E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Treatment of patients with HER2-positive breast cancer with or without brain metastasis |
Tratamiento de pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 con o sin metástasis cerebral |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Advanced or metastatic HER2-positive breast cancer |
Cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para HER2 |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 23.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10065430 |
E.1.2 | Term | HER2 positive breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To describe the overall treatment effect of T DXd in HER2-positive MBC patients with or without baseline BM |
Describir el efecto global del tratamiento con T-DXd en pacientes con CMM positivo para HER2+ con o sin MC inicial |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To describe the treatment effect on the development and progression of BM in patients with or without baseline BM using additional efficacy measurements
2. To describe efficacy in patients with stable or untreated BM
3. To describe the effect of T-DXd on symptoms, functioning, and HRQoL in HER2-positive MBC patients with or without baseline BM
4. To describe the safety profile of T-DXd |
1. Describir el efecto del tratamiento sobre el desarrollo y la progresión de la MC en pacientes con o sin MC inicial usando mediciones de eficacia adicionales
2. Describir la eficacia en pacientes con MC estable o no tratada
3. Describir el efecto de T-DXd sobre los síntomas, la funcionalidad y la CdVRS en pacientes con CMM positivo para HER2 con o sin MC iniciales
4. Describir el perfil de seguridad de T-DXd |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Key inclusion Criteria: 1. Pathologically documented breast cancer that: (a) Is unresectable/advanced or metastatic, and (b) Has confirmed HER2-positive status as determined according to ASCO/CAP guidelines (Wolff et al, 2018) evaluated at a local laboratory
2. Participant must have either: (a) No evidence of BM, or (b) Untreated BM on screening contrast brain MRI / CT scan (i)not needing immediate local therapy, or (ii)For participants with untreated CNS lesions > 2.0 cm, discussion with and approval from the study physician is required prior to enrollment, or (c) Previously treated stable or progressing BM (i) Previously treated BM with local therapy may either be radiographically stable for >/= 4 weeks since treatment or may have progressed since prior local CNS therapy, provided that there is no clinical indication for immediate re-treatment with local therapy (ii) Patients treated with CNS local therapy for newly identified lesions found on contrast brain MRI/CT scan performed during screening for this study who also have other sites of disease assessable by RECIST 1.1 3. Participants with BM must be neurologically stable and: (a) Be receiving the equivalent of dexamethasone </= 2 mg/day (b) If receiving an anticonvulsant regimen, the regimen must have been stable for >/= 14 days (c) Relevant records of any CNS treatment must be available to allow for classification of TLs and NTLs 4. Previous breast cancer treatment: (a) Radiologic or objective evidence of disease progression on trastuzumab, pertuzumab, or T-DM1. (b) No more than 2 lines/regimens of therapy in the metastatic setting. Note: A line/regimen of treatment should be counted based on a progression event. |
1. Cáncer de mama documentado patológicamente que: (a) es metastásico o avanzado/irresecable y (b) Presenta confirmación de positividad de HER2 según las directrices ASCO/CAP (Wolff et al, 2018), en su examen en el laboratorio local 2. El participante debe tener: (a) ausencia de signos de MC, o (b) Metástasis cerebrales no tratadas en el estudio cerebral mediante resonancia magnética/tomografía computerizada de la selección (i) no precisa tratamiento local inmediato, o (ii) en el caso de participantes con lesiones en SNC no tratadas > 2.0 cm, para su inclusión en el estudio se precisa la discusión del caso con y la aprobación por el study physician, o (c) MC estable o en progresión tratada previamente (i) la MC tratada previamente con tratamiento local puede ser o bien radiológicamente estable durante >/=4 semanas desde el tratamiento o bien puede haber progresado desde el tratamiento local previo del SNC, siempre que no haya indicación clínica para la repetición inmediata del tratamiento con tratamiento local (ii) pacientes con tratamiento local del SNC para lesiones recién identificadas encontradas en la RM cerebral con contraste realizada durante la selección para este estudio que también tienen otros focos de enfermedad evaluables según los criterios RECIST 1.1 3. Los participantes con metástasis cerebrales deben ser neurológicamente estables y: (a) estar recibiendo el equivalente de dexametasona </= 2 mg/día (b) si reciben una pauta de anticonvulsivos, la pauta debe haber permanecido estable durante >/=14 días (c) los registros pertinentes de cualquier tratamiento del SNC deben estar disponibles para permitir la clasificación de las lesiones diana (Target lesions, TLs) y no diana (non target lesions, NTLs) 4. Tratamiento previo del cáncer de mama: (a) Evidencia radiológica u objetiva de progresión de la enfermedad con trastuzumab, pertuzumab o T-DM1. (b) Un máximo de 2 líneas/regímenes de tratamiento en el marco de enfermedad metastásica.
