| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Relapsed/Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma
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| Lymphome T périphérique en rechute/réfractaire |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed/Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025310 |
| E.1.2 | Term | Lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To estimate the objective response rate (ORR) with valemetostat tosylate monotherapy treatment in R/R PTCL, including R/R ATL. Subjects with R/R ATL are to be enrolled in a separate cohort and will be analyzed independently.
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| Estimer le taux de réponse objective (TRO) avec le traitement par tosylate de valémétostat en monothérapie dans le LTP R/R, y compris la/le LTA R/R. Les patients atteints de LTA R/R doivent être inclus dans une cohorte distincte et seront analysés indépendamment. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the duration of response (DoR);
- To assess the CR rate;
- To evaluate the duration of CR (DoCR);
- To assess the PR rate;
- To assess the safety and tolerability of valemetostat tosylate monotherapy. |
- Évaluer la durée de réponse (DDR);
- Évaluer le taux de RC;
- Évaluer la durée de la RC (DdRC);
- Évaluer le taux de RP;
- Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du tosylate de valémétostat en monothérapie. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Sign and date the ICF, prior to the start of any study-specific qualification procedures.
2. Subjects ≥18 years of age or the minimum legal adult age (whichever is greater) at the time the ICF is signed.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0, 1, or 2
4. Cohort 1 (R/R PTCL): Should be pathologically confirmed by the local pathologist/investigators; local histological diagnosis will be used for eligibility determination. Subjects with the following subtypes of PTCL are eligible, according to 2016 World Health Organization classification prior to the initiation of study drug. Any T-cell lymphoid malignancies not listed below are excluded. Below is the complete list of eligible subtypes:
- Enteropathy-associated T-cell lymphoma
- Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma
- Hepatosplenic T-cell lymphoma
- Primary cutaneous γδ T-cell lymphoma
- Primary cutaneous CD8+ aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma
- PTCL, not otherwise specified
- Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
- Follicular T-cell lymphoma
- Nodal PTCL with TFH phenotype
- Anaplastic large cell lymphoma, ALK positive
- Anaplastic large cell lymphoma, ALK negative
5. Cohort 2 (R/R ATL): (acute, lymphoma, or unfavorable chronic type). R/R ATL should be pathologically or hematocytologically confirmed by the local pathologist/investigators; local histological/ hematocytologically diagnosis will be used for eligibility determination. The positivity of anti-HTLV-1 antibody will be locally determined for eligibility.
6. Must have at least 1 of the following lesions which are measurable in 2 perpendicular dimensions on CT (or MRI) based on local radiological read:
- Longest diameter (LDi) ≥2.0 cm for a nodal lesion
- LDi >1.0 cm for an extranodal lesion
For Cohort 2 (ATL), subjects who had disease only in peripheral blood or/and skin lesions are eligible, as defined below.
o An abnormal lymphocyte count (actual number) is ≥1.0 × 10^9 /L and the abnormal lymphocyte-to-leucocyte ratio is ≥5%.
o Skin lesion(s) measured by modified severity weighted assessment tool (mSWAT) score.
7. Documented refractory, relapsed, or progressive disease after at least 1 prior line of systemic therapy.
Refractory is defined as
• Failure to achieve CR (or uncertified CR [CRu] for ATL) from prior systemic lymphoma therapy, or relapsed disease (after CR or CRu for ATL), or progressive disease (after first-line therapy
• Failure to reach at least PR or stable disease).following second-line therapy or beyond
8. Must have at least 1 prior line of systemic therapy for PTCL or ATL.
• Subjects must also be considered as HCT ineligible during Screening due to disease status (active disease), comorbidities, or other factors; the reason for HCT ineligibility must be clearly documented.
• In Cohort 1, subjects with ALCL must have prior brentuximab vedotin treatment.
Please refer to the protocol for the full list of inclusion criteria.
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1. Signer et dater l’ICF, avant le début de toute procédure de qualification spécifique à l’étude.
