| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pheochromocytoma/Paraganglioma or Pancreatic Neuroendocrine Tumor. |
| Feocromocitoma/Paraganglioma o tumore neuroendocrino pancreatico. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pheochromocytoma, Paraganglioma or Pancreatic Neuroendocrine Tumors. |
| Feocromocitoma/Paraganglioma o tumore neuroendocrino pancreatico. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10034876 |
| E.1.2 | Term | Pheochromocytoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10073860 |
| E.1.2 | Term | Paraganglioma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10067518 |
| E.1.2 | Term | Pancreatic neuroendocrine tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the objective response rate (ORR) of belzutifan/MK-6482 per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) by blinded independent central review (BICR). |
Valutare l’ORR di belzutifan/MK-6482 secondo i criteri RECIST 1.1 mediante revisione centrale indipendente in cieco
(BICR). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the duration of response (DOR) of belzutifan/MK-6482 in participants with a confirmed complete response (CR) or partial response (PR) per RECIST 1.1 by BICR.
2. To evaluate the time to response (TTR) of belzutifan/MK-6482 in participants with a confirmed CR or PR per RECIST 1.1 by BICR.
3. To evaluate disease control rate (DCR) of belzutifan/MK-6482 per RECIST 1.1 by BICR.
4. To evaluate progression-free survival (PFS) per RECIST 1.1 by BICR in participants receiving belzutifan/MK-6482.
5. To evaluate the overall survival (OS) of participants receiving belzutifan/MK-6482.
6. To evaluate the safety of belzutifan/MK-6482. |
1. Valutare la durata della risposta (DOR) di belzutifan/MK-6482 nei partecipanti con CR o PR confermata secondo i criteri RECIST 1.1 mediante BICR.
2. Valutare il tempo alla risposta (TTR) di belzutifan/MK-6482 nei partecipanti con CR o PR confermata secondo i criteri RECIST 1.1 mediante BICR.
3. Valutare il tasso di controllo della malattia (DCR) di belzutifan/MK-6482 secondo i criteri RECIST 1.1 mediante
BICR.
4. Valutare la PFS secondo i criteri RECIST 1.1 mediante BICR nei partecipanti riceventi belzutifan/MK-6482.
5. Valutare la sopravvivenza globale (OS) dei partecipanti riceventi belzutifan/MK-6482.
6. Valutare la sicurezza di belzutifan/MK-6482. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Cohort A1: Pheochromocytoma/Paraganglioma (PPGL):
1. Has documented histopathological diagnosis (local report) of pheochromocytoma or paraganglioma.
2. Has locally advanced or metastatic disease that is not amenable to surgery or curative intent treatment.
3. Adequately controlled blood pressure defined as blood pressure = 150/90 mm Hg (=135/85 mm Hg for adolescents) and with no change in hypertension) for at least 2 weeks prior to start of study treatment.
Cohort A2: Pancreatic Neuroendocrine Tumor (pNET):
4. Has documented histopathological or cytopathological diagnosis (local report) of well-differentiated, low or intermediate grade (G1 or G2 pNET per 2017 WHO classification and grading) pNET.
5. Has locally advanced disease or metastatic disease that is:
a) Not amenable for surgery, radiation, locoregional therapies or combination modality of such treatments with curative intent.
b) Experienced disease progression on or after at least 1 line of prior systemic therapy that includes an approved targeted agent such as everolimus (mTOR inhibitor) or sunitinib (antiVEGF targeted agent). Participants who have received >3 prior systemic therapies will be capped to =20% of the cohort.
Cohorts A1 and A2:
6. Has disease progression within the past 12 months from screening.
7. Has measurable disease per RECIST v1.1 by CT or MRI as assessed by local site investigator/radiology assessment and verified in real time by BICR. BICR must confirm the presence of radiologically measurable
disease per RECIST 1.1 for the participant to be eligible for the study
a) Irradiated lesions or lesions treated with locoregional therapies should not be used as target lesions unless they clearly demonstrate growth since completion of radiation.
b) Metastatic lesions situated in the brain are not considered measurable and should be considered nontarget lesions.
c) Only lesions of the primary indication for the cohort may be evaluated for measurability; other neoplastic lesions will be documented by the investigator and this information provided to the independent reviewers
to ensure that such lesions are not included in the RECIST assessment.