Nota: Cada línea/régimen de tratamiento se contará en función de un evento de progresión. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known or suspected LMD 2. Prior exposure to tucatinib treatment 3. Based on screening brain MRI, participants must not have any of the following: (a) Any untreated brain lesions > 2.0 cm in size (b) Ongoing use of systemic corticosteroids for control of symptoms of BMs at a total daily dose of > 2 mg of dexamethasone (or equivalent). (c) Any brain lesion thought to require immediate local therapy, (d) Have poorly controlled (> 1/week) generalized or complex partial seizures, or manifest neurologic progression due to BMs notwithstanding CNS-directed therapy 4. Has spinal cord compression |
1. Metástasis leptomeníngea conocida o sospechada 2. Exposición previa al tratamiento con tucatinib 3. Según la RM cerebral en la selección, los participantes no deben presentar ninguno de los siguientes: (a) cualquier lesión cerebral >2,0 cm de tamaño no tratada (b) uso continuado de corticosteroides sistémicos para controlar los síntomas de MC a una dosis diaria total de >2 mg de dexametasona (o equivalente), c) cualquier lesión cerebral que se crea que requiere tratamiento local inmediato, (d) convulsiones parciales generalizadas o complejas (>1/semana) mal controladas, o progresión neurológica manifiesta debido a MCs a pesar del tratamiento dirigido al SNC 4. Tiene compresión de la médula espinal |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Participants without BM at baseline (Cohort 1): -ORR by RECIST 1.1 per ICR Participants with BM at baseline (Cohort 2): -PFS by RECIST 1.1 per ICR |
Participantes sin MC al inicio (cohorte 1): TRO según RECIST 1.1 mediante RCI Participantes con MC al inicio (cohorte 2): SSP según RECIST 1.1 mediante RCI |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- assessed until progression or death |
Evaluado hasta la siguiente progresión o la muerte |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Participants in both cohorts: - OS - DoR by RECIST per ICR - Time to progression by RECIST per ICR - DoT on subsequent lines of therapy - PFS2 Participants without BM at baseline (Cohort 1): - Incidence of new symptomatic CNS metastasis during treatment
In patients who develop isolated CNS progression, receive local therapy, and continue on protocol therapy: - Time to next progression (CNS or extracranial) or death - Site (CNS vs extracranial vs both) of next progression
2. Participants with BM at baseline (Cohort 2): - ORR by RECIST 1.1 per ICR - CNS PFS by CNS RECIST 1.1 per ICR - Time to new CNS lesions - CNS ORR by CNS RECIST 1.1 per ICR - CNS DoR by CNS RECIST 1.1 per ICR
3. Changes in symptoms, functioning, and HRQoL as measured by - All patients: EORTC QLQ-C30, NANO scale, Cognitive Tests - BM patients: MDASI brain tumor-specific items - ILD/pneumonitis patients: SGRQ-I
4. Safety and tolerability will be evaluated in terms of AEs, vital signs, clinical laboratory results, and ECGs. Assessments related to AEs will also include: - Rate of investigator-assessed ILD/pneumonitis - Rate of AEs among patients with baseline BM who are treated with concurrent high-dose steroid (total daily dose > 2 mg dexamethasone or equivalent) |
1. Participantes en ambas cohortes: - SG - DR según RECIST 1.1 mediante RCI - Tiempo hasta la progresión según RECIST 1.1 mediante RCI - DT en líneas de tratamiento posteriores - SSP2
Participantes sin MC al inicio (cohorte 1): - Incidencia de nuevas metástasis sintomáticas en el SNC durante el tratamiento
En los pacientes que desarrollen progresión del SNC aislada, reciban tratamiento local y continúen con el tratamiento del protocolo: - Tiempo hasta la siguiente progresión (SNC o extracraneal) o muerte - Lugar (SNC frente a extracraneal frente a ambos) de la siguiente progresión
2. Participantes con MC al inicio (cohorte 2): - TRO según RECIST 1.1 mediante RCI - SSP en el SNC según RECIST 1.1 del SNC mediante RCI - Tiempo hasta nuevas lesiones del SNC - TRO en el SNC según RECIST 1.1 del SNC mediante RCI - DR en el SNC según RECIST 1.1 del SNC mediante RCI
3. Cambios en los síntomas, la funcionalidad y la CdVRS medidos mediante - Todos los pacientes: Escala QLQ-C30 de la EORTC, escala NANO, pruebas cognitivas - Pacientes con MC: Ítems específicos del tumor cerebral del inventario MDASI - Pacientes con EPI/neumonitis: SGRQ-I
4. La seguridad y la tolerabilidad se evaluarán en términos de AA, constantes vitales, resultados de los análisis clínicos y ECG. Las evaluaciones relacionadas con los AA también incluirán: - Tasa de EPI/neumonitis evaluada por el investigador - Tasa de AA entre los pacientes con MC iniciales que reciben tratamiento concomitante con dosis altas de corticoesteroides (dosis diaria total >2 mg de dexametasona o equivalente) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The timepoints for key secondary endpoints are: please see section secondary endpoints for corresponding timepoints below - assessed until progression or death - AEs and SAEs throughout the treatment period and including the safety follow-up (40+ up to 7 days after discontinuation of all study interventions) |
Los puntos temporales para los criterios de valoración secundarios clave son: consulte en los criterios de valoración secundarios de la sección los puntos temporales correspondientes a continuación - evaluados hasta la progresión o la muerte - AA y AAG a lo largo del periodo de tratamiento, incluido el seguimiento de la seguridad (40+ hasta 7 días después de la interrupción de todas las intervenciones del estudio) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 52 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Japan |
Russian Federation |
United States |
Belgium |
Denmark |
Finland |
Germany |
Ireland |
Italy |
Netherlands |
Norway |
Poland |
Portugal |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
United Kingdom |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Completing the last expected visit/contact of the last patient undergoing the study. He/she has completed all phases of the study as per SoAs (including follow-up for OS). |
Realización de la última visita/contacto previsto del último paciente que se somete al estudio. Ha completado todas las fases del estudio según los CdA (incluido el seguimiento de la SG). |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 9 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 25 |