2. Sujets ≥18 ans ou l’âge minimum légal adulte (selon le plus élevé) au moment de la signature de l’ICF.
3. Indice de performance du Groupe coopératif d’experts en oncologie de la côte est des États-Unis (ECOG) de 0, 1 ou 2.
4. Cohorte 1 (LTP R/R) : Doit être pathologiquement confirmé par le pathologiste/investigateur local ; le diagnostic histologique local sera utilisé pour déterminer l’admissibilité. Les patients présentant les sous-types suivants de LTP sont admissibles selon la classification de l’OMS de 2016 avant l’instauration du médicament à l’étude5. Toute tumeur lymphoïde T non énumérée ci-dessous est exclue. Voici la liste complète des sous-types admissibles :
-Lymphome T associé à une entéropathie
-Lymphome T monomorphe épithéliotrope
-Lymphome T hépatosplénique
-Lymphome T cutané primitif gamma delta (γδ)
-Lymphome T cutané primitif épidermotrope agressif CD8+
-LTP, sans autre indication
-Lymphome T angioimmunoblastique
-Lymphome T folliculaire
-LTP ganglionnaire avec phénotype T folliculaire auxiliaire (TFH)
-Lymphome anaplasique à grandes cellules, ALK positif
-Lymphome anaplasique à grandes cellules, ALK négatif
5. Cohorte 2 (LTA R/R) : lymphome aigu ou de type chronique défavorable. Le/La LTA R/R doit être confirmé(e) sur le plan pathologique ou hématocytologique par le pathologiste/les investigateurs locaux ; le diagnostic histologique/hématocytologique local sera utilisé pour déterminer l’admissibilité. La positivité des anticorps anti-virus T-lymphotrope humain de type 1 (HTLV-1) sera déterminée localement pour l’admissibilité.
6. Doit présenter au moins l’une des lésions suivantes, lesquelles sont mesurables sur 2 plans perpendiculaires par tomodensitométrie (ou par imagerie par résonance magnétique) d’après une lecture radiologique locale :
o ≥ 2,0 cm pour le plus long diamètre (LDi) pour une lésion ganglionnaire
o > 1,0 cm pour le plus LDi pour une lésion extraganglionnaire
Pour la Cohorte 2 (LTA), les patients qui avaient une maladie uniquement présente dans le sang périphérique et/ou des lésions cutanées sont admissibles comme défini ci-dessous.
o Un nombre anormal de lymphocytes (nombre réel) est ≥ 1,0 × 109/l et le rapport anormal entre lymphocytes et leucocytes est ≥ 5 %.
o Lésion(s) cutanée(s) mesurée(s) selon le score établi à l’aide de l’outil d’évaluation pondéré par la gravité modifié.
7. Maladie réfractaire, en rechute ou progressive documentée après au moins 1 ligne antérieure de traitement systémique.
La maladie réfractaire est documentée par
o Incapacité à obtenir une RC (ou une RCnc pour un[e] LTA) après le traitement de première ligne.
o Incapacité à obtenir au moins une RP après le traitement de deuxième ligne ou au-delà
8. Doit avoir au moins 1 ligne antérieure de traitement systémique pour un LTP ou un(e) LTA.
o Les patients doivent être considérés comme étant inadmissibles à la greffe de cellules hématopoïétiques (GCH) au cours de la sélection en raison du statut de la maladie (maladie active), de comorbidités ou d’autres facteurs ; en cas de présence d’autres facteurs, la raison de l’inadmissibilité de la GCH doit être clairement documentée.
o Dans la Cohorte 1, les patients atteints de LAGC doivent avoir un traitement préalable par brentuximab védotine.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of mycosis fungoides, Sézary syndrome, and primary cutaneous ALCL and systemic dissemination of primary cutaneous ALCL
2. Diagnosis of precursor T-cell lymphoblastic leukemia and lymphoma (T-cell acute lymphoblastic leukemia and T-cell lymphoblastic leukemia), T-cell prolymphocytic leukemia, or T-cell large granular lymphocytic leukemia
3. Prior malignancy active within the previous 2 years except for locally curable cancer that is currently considered as cured, such as cutaneous basal or squamous cell carcinoma, superficial bladder cancer, or cervical carcinoma in situ, or an incidental histological finding of prostate cancer
4. Presence of active central nervous system (CNS) involvement of lymphoma
5. History of autologous HCT within 60 days prior to first dose of study drug
6. History of allogeneic HCT within 90 days prior to the first dose of study drug
7. Clinically significant graft-versus-host disease (GVHD) or GVHD requiring systemic immunosuppressive prophylaxis or treatment
8. Inadequate washout period from prior lymphoma-directed therapy before enrollment, defined as follows:
- Prior systemic therapy (eg, chemotherapy, immunomodulatory therapy, or monoclonal antibody therapy) within 3 weeks prior to the first dose of study drug
- Had curative radiation therapy or major surgery within 4 weeks or palliative radiation therapy within 2 weeks prior to the first dose of study drug
9. Uncontrolled or significant cardiovascular disease, including the following:
- Evidence of prolongation of QT/QTc interval (eg, repeated episodes of QT corrected for heart rate using Fridericia’s method [QTcF] >450 ms) (average of triplicate determinations)
- Diagnosed or suspected long QT syndrome, or known family history of long QT syndrome
- History of clinically relevant ventricular arrhythmias, such as ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, or Torsade de Pointes
- Uncontrolled arrhythmia (subjects with asymptomatic, controllable atrial fibrillation may be enrolled), or asymptomatic persistent ventricular tachycardia
