| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Baricitinib in patients with relapsing or naïve dermatomyositis.Multicenter trial, double blind randomized controlled trial with 2 parallel groups. This is an add-on trial with intention to treat analysis. |
Baricitinib au cours de la dermatomyosite chez des patients réfractaires ou naïfs.
Essai contrôlé randomisé en double aveugle multicentrique avec 2 groupes parallèles. Il s'agit d'un essai en add-on en intention de traiter |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Baricitinib in patients with relapsing or naïve dermatomyositis |
| Baricitinib au cours de la dermatomyosite chez des patients réfractaires ou naïfs |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001403 |
| E.1.2 | Term | Adult dermatomyositis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004858 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| evaluate the efficacy of baricitinib (JAK1/2 inhibitor) to obtain prednisone-free DM moderate improvement as compared to placebo, in addition to usual care. |
| évaluer l'efficacité du baricitinib (inhibiteur JAK1/2) pour obtenir une amélioration de la DM sans prednisone par rapport au placebo, en plus des soins habituels associés à une décroissance des corticoïdes. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| to compare between the two groups (baricitinib + usual care versus placebo+ usual care):the proportion of patients with: minimal improvement (>20 points total improvement ACR/EULAR), moderate improvement (ACR/EULAR40), major improvement at W5, W12 ,W24.The rate of prednisone-free moderate improvement in different subgroups: i) naive vs relapsing DM patients ii) patients with severe vs no or mild muscle involvement .The skin effect using a specific scale developed for DM assessing both skin activity and skin damages (Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity Index at W5, W12, W24.The cumulative incidence of relapse and the time to first relapse.The cumulative dose of corticosteroids.The proportions of participants with an average prednisone dose of 0 mg per day, of more than 0 mg to not more than 4.0 mg/day, of more than 4.0 mg to not more than 7.5 mg/day, and of more than 7.5 mg/day. during weeks 20 through 24.The safety |
comparer entre les deux groupes (baricitinib + soins habituels contre placebo + soins habituels) :
- la proportion de patients présentant : une amélioration minime (>20 points d'amélioration totale ACR/EULAR), une amélioration modérée (ACR/EULAR >40), une amélioration majeure (ACR/EULAR >60) à S5, S12 et S24.
le résultat principal (amélioration modérée sans prednisone) dans les sous-groupes suivants : patients naïfs de DM vs rechute ; DM avec une faiblesse musculaire sévère (MMT8 de base <125/150) vs autres
- l'activité et les dommages cutanés de la maladie avec une échelle cutanée spécifique au DM (CDASI - Activité et dommages CDASI) à S5, S12 et S24.
- l'incidence cumulée des rechutes et le délai avant la première rechute
- la dose cumulée de corticostéroïdes dans les deux groupes
- les proportions de participants ayant reçu une dose moyenne de prednisone de 0 mg/j, 1-4 mg/j, 5-7,5 mg/j, >7,5 mg/j pendant la période de 20 à 24 semaines.
- La sécurité :
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Adult subjects (≥ 18 years old) < 75 years old
- Dermatomyositis defined according to the 239th ENMC criteria
- Active disease (ACR/EULAR criteria) defined as:
• Manual Muscle Testing (MMT-8) <145/150 and at least two additional abnormal corset measurements (CSM): >3/10 cm on Visual Analogue Scale (VAS) of patient global, physician global and extra-muscular disease activity, Health Assessment Questionnaire Disability Index >0.25, or elevated muscle enzymes.
• Or cutaneous CDASI > 20 and at least two additional abnormal corset measurements (CSM): >3/10 cm on Visual Analogue Scale (VAS) of patient global, physician global and extra-muscular disease activity, Health Assessment Questionnaire Disability Index >0.25, or elevated muscle enzymes
- for relapsing DM patients
o in case of corticosteroid exposure patient must receive a stable dose < 30 mg/d prednisone with or without additional immunosuppressive therapy for at least 4 weeks before the baseline visit.
o Stable dose of immunosuppressive therapy for at least 3 months before
- Affiliation to a social security regime
- Written informed consent
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Sujets adultes (≥ 18 ans < 75 ans)
-DM défini (239th ENMC critères ACR/EULAR)
-Maladie active (critères ACR/EULAR) définie par :
• Test Musculaire Manuel (MMT-8) <145/150 et au moins deux mesures anormales supplémentaires du corset (CSM) : >3/10 cm sur l'échelle visuelle analogique (EVA) de l'activité globale du patient, de la maladie globale du médecin et de la maladie extra-musculaire, indice d'incapacité du questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ) >0,25, ou taux élevé d'enzymes musculaires.