8. Is male or female, 12 years of age inclusive (=40 kg for adolescents [12-17 years of age]), at the time of signing the informed consent.
For further inclusion criteria please refer to the protocol. |
Coorte A1: Feocromocitoma/paraganglioma (PPGL):
1. Ha una diagnosi istopatologica documentata (report locale) di feocromocitoma o paraganglioma.
2. Ha una malattia localmente avanzata o metastatica non idonea all’intervento chirurgico o al trattamento curativo.
3. Ha una pressione arteriosa adeguatamente controllata definita come pressione arteriosa =150/90 mm Hg (=135/85 mm Hg per gli adolescenti) senza variazione nei farmaci antipertensivi (per i partecipanti con ipertensione concomitante) per almeno 2 settimane prima dell’inizio del trattamento sperimentale.
Coorte A2: Tumore neuroendocrino pancreatico (pNET):
4. Ha una diagnosi istopatologica o citopatologica documentata (report locale) di pNET ben differenziato, di grado basso o intermedio (pNET G1 o G2 secondo la classificazione e il grading OMS 2017).
5. Ha una malattia localmente avanzata o una malattia metastatica con le seguenti caratteristiche:
a) Non idoneità a chirurgia, radiazioni, terapie locoregionali o modalità di combinazione di tali trattamenti con intento curativo.
b) Progressione della malattia durante o dopo almeno 1 linea di terapia sistemica precedente che include un agente mirato approvato come everolimus (mTOR inibitore) o sunitinib (agente mirato anti VEGF). I partecipanti che hanno ricevuto >3 terapie sistemiche precedenti saranno limitati a =20% della coorte.
Coorti A1 e A2:
6. Ha avuto una progressione della malattia nei 12 mesi precedenti allo screening.
7. Ha una malattia misurabile con i criteri RECIST v1.1 tramite TC o RM secondo la valutazione dello sperimentatore/radiologo del centro e verificata in tempo reale dalla BICR. Affinché il partecipante sia eleggibile per lo studio, la BICR deve confermare la presenza di malattia radiologicamente misurabile con i criteri RECIST 1.1.
a) Le lesioni irradiate o le lesioni trattate con terapie locoregionali non devono essere usate come lesioni target a meno che non dimostrino chiaramente una crescita dopo il completamento delle radiazioni.
b) Le lesioni metastatiche localizzate nel cervello non sono ritenute misurabili e devono essere considerate lesioni non target.
c) Solo le lesioni dell’indicazione primaria per la coorte possono essere valutate per la misurabilità; altre lesioni neoplastiche saranno documentate dallo sperimentatore e questi dati saranno forniti ai revisori indipendenti per assicurare che tali lesioni non siano incluse nella valutazione RECIST. Vedere anche il criterio di esclusione 2.
8. È un soggetto di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 12 anni (=40 kg per adolescenti [età 12-17 anni]) al momento della firma del consenso informato.
Per ulteriori criteri di inclusione si prega di far riferimento al protocollo. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Is unable to swallow orally administered medication or has a disorder that might affect the absorption of belzutifan.
2. Has a history of a second malignancy, unless potentially curative treatment has been completed with no evidence of malignancy for 2 years with the following exceptions:
a) Participants with history of VHL disease will be permitted provided concurrent lesions (other than PPGL for Cohort A1 and pNET for Cohort A2) are localized without immediate need for intervention.
b) Prior history of surgical resection(s) for concurrent localized VHL disease-associated tumors is allowed provided there is no history of metastatic disease from concurrent tumors; history of systemic therapy for concurrent tumors will be exclusionary.
c) Participants with history of other genetic syndromes will be allowed provided concurrent tumors (outside of the organ affected in Cohort A1 and Cohort A2, respectively) are localized and do not require immediate
intervention; history of metastatic disease in concurrent tumors or history of systemic therapy for concurrent tumors will be exclusionary.