- Subject has clinically relevant bradycardia of <50 bpm unless the subject has a pacemaker
- History of second- or third-degree heart block. Candidates with a history of heart block may be eligible if they currently have pacemakers, and have no history of fainting or clinically relevant arrhythmia with pacemakers, within 6 months prior to Screening
- Myocardial infarction within 6 months prior to Screening
- Angioplasty or stent graft implantation within 6 months prior to Screening
- Uncontrolled angina pectoris within 6 months prior to Screening
- New York Heart Association (NYHA) Class 3 or 4 congestive heart failure
- Coronary/peripheral artery bypass graft within 6 months prior to Screening
- Uncontrolled hypertension (resting systolic blood pressure >180 mmHg or diastolic blood pressure >110 mmHg)
- Complete left or right bundle branch block
10. History of treatment with other EZH inhibitors
11. Current use of moderate or strong cytochrome P450 (CYP)3A inducers (Table 10.4)
12. Systemic treatment with corticosteroids (>10 mg daily prednisone equivalents). Note: Short-course systemic corticosteroids (eg, prevention/treatment for transfusion reaction) or use for a non-cancer indication (eg, adrenal replacement) is permissible.
Please refer to the protocol for the full list of exclusion criteria.
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1. Diagnostic de mycosis fongoïde, de syndrome de Sézary et de LAGC cutané primaire et dissémination systémique du LAGC cutané primaire
2. Diagnostic de leucémie et de lymphome lymphoblastique à précurseurs T (leucémie aiguë lymphoblastique T et lymphome lymphoblastique T), leucémie prolymphocytaire T ou leucémie à grands lymphocytes granuleux T
3. Antécédent de malignité active au cours des 2 années précédentes, à l’exception du cancer curable localement considéré comme guéri, comme le carcinome basocellulaire ou épidermoïde cutané, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome cervical in situ, ou découverte histologique fortuite d’un cancer de la prostate
4. Présence d’une atteinte active du système nerveux central en raison d’un lymphome
5. Antécédents de greffe de cellules hématopoïétiques (GCH) autologue dans les 60 jours précédant la première dose du médicament à l’étude
6. Antécédents de GCH allogénique dans les 90 jours précédant la première dose du médicament à l’étude
7. Maladie du greffon contre l’hôte (MGH) cliniquement significative ou MGH nécessitant une prophylaxie ou un traitement immunosuppresseur systémique
Période sans traitement inadaptée d’un traitement antérieur pour un lymphome avant inclusion, définie comme suit :
- Traitement systémique antérieur (p. ex. chimiothérapie, traitement immunomodulateur ou traitement par anticorps monoclonaux) dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l’étude
- Radiothérapie curative ou chirurgie majeure dans les 4 semaines ou radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l’étude
9. Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative, y compris :
- Preuve de l’allongement de l’intervalle QT/QTc (p. ex. épisodes répétées de QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l’aide de la méthode de Fridericia > 450 ms) (moyenne des déterminations en triple)
- Syndrome du QT long diagnostiqué ou suspecté ou antécédents familiaux connus de syndrome du QT long
- Antécédents d’arythmies ventriculaires cliniquement pertinentes, comme une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire ou une torsade de pointes
- Arythmie non contrôlée (les patients présentant une fibrillation auriculaire asymptomatique et contrôlable peuvent être inclus) ou une tachycardie ventriculaire persistante asymptomatique
- Le/La patient(e) a une bradycardie cliniquement pertinente de 50 bpm, sauf si le/la patient(e) a un stimulateur cardiaque
- Antécédents de bloc cardiaque de deuxième ou de troisième degré. Les candidats ayant des antécédents de bloc cardiaque peuvent être admissibles s’ils sont porteurs actuellement de stimulateurs cardiaques et qu’ils n’ont aucun antécédent d’évanouissement ou d’arythmie cliniquement pertinente avec des stimulateurs cardiaques dans les 6 mois précédant la sélection
- Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la sélection
- Angioplastie ou implantation d’un stent dans les 6 mois précédant la sélection
- Angine de poitrine non contrôlée dans les 6 mois précédant la sélection
- Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 selon la classification de la New York Heart Association (NYHA)
- Pontage aorto-coronarien/périphérique dans les 6 mois précédant la sélection
- Hypertension non contrôlée (tension artérielle systolique > 180 mmHg et/ou tension artérielle diastolique > 110 mmHg, au repos)
- Bloc de branche complet gauche ou droit
10. Antécédents de traitement par d’autres inhibiteurs d’EZH
11. Utilisation actuelle d’inducteurs modérés ou puissants du cytochrome P450 (CYP)3A (Tableau 10.4)
12. Traitement systémique par corticoïdes (> 10 mg d’équivalent prednisone par jour). Remarque : Les corticoïdes systémiques de courte durée (p. ex. prévention/traitement pour une réaction transfusionnelle) ou utilisés pour une indication non cancéreuse (p. ex. remplacement surrénal) sont autorisés.