• Ou CDASI cutané > 20 et au moins deux autres mesures anormales parmis : >3/10 cm sur l'échelle visuelle analogique (EVA) de l'activité globale du patient, de l'activité globale du médecin et de l'activité extra-musculaire de la maladie, indice d'incapacité du questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ) > 0,25, ou taux élevé d'enzymes musculaires.
-pour les patients atteints de DM en rechute :
• en cas d'exposition aux corticostéroïdes, le patient doit recevoir une dose stable < 30 mg/j prednisone avec ou sans traitement immunosuppresseur supplémentaire pendant au moins 4 semaines avant la visite de référence.
• une dose stable de thérapie immunosuppressive pendant au moins 3 mois avant
-Affiliation à un régime de sécurité sociale
-Consentement écrit et éclairé
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Life-threatening complications
o Severe swallowing troubles defined as: food swallowed the wrong way and/or time to drink a glass of 200 ml water above 30 seconds
o Interstitial lung disease related to the DM with one among the following complications (complications must be related to the ILD): dyspnea NYHA III, hypoxemia with PaO2≤65 mmHg, and/or DLCOc/Alveolar Volume ≤70% (pulmonary function test)
o Symptomatic myocarditis
o Loss of walking ability
- Deep vein thrombosis/pulmonary embolism in past medical history in absence of anticoagulant
- Ongoing or planned pregnancy
- No effective contraception during the study and one week after for women of childbearing age
- Renal impairment defined as clearance < 60 ml
- Strong Organic Anion Transporter 3 (OAT3) inhibitors
- Synchronous malignancy
- Active severe infection including active tuberculosis and active hepatitis
- Absolute Neutrophil Count < 1x109 cells/L
- Haemoglobin (Hb) < 8 g/dL
- Liver insufficiency (Prothrombin time <60%)
- Previous treatment exposure relating to the treatment/procedures:
• Rituximab treatment within 6months before inclusion
• IVIg, or cyclophosphamide infusion within the month before inclusion
• both methotrexate (0.3 mg/kg/w) and azathioprine exposure for at least 3 months each and at the 0.3 mg/kg/w and 2-3 mg/kg/d dosages respectively. (but exposure to either of these two drugs alone is not an exclusionary criterion)
• more than 2 weeks treatment duration with corticosteroids at the dose of 1 mg/kg/d before the inclusion.
- Hypersensitivity to the active substance (baricitinib) or to any of the excipients
- Conditions affecting the outcomes (Expected poor compliance
- Severe disease damages: eg. muscle weakness mainly related to muscle damage such as fat replacement of muscle) defined as persistent changes in anatomy, physiology, pathology or function which result from previously active disease and from complications of therapy or other events (e.g; muscle atrophy, fatty replacement; skin skars, poilkilodermy). Severe disease damage is considered when the patient condition has no or minor ability to improve with the treatment.
-Participants included in other intervention research involving humans
- Patient under tutorship or guardianship, and incapable to give informed consent
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Des complications qui mettent la vie du patient en danger :
• troubles graves de la déglutition définis comme : aliments avalés de travers et/ou temps de consommation d'un verre de 200 ml d'eau supérieur à 30 secondes
• maladie pulmonaire interstitielle liée à la DM avec l'une des complications suivantes (les complications doivent être liées à la DM) : dyspnée NYHA III, hypoxémie avec PaO2≤65 mmHg, et/ou DLCOc/Volume alvéolaire ≤70% (test de la fonction pulmonaire)
• Myocardite symptomatique
• Perte de la capacité de marcher
-Thrombose veineuse profonde/embolie pulmonaire dans les antécédents médicaux en l'absence d'anticoagulant
-Grossesse en cours ou planifiée
-Absence de contraception efficace pendant l’étude et une semaine après pour les femmes en âge de procréer
-Insuffisance rénale définie par une clairance < 60 ml
-Inhibiteurs puissants du transporteur d'anions organiques 3 (OAT3)
-Cancer synchrone
-Infection sévère active, y compris tuberculose active et hépatite active
-Valeur absolue de neutrophiles <1x109 cellules / L
-Hémoglobine (Hb) <8 g / dL
-Insuffisance hépatique (temps de prothrombine <60%)
-Traitement antérieur avec les éléments suivants :
• traitement au rituximab dans les 6 mois précédents l’inclusion
• perfusion d'IVIg ou de cyclophosphamide dans le mois précédent l’inclusion
• exposition au méthotrexate (0,3 mg/kg/s) et à l'azathioprine pendant au moins trois mois chacun et aux doses de 0,3 mg/kg/s et 2-3 mg/kg/j respectivement (mais l’exposition à l’un de ces 2 traitements seul, ne constitue pas un critère d’exclusion)
• traitement avec des corticostéroïdes de plus de deux semaines à la dose de 1 mg/kg/j avant l'inclusion.