3. Has known CNS metastases and/or carcinomatous meningitis.
4. Has any of the following:
• Hypoxia as defined by a pulse oximeter reading <92% at rest, or
• Requires intermittent supplemental oxygen, or
• Requires chronic supplemental oxygen
5. Has clinically significant cardiac disease, including unstable angina, acute myocardial infarction, or arterial bypass (CABG) or PTCA =6 months from Day 1 of study drug administration, or New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure. Concurrent uncontrolled hypertension defined as blood pressure >150/90 mm Hg despite optimal antihypertensive medications within 2 weeks prior to the first dose of study treatment.
6. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with cooperation with the requirements of the study.
7. Has had major surgery =4 weeks prior to first dose of study intervention.
8. Has received prior treatment (except somatostatin analogs) with chemotherapy, targeted therapy, or other investigational therapy within the past 4 weeks of study entry, or prior biologics or immunotherapy within the past 6 weeks of study entry.
9. Has received prior locoregional therapies or radiation within the past 4 weeks of study entry.
10. Has received prior treatment with PRRT/radionuclide therapy or other radiopharmaceutical therapy within the past 12 weeks from screening for participants with pNET.
11. Has received meta-iodobenzylguanidine (MIBG) therapy or other radiopharmaceutical therapy within the past 12 weeks from screening for participants with PPGL.
12. Has received prior treatment with any HIF-2a inhibitor (including belzutifan).
13. Has a known hypersensitivity to the study treatment and/or any of its excipients.
14. Has toxicities from prior locoregional or systemic or any other therapies that is not recovered to baseline or CTCAE =Grade 1 (with the exception of alopecia).
For further exclusion criteria please refer to the protocol. |
1. Non è in grado di deglutire farmaci somministrati per via orale o ha un disturbo che potrebbe influenzare l’assorbimento di belzutifan.
2. Ha un’anamnesi di neoplasia maligna secondaria, a meno che abbia completato un trattamento potenzialmente curativo senza evidenze di neoplasia maligna per 2 anni con le seguenti eccezioni:
a) I partecipanti con anamnesi di malattia VHL (mutazione VHL germinale documentata da referto del test locale o con diagnosi clinica) saranno ammessi a condizione che le lesioni concomitanti (diverse da PPGL per la coorte A1 e pNET per la coorte A2) siano localizzate senza necessità immediata di intervento.
b) Un’anamnesi di resezione chirurgica per tumori concomitanti localizzati associati alla malattia di VHL è consentita solo in assenza di un’anamnesi di malattia metastatica da tumori concomitanti; l’anamnesi di terapia sistemica per tumori concomitanti rappresenta un criterio di esclusione.
c) I partecipanti con anamnesi di altre sindromi genetiche (come quelli con mutazione germinale SDHx o neoplasia endocrina multipla/MEN) saranno ammessi a condizione che i tumori concomitanti (al di fuori dell’organo colpito nella coorte A1 e coorte A2, rispettivamente) siano localizzati e non richiedano un intervento
immediato; l’anamnesi di malattia metastatica nei tumori concomitanti o anamnesi di terapia sistemica per i tumori concomitanti rappresenta un criterio di esclusione.
4. Presenta una delle seguenti caratteristiche:
• Ipossia, stabilita in presenza di una lettura del pulsossimetro <92% a riposo, o
• Richiede ossigeno supplementare intermittente, o
• Richiede ossigeno supplementare cronico.
5. È affetto da patologia cardiaca clinicamente significativa, inclusa angina instabile, infarto acuto del miocardio o bypass coronarico (CABG) o PTCA nei 6 mesi precedenti il Giorno 1 della somministrazione del farmaco sperimentale, oppure insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association. Ipertensione concomitante non controllata definita come pressione arteriosa >150/90 mm Hg nonostante farmaci antipertensivi ottimali nelle 2 settimane precedenti la prima dose del trattamento sperimentale.
6. È affetto da disturbi noti di natura psichiatrica o correlati all’abuso di sostanze che potrebbero interferire con il rispetto dei requisiti dello studio.
7. Ha ricevuto un intervento chirurgico importante =4 settimane precedenti la prima dose del trattamento sperimentale. Nota: l’adeguata guarigione della ferita dopo un intervento chirurgico importante deve essere valutata clinicamente, indipendentemente dal tempo trascorso per l’eleggibilità.
8. Ha ricevuto un trattamento precedente (eccetto gli analoghi della somatostatina) con chemioterapia, terapia mirata o altra terapia sperimentale nelle ultime 4 settimane prima dell’ingresso nello studio, o biofarmaci o immunoterapia nelle ultime 6 settimane prima dell’ingresso nello studio.
9. Ha ricevuto precedenti terapie locoregionali o radiazioni nelle ultime 4 settimane prima dell’ingresso nello studio.
10. Ha ricevuto un precedente trattamento con PRRT/terapia con radionuclidi (come 177Lu-Dotatate) o altra terapia radiofarmaceutica nelle ultime 12 settimane dallo screening per i partecipanti con pNET.
11. Ha ricevuto una terapia con meta-iodobenzilguanidina (MIBG) o altra terapia radiofarmaceutica nelle ultime 12 settimane dallo screening per i partecipanti con PPGL.
12. Ha ricevuto un trattamento precedente con qualsiasi inibitore di HIF-2a (incluso belzutifan).
13. Presenta ipersensibilità nota al trattamento sperimentale o a uno qualsiasi degli eccipienti.
14. Ha tossicità da precedenti terapie locoregionali o sistemiche o qualsiasi altra terapia che non sono ritornate al basale o CTCAE =grado 1 (con l’eccezione di alopecia).
Per ulteriori criteri di esclusione si prega di far riferimento al protocollo. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective Response (OR): a confirmed complete response (CR) or partial response (PR). |
| Risposta obiettiva (OR): una risposta completa (CR) o parziale (PR) confermata. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to approximately 4 years. |
| Fino a circa 4 anni. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Duration of response: the time from first documented evidence of CR or PR until disease progression or death due to any cause, whichever occurs first.
2. Time to response, defined as the time from first dose of belzutifan/MK-6482 to first documented evidence of CR or PR.
3. Disease control: a confirmed CR, PR, or stable disease (SD).
4. Progression-free survival: the time from first dose of belzutifan/MK-6482 to the first documented progressive disease (PD) or death from any cause, whichever occurs first.
5. Overall survival: the time from first dose of belzutifan/MK-6482 until death from any cause.
6. Number of Participants Who Experienced One or More Adverse Events (AEs).
7. Number of Participants Who Discontinued Study Drug Due to an Adverse Event (AE). |
1. DOR: tempo dalla prima evidenza documentata di CR o PR fino alla progressione di malattia o alla morte per qualsiasi causa, in base all’evento che si verifica per primo.
2. TTR, definito come il tempo dalla prima dose di belzutifan/MK-6482 alla prima evidenza documentata di CR o PR.
3. Controllo della malattia: CR, PR o SD confermate.
4. PFS: tempo dalla prima dose di belzutifan/MK-6482 alla prima PD documentata o alla morte per qualsiasi causa, in base all’evento che si verifica per primo.
5. OS: tempo dalla prima dose di belzutifan/MK-6482 al decesso per qualsiasi causa.
6. Eventi avversi (EA).
7. Interruzioni dovute ad EA. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 4 years.
2. Up to approximately 4 years.
3. Up to approximately 4 years.
4. Up to approximately 4 years.
5. Up to approximately 4 years.
6. Up to approximately 4 years.
7. Up to approximately 4 years. |
1. Fino a circa 4 anni.
2. Fino a circa 4 anni.
3. Fino a circa 4 anni.
4. Fino a circa 4 anni.
5. Fino a circa 4 anni.
6. Fino a circa 4 anni.
7. Fino a circa 4 anni. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Russian Federation |
| Turkey |
| United States |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
