E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
histiocytic cell proliferation |
rozrost komórek histiocytarnych |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Neoplasm derived from histiocyte |
Nowotwór pochodzący z histiocytów |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10069698 |
E.1.2 | Term | Langerhans' cell histiocytosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10078782 |
E.1.2 | Term | Langerhans cell sarcoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10060801 |
E.1.2 | Term | Erdheim-Chester disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10063397 |
E.1.2 | Term | Rosai-Dorfman syndrome |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Optimalization of the time and dosage of Vemurafenib in BRAF positive juvenile patients with refractory histiocytosis. |
Optymalizacja czasu leczenia i dawkowania wemurafenibu u małoletnich pacjentów z opornymi na konwencjonalną terapię rozrostami z komórek histiocytarnych z obecnością mutacji w genie BRAF. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the optimal Vemurafenib treatment duration in BRAF positive juvenile patients with refractory histiocytosis.
2. To determine optimal dosing schedule of the investigated substance in patient below 18 y.o. by monitoring of dose dependent pharmacokinetic parameters and pharmacodynamic effects.
3. To evaluate the safety of Vemurafenib treatment in BRAF positive juvenile patients with refractory histiocytosis.
4. To evaluate pharmacokinetic parameters Cmaxs, Cmins, Css, time to achieve stationary concentration in serum
5. To evaluate the clinical response to Vemurafenib treatment in relation to pharmacokinetics/serum drug concentration.
6. To evaluate organ toxicity of Vemurafenib treatment in relation to pharmacokinetics/serum drug concentration.
7. To evaluate the diagnostic usefulness of the status of molecular analysis of the BRAF mutation in free-circulating DNA as a prognostic factor compared with other recognized factors.
|
1. Określenie optymalnej długość leczenia wemurafenibem chorych z opornymi na konwencjonalną terapię rozrostami z komórek histiocytarnych w wieku poniżej 18 lat.
2. Określenie optymalnego schematu dawkowania substancji obadanej u pacjentów poniżej 18 lat poprzez monitorowane parametrów farmakokinetycznych i efektów farmakodynamicznych w zależności od dawki.
3. Określenie bezpieczeństwa leczenia wemurafenibem chorych z opornymi na konwencjonalną terapię rozrostami z komórek histiocytarnych w wieku poniżej 18 lat.
4. Określenie paramentów farmakokinetycznych Cmaxs, Cmins, Css, czas do osiągnięcia stężenia stacjonarnego
5. Ocena reakcji klinicznej na leczenie wemurafenibem w odniesieniu do farmakokinetyki/stężenia leku w surowicy.
6. Ocena działań niepożądanych wemurafenibu w odniesieniu do farmakokinetyki/stężenia leku w surowicy.
7. Ocena obecności mutacji w wolnokrążącym DNA jako czynników rokowniczych w porównaniu z innymi, uznanymi czynnikami.
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.The presence of mutations in the BRAF gene in tumor tissues and/or in ctDNA at any stage of treatment or follow-up. 2.Failure of the treatment (at least one of below needs to apply in order for this requirement to be satisfied): a. Progression on the I and/or II line treatment, including at least one risk organ; prior treatment should include a minimum of 6 weeks of weekly Vinblastine with a minimum of 28 days prednisolone or minimum 2 cycles of Cytosine Arabinoside in 4-day cycles and/or Cladribine in 5-day cycles as a 2nd line treatment, minimum 2 cycles, or other second-line treatment or b. Disease reactivation after an initial response to treatment with Vimblastine and prednisolone as the first line and/or no response to second line treatment using one of two drugs: Cytosine Arabinoside in 4-day cycles and/or Cladribine in 5-day cycles, minimum 2 cycles, or other I/ II line treatment or occurrence of involvement of at least one risk organ or c. Third or subsequent reactivation of disease with or without risk organ involvement, or d. Reactivation of disease after Vemurafenib therapy has been completed, or e. The appearance of signs of neurodegenerative disorder (ND) in MRI of the CNS. 3. Signing of informed consent for trial participation (including for Vemurafenib treatment) according with current legal regulations. 4. Consent to the use of effective contraception throughout the Vemurafenib administration period and a minimum of 1 year after discontinuation in patients at puberty and sexual maturity. 5. Participation in HISTIOGEN trial.