- Hypersensibilité à la substance active (baricitinib) ou à l'un des excipients
- Conditions affectant les résultats (excepté une mauvaise compliance)
- Dommages graves dus à la maladie : par exemple, faiblesse musculaire principalement liée à des dommages musculaires tels que le remplacement de la graisse du muscle) définis comme des changements persistants dans l'anatomie, la physiologie, la pathologie ou la fonction qui résultent d'une maladie antérieurement active et de complications de la thérapie ou d'autres événements (par exemple, atrophie musculaire, remplacement de la graisse ; skars de la peau, poilkilodermie). On considère que la maladie est grave lorsque l'état du patient ne s'améliore pas ou peu grâce au traitement.
-Patient participant à d'autres recherches interventionnelles impliquant la personne humaine
-Patient sous tutelle ou curatelle, et incapable de donner un consentement éclairé.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is a moderate improvement at 24 weeks without prednisone: prednisone-free moderate improvement.
The moderate improvement is defined as a total improvement score superior to 40 following ACR/EULAR definition(58). A major improvement (>60 improvement score ACR/EULAR), is observed only in a minority of patients (<20%; personal data from our center, MASC project) and is not a realistic objective.
The ACR/EULAR improvement score (0–100) is determined by summing scores of the six score set measures (CSM):
- physician global activity (visual analogue scale 0-10 cm)
- patient global activity (visual analogue scale 0-10 cm)
- muscle enzymes
- manual muscle testing 8 score (0-150)
- health assessment questionnaire
- extra-muscular assessment (Visual Analogues Scales of 6 extra-muscular domains including the skin)
The improvement is measured for each of the six CSM with a relative weight attributed to each.
We will consider that patients following the planned prednisone tapering scheme (corticosteroids 0 mg/d at W24) will be prednisone-free.
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| amélioration modérée (définie comme un score d'amélioration totale supérieur à 40 selon la définition ACR/EULAR) sans corticostéroïdes à 24 semaines (amélioration modérée sans prednisone). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. DM improvement at 5, 12 and 24 weeks in terms of:
- minimal improvement (>20 points total improvement ACR/EULAR),
- moderate improvement (>40 points total improvement ACR/EULAR)
- major improvement (>60 points total improvement ACR/EULAR)
2. Primary endpoint (prednisone-free moderate improvement at W24) in the following subgroups:
- DM naive patients at baseline vs others
- DM with a severe muscle weakness (MMT8 baseline <125/150) vs others
3. Cutaneous disease activity and damage evaluated using the CDASI - Activity and CDASI damages at 5, 12 and 24 weeks
4. Cumulative incidence of relapse and the time to first relapse
5. Cumulative dose of corticosteroids
6. Proportions of participants with an average prednisone dose of 0 mg per day, of more than 0 mg to not more than 4.0 mg per day, of more than 4.0 mg to not more than 7.5 mg per day, and of more than 7.5 mg per day during weeks 20 through 24.
7. Safety including the incidence, nature, and severity of adverse events and serious adverse events and laboratory abnormalities.
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-Amélioration de la DM à S5, S12 et S24 en termes de :
amélioration minimale (>20 points d'amélioration totale ACR/EULAR), amélioration modérée (>40 points d'amélioration totale ACR/EULAR),amélioration majeure (>60 points d'amélioration totale ACR/EULAR)
- Critère primaire (amélioration modérée sans prednisone-free à W24) dans les sous-groupes suivants : patients naïfs de DM au départ par rapport aux autres, DM avec une faiblesse musculaire sévère (MMT8 de base <125/150) par rapport aux autres
- Activité de la maladie et dommages cutanés évalués à l'aide du CDASI - Activité et dommages CDASI à S5, S12 et S24
-Incidence cumulée des rechutes et délai avant la première rechute
-Dose cumulée de corticostéroïdes
-Proportions de participants ayant reçu une dose moyenne de prednisone de 0 mg par jour, de plus de 0 mg à 4,0 mg par jour au maximum, de plus de 4,0 mg à 7,5 mg par jour au maximum et de plus de 7,5 mg par jour pendant les semaines 20 à 24.
Sécurité, y compris l'incidence, la nature et la gravité des événements indésirables et des événements indésirables graves et des anomalies de laboratoire |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 5,12,24 weeks |
| 5, 12, 24 semaines |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 19 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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