Veuillez consulter le protocole pour la liste complète des critères d’exclusion. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Cohort 1
ORR is defined as the proportion of subjects with a best overall response (BOR) of complete response (CR) or partial response (PR), assessed by BICR, among subjects with centrally confirmed PTCL-eligible histology.
Cohort 2
ORR is defined as the proportion of subjects with a BOR of CR, uncertified CR (CRu), or PR, assessed by BICR, among subjects with centrally confirmed histology/peripheral blood assessment. |
Cohorte 1
Le TRO est défini comme la proportion de patients présentant une meilleure réponse globale (MRG) de réponse complète (RC) ou de réponse partielle (RP), comme évalué par l’ECIA, parmi les patients présentant un LTP confirmé centralement par histologie.
Cohorte 2
Le TRO est défini comme la proportion de patients présentant une MRG de RC, de RC non certifiée (RCnc) ou de RP, comme évalué par l’ECIA, chez des patients présentant un anticorps anti-virus T-lymphotrope humain de type 1 (HTLV-1) positif.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Cohort 1: At least 10 months after the first dose of valemetostat tosylate of the last subject enrolled into Cohort 1
Cohort 2: At least 10 months after the first dose of valemetostat tosylate of the last subject enrolled into Cohort 2 |
Cohorte 1 : Au moins 10 mois après la première dose de tosylate de valémétostat du/de la dernier/ère patient(e) inclus(e) dans la Cohorte 1
Cohorte 2 : Au moins 10 mois après la première dose de tosylate de valémétostat du/de la dernier/ère patient(e) inclus(e) dans la Cohorte 2
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- DoR is defined as the time from the date of the first documentation of objective response (CR, CRu [ATL only] or PR) to the date of the first documentation of disease progression (progressive or relapsed disease) based on BICR assessments or to death due to any cause, whichever occurs first.
- Complete response rate is the percentage of subjects achieving CR (and CRu, in Cohort 2) as the BOR based on BICR.
- DoCR, is defined as the time from the date of the first documentation of CR (also CRu, in Cohort 2) to the date of the first documentation of disease progression (progressive or relapsed disease) based on BICR assessments or to death due to any cause, whichever occurs
first.
- Partial response rate is the percentage of subjects achieving PR as the BOR based on BICR assessment.
- All safety assessments, including AE reporting (TEAEs; treatment-emergent adverse events of special interest [TEAESI]; treatment emergent serious adverse events [TESAEs]; TEAEs by severity [CTCAE grading, including Grade 3 and Grade 4]; fatal events; and TEAEs leading to treatment discontinuation, interruption, or reduction), laboratory assessments, vital signs and electrocardiogram (ECG) (including corrected QT interval [QTcF] by central ECG reading) |
| La DDR est définie comme le délai entre la date de la première documentation de la réponse objective (RC, RCnc [LTA uniquement] ou RP) et la date de la première documentation de la progression de la maladie (maladie progressive ou en rechute) d’après les évaluations ECIA ou le décès, toutes causes confondues, selon la première éventualité à survenir. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Cohort 1: At least 10 months after the first dose of the last subject enrolled into Cohort 1
Cohort 2: At least 10 months after the first dose of the last subject enrolled into Cohort 2
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Cohorte 1: au moins 10 mois après la première dose du/de la dernier/ère patient(e) inclus(e) dans la Cohorte 1
Cohorte 2: au moins 10 mois après la première dose du/de la dernier/ère patient(e) inclus(e) dans la Cohorte 2
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| This study will include 2 cohorts |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The last subject’s last visit is defined as the completion of survival follow-up of at least 3 years after the first dose of the last subject either from Cohort 1 or Cohort 2, whichever occurs later.
The subject’s EOS is defined as the date of his/her last study visit/contact.
|
La dernière visite du dernier sujet est définie comme l’achèvement du suivi de survie d’au moins 3 ans après la première dose du dernier sujet, soit de la cohorte 1 ou de la cohorte 2, selon ce qui se produit plus tard.
Le FDE (fin de l’étude) du sujet est défini comme la date de sa dernière visite/contact d’étude.
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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