|
1. Stwierdzona obecność mutacji w genie BRAF w tkankach guza i/lub ctDNA na którymkolwiek etapie leczenia lub obserwacji. 2. Niepowodzenie leczenia (przynajmniej jeden z podpunktów musi być spełniony, aby pacjent spełnił to kryterium): a. Progresja na leczeniu I i II linii, pojawienie się zajęcia minimum jednego organu ryzyka; wcześniejsze leczenie powinno zwierać min 6 tygodni cotygodniowej winblastyny z minimum 28 dniami prednizolonu oraz arabinozyd cytozyny w cyklach 4 dniowych i/lub kladrybinę w cyklach 5 dniowych jako leczenie 2 linii, minimum 2 cykle lub b. Reaktywacja choroby po wstępnej odpowiedzi na leczenie winblastyną oraz prednizolonem jako I linii i brak odpowiedzi na leczenie II linii z wykorzystaniemjednego z dwóch leków arabinozydu cytozyny w cyklach 4 dniowych i/lub kladrybiny w cyklach 5 dniowych minimum 2 cykle oraz pojawienie się zajęcia minimum jednego organu ryzyka lub c. Trzecia lub kolejna reaktywacja z lub bez zajęcia organów ryzyka lub d. Reaktywacja po zakończonym leczeniu wemurafenibem lub e. Pojawienie się oznak choroby neurodegeneracyjnej w badaniu MR OUN. 3. Udzielenie pisemnej, świadomej zgody na udział w badaniu przed rozpoczęciem procedur objętych protokołem badania, w tym na leczenie wemurafenibem zgodnie z aktualnymi regulacjami prawnymi. 4. Zgoda na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres przyjmowania wemurafenibu i minimum 1 rok po jego odstawieniu u pacjentów w okresie dojrzałości płciowej. 5. Uczestnictwo w badaniu HISTIOGEN.
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Lack of inclusion criteria. 2. Pregnancy and breastfeeding . 3. Hypersensitivity to the study drug or any of its ingredients. 4. Iritis, uveitis, obstruction of the retinal veins. 5. Simultaneous treatment with other drugs which might interact with Vemurafenib. 6. Persistent toxicity related to prior therapy, making it impossible to treat with Vemurafenib. 7. Diagnosis of other malignancies before study inclusion. 8. Other acute or persistent disorders, behaviors or abnormal laboratory test results, which might increase the risk related to the participation in this clinical trial or to taking the study drug, or which might influence the interpretation of the study results, or which, in the investigator’s opinion, disqualify a patient from participating in the trial.
|
1. Niespełnienie któregokolwiek z kryteriów włączenia. 2. Ciąża i karmienie piersią. 3. Znana nadwrażliwość na lek lub jakikolwiek jego składnik. 4. Obecność zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia tęczówki, niedrożności żył siatkówki. 5. Przyjmowanie leków, które nie mogą być stosowane w czasie leczenia wemurafenibem. 6. Utrzymujące się objawy toksyczności związane z poprzednią terapią uniemożliwiające włączenie leku. 7. Rozpoznanie innej choroby nowotworowej przed włączeniem do badania. 8. Inne ostre lub przewlekłe schorzenia, zachowania lub nieprawidłowe wartości badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z uczestnictwem w niniejszym badaniu klinicznym lub z przyjmowaniem badanego leku, lub mogą wpływać na interpretację wyników badania, lub też, w opinii badacza, mogą sprawiać, że pacjent nie powinien być włączany do badania. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
EFS – (event-free survival).
Assessment of the safety of vemurafenib treatment by AE analysis including adverse events of a special interest.
Assessment of the safety of vemurafenib treatment by vital signs, laboratory tests, echocardiography and ECG findings analysis.
To determine dose of the investigated substance in patient below 18 y.o. that provides exposition to the drug similar to exposition recommended in adults. |
EFS – (event-free survival) czas przeżycia wolnego od zdarzeń.
Ocena bezpieczeństwa stosowania wemurafenibu poprzez analizę zdarzeń niepożądanych (AE) w tym zdarzeń niepożądanych specjalnego znaczenia.
Ocena bezpieczeństwa stosowania wemurafenibu poprzez analizę zarejestrowanych parametrów życiowych, wyników badań laboratoryjnych, echokardiografii, EKG.
Określenie dawki substancji badanej u pacjentów <18rż przy której osiągnięta zostanie ekspozycja na lek podobna jak rekomendowana u dorosłych.
|
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Interim analyzes were planned after the enrollment of 10 patients. |
Zaplanowano analizy pośrednie po włączeniu 10 pacjentów. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
• PFS (Progression-Free Survival),
• OS (Overall Survival),
• ORR (Overall Response Rate),
• Reactivation rate after 2 years,
• Molecular relapse,
• Time to negative mutation test results (in ctDNA),
• Maximum concentration in serum in stationary state Cmaxs.
• Minimal concentration in serum in stationary state Cmins.
• Sporadic concentration in serum in stationary state Css.
• Exposition to the drug Ctau.
• Time to achieve stationary drug concentration in serum. |
• PFS (Progression-Free Survival) czas przeżycia wolnego od progresji.
• OS (Overall Survival) czas przeżycia całkowitego.
• ORR (Overall Response Rate) – odsetek odpowiedzi.
• Odsetek reaktywacji po 2 latach.
• Wznowa molekularna.
• Czas do eliminacji mutacji we krwi.
• Maksymalne stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym Cmaxs
• Minimalne stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym Cminss
• Przygodne stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym Css
• Ekspozycja na lek Ctau
• Czas do osiągnięcia stężenia stacjonarnego substancji badanej w surowicy.
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Interim analyzes were planned after the enrollment of 10 patients. |
Zaplanowano analizy pośrednie po włączeniu 10 pacjentów. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
Ostatnia wizyta ostatniego pacjenta |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |