a best overall response of complete response (CR), partial response (PR) or
stable disease (SD)
- ORR per GCIG-defined CA-125 response criteria (ovarian cancer patients)
- Overall survival (OS), defined as the time from first dose to death
- AEs and changes in laboratory values
- PK and PD parameters |
Fase 1:
- Eventi avversi (EA) e variazione dei valori di laboratorio
- Parametri PK e PD
- Tasso di risposta obiettiva (ORR), definito come percentuale di pazienti con una migliore risposta globale di risposta completa (CR) o risposta parziale (PR), per valutazione dello sperimentatore basata su RECIST 1.1 o criteri di risposta applicabili
- ORR per Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) -criteri di risposta CA-125 definiti (pazienti con cancro ovarico)
- ORR per PCWG3 (solo in pazienti con cancro alla prostata di fase 1)
- Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo intercorso dalla prima dose alla progressione confermata della malattia o alla morte
- Durata della risposta (DOR), definita come il tempo dalla data della prima risposta alla data di progressione della malattia confermata
- Tempo alla risposta (TTR), definito come il tempo dalla prima dose alla data della prima risposta
- Tasso di controllo della malattia, definito come la proporzione di pazienti con una migliore risposta generale di risposta completa (CR), risposta parziale (PR) o malattia stabile (SD)
Fase 2:
- PFS, definita come il tempo intercorso dalla prima dose alla progressione confermata della malattia o alla morte
- Tempo alla progressione
- DOR, definito come il tempo dalla data della prima risposta alla data di progressione della malattia confermata
- TTR, definito come il tempo dalla prima dose alla data della prima risposta
- Tasso di controllo della malattia, definito come la proporzione di pazienti con una migliore risposta generale di risposta completa (CR), risposta parziale (PR) o
malattia stabile (SD)
- ORR secondo i criteri di risposta CA-125 definiti da GCIG (pazienti con carcinoma ovarico)
- Sopravvivenza globale (OS), definita come il tempo dalla prima dose alla morte
- Eventi avversi e variazioni dei valori di laboratorio
- Parametri PK e PD |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 24 |
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