Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2020-005053-25
Sponsor's Protocol Code Number:	TRAM
National Competent Authority:	Poland - Office for Medicinal Products
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2021-01-12
Trial results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

Expand All Collapse All

A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

Poland - Office for Medicinal Products

A.2

EudraCT number

2020-005053-25

A.3

Full title of the trial

Optimalization Of The Time And Dosage Of Trametinib In BRAF Negative Juvenile Patients With Refractory Histiocytosis Or After Failure Of Vemurafenib Treatment.

Optymalizacja czasu leczenia i dawkowania trametinibu u małoletnich pacjentów z opornymi na konwencjonalną terapię rozrostami z komórek histiocytarnych bez mutacji w genie BRAF lub po
niepowodzeniu leczenia wemurafenibem.

A.3.1

Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language

To test the safety, efficacy and tolerability of a drug called trametinib and determine the duration of treatment in children with histiocytic cell hyperplasia refractory to conventional therapy.

Sprawdzenie bezpieczeństwa, skuteczności i tolerancji leku o nazwie trametinib oraz określenie czasu leczenia u dzieci z opornymi na konwencjonalną terapię rozrostami z komórek histiocytarnych.

A.3.2

Name or abbreviated title of the trial where available

TRAM

A.4.1

Sponsor's protocol code number

TRAM

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	Institute of Mother and Child
B.1.3.4	Country	Poland
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Non-Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	Medical Research Agency
B.4.2	Country	Poland
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	Institute of Mother and Child
B.5.2	Functional name of contact point	Dep. of Oncology and Surgical Onkol
B.5.3	Address:
B.5.3.1	Street Address	Kasprzaka 17a
B.5.3.2	Town/ city	Warsaw
B.5.3.3	Post code	01-211
B.5.3.4	Country	Poland
B.5.4	Telephone number	+482232-77-205
B.5.6	E-mail	klinika.onkologii@imid.med.pl

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	Mekinist
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlandia
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	Poland
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	Mekinist
D.3.4	Pharmaceutical form	Coated tablet
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Ocular use Oral use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	trametinib
D.3.9.1	CAS number	1187431-43-1
D.3.9.2	Current sponsor code	TRAMETINIB
D.3.9.3	Other descriptive name	TRAMETINIB DIMETHYL SULFOXIDE
D.3.9.4	EV Substance Code	SUB167251
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg milligram(s)
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	0.5
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

histiocytic cell proliferation

rozrost komórek histiocytarnych

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

Neoplasm derived from histiocyte

Nowotwór pochodzacy z histiocytów

E.1.1.2

Therapeutic area

Diseases [C] - Cancer [C04]

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	21.1
E.1.2	Level	PT
E.1.2	Classification code	10069698
E.1.2	Term	Langerhans' cell histiocytosis
E.1.2	System Organ Class	10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	20.0
E.1.2	Level	PT
E.1.2	Classification code	10078782
E.1.2	Term	Langerhans cell sarcoma
E.1.2	System Organ Class	10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	20.0
E.1.2	Level	PT
E.1.2	Classification code	10060801
E.1.2	Term	Erdheim-Chester disease
E.1.2	System Organ Class	10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	21.1
E.1.2	Level	PT
E.1.2	Classification code	10063397
E.1.2	Term	Rosai-Dorfman syndrome
E.1.2	System Organ Class	10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

Yes

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

Optimalization of the time and dosage of Trametinib in BRAF negative juvenile patients with refractory histiocytosis or after failure of Vemurafenib treatment.

Optymalizacja czasu leczenia i dawkowania trametinibu u małoletnich pacjentów z opornymi na konwencjonalną terapię rozrostami z komórek histiocytarnych bez obecności mutacji w genie BRAF lub po niepowodzeniu leczenia wemurafenibem w przypadku stwierdzonej mutacji w genie BRAF.

E.2.2

Secondary objectives of the trial

1. To evaluate the optimal trametinib treatment duration in patients below 18 y.o. with histiocytical proliferation resistant to standard chemotherapy.

2. To determine optimal dosing schedule of the investigated substance in patient below 18 y.o. by monitoring of dose dependent pharmacokinetic parameters and pharmacodynamic effects.

3. To evaluate the safety of trametinib treatment in patients below 18 y.o. with histiocytical proliferation resistant to standard chemotherapy.

4. To evaluate pharmacokinetic parameters Cmaxs, Cmins, Css, time to achieve stationary concentration in serum

5. To evaluate the clinical response to trametinib treatment in relation to pharmacokinetics/serum drug concentration.

6. To evaluate organ toxicity of trametinib treatment in relation to pharmacokinetics/serum drug concentration.

7. To evaluate the diagnostic usefulness of the status of mutations in free-circulating DNA as a prognostic factor compared with other recognized factors.

1. Określenie optymalnej długość leczenia trametinibem chorych z opornymi na konwencjonalną terapię rozrostami z komórek histiocytarnych w wieku poniżej 18 lat.

2. Określenie optymalnego schematu dawkowania substancji obadanej u pacjentów poniżej 18 lat poprzez monitorowane parametrów farmakokinetycznych i efektów farmakodynamicznych w zależności od dawki.

3. Określenie bezpieczeństwa leczenia trametinibem chorych z opornymi na konwencjonalną terapię rozrostami z komórek histiocytarnych w wieku poniżej 18 lat.

4. Określenie paramentów farmakokinetycznych Cmaxs, Cmins, Css, czas do osiągnięcia stężenia stacjonarnego

5. Ocena reakcji klinicznej na leczenie trametinibem w odniesieniu do farmakokinetyki/stężenia leku w surowicy.

6. Ocena działań niepożądanych trametinibu w odniesieniu do farmakokinetyki/stężenia leku w surowicy.

7. Ocena obecności mutacji w wolnokrążącym DNA jako czynników rokowniczych w porównaniu z innymi, uznanymi czynnikami.

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

1. Lack of mutations in the BRAF gene in tumor tissues and/or ctDNA at any stage of treatment or follow-up, or failure of Vemurafenib treatment in BRAF positive patients.
2. Failure of the treatment (at least one of below needs to apply in order for this requirement to be satisfied):
a. Progression on the I and/or II line treatment, including at least one risk organ; prior treatment should include a minimum of 6 weeks of weekly Vinblastine with a minimum of 28 days prednisolone or minimum 2 cycles of Cytosine Arabinoside in 4-day cycles and/or Cladribine in 5-day cycles as a 2nd line treatment, minimum 2 cycles, or other second-line treatment or
b. Disease reactivation after an initial response to treatment with Vimblastine and prednisolone as the first line and/or no response to second line treatment using one of two drugs: Cytosine Arabinoside in 4-day cycles and/or Cladribine in 5-day cycles, minimum 2 cycles, or other I/ II line treatment or occurrence of involvement of at least one risk organ or
c. Third or subsequent reactivation of disease with or without risk organ involvement, or
d. Progression during Vemurafenib therapy, or
e. Reactivation of disease after Vemurafenib therapy has been completed, or
f. The appearance of signs of neurodegenerative disorder (ND) in MRI of the CNS.
3. Signing of informed consent for trial participation (including for Trametinib treatment) according with current legal regulations.
4. Consent to the use of effective contraception throughout the Trametinib administration period and a minimum of 1 year after discontinuation in patients at puberty and sexual maturity.
5. Participation in HISTIOGEN trial.

1. Brak mutacji w genie BRAF w tkankach guza i/lub ctDNA na którymkolwiek etapie leczenia lub obserwacji lub po niepowodzeniu leczenia wemurafenibem w przypadku stwierdzonej mutacji w genie BRAF.
2. Niepowodzenie leczenia (przynajmniej jeden z podpunktów musi być spełniony, aby pacjent spełnił to kryterium):
a. Progresja na leczeniu I i/lub II linii,w tym pojawienie się zajęcia minimum jednego organu ryzyka; wcześniejsze leczenie powinno zwierać min 6 tygodni cotygodniowej winblastyny z minimum 28 dniami prednizolonu lub arabinozyd cytozyny w cyklach 4 dniowych i/lub kladrybinę w cyklach 5 dniowych jako leczenie 2 linii, minimum 2 cykle lub
b. Reaktywacja choroby po wstępnej odpowiedzi na leczenie winblastyną oraz prednizolonem jako I linii i/lub brak odpowiedzi na leczenie II linii z wykorzystaniem jednego z dwóch leków arabinozydu cytozyny w cyklach 4 dniowych i/lub kladrybiny w cyklach 5 dniowych minimum 2 cykle lub innego leczenia I/II linii lub pojawienie się zajęcia minimum jednego organu ryzyka lub
c. Trzecia lub kolejna reaktywacja z lub bez zajęcia organów ryzyka lub
d. Progresja na leczeniu wemurafenibem lub
e. Reaktywacja po zakończonym leczeniu wemurafenibem lub
f. Pojawienie się oznak choroby neurodegeneracyjnej w badaniu MR OUN.
3. Udzielenie pisemnej, świadomej zgody na udział w badaniu przed rozpoczęciem procedur objętych protokołem badania, w tym na leczenie trametinibem zgodnie z aktualnymi regulacjami prawnymi.
4. Zgoda na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres przyjmowania trametinibu i minimum 1 rok po jego odstawieniu u pacjentów w okresie dojrzałości płciowej.
5. Uczestnictwo w badaniu HISTIOGEN.

E.4

Principal exclusion criteria

1. Lack of inclusion criteria.
2. Pregnancy and breastfeeding .
3. Hypersensitivity to the study drug or any of its ingredients.
4. Iritis, uveitis, obstruction of the retinal veins.
5. Simultaneous treatment with other drugs which might interact with Trametinib.
6. Persistent toxicity related to prior therapy, making it impossible to treat with Trametinib.
7. Diagnosis of other malignancies before study inclusion.
8. Other acute or persistent disorders, behaviors or abnormal laboratory test results, which might increase the risk related to the participation in this clinical trial or to taking the study drug, or which might influence the interpretation of the study results, or which, in the investigator’s opinion, disqualify a patient from participating in the trial.

1. Niespełnienie któregokolwiek z kryteriów włączenia.
2. Ciąża i karmienie piersią.
3. Znana nadwrażliwość na lek lub jakikolwiek jego składnik.
4. Obecność zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia tęczówki, niedrożności żył siatkówki.
5. Przyjmowanie leków, które nie mogą być stosowane w czasie leczenia trametinibem.
6. Utrzymujące się objawy toksyczności związane z poprzednią terapią uniemożliwiające włączenie leku.
7. Rozpoznanie innej choroby nowotworowej przed włączeniem do badania.
8. Inne ostre lub przewlekłe schorzenia, zachowania lub nieprawidłowe wartości badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z uczestnictwem w niniejszym badaniu klinicznym lub z przyjmowaniem badanego leku, lub mogą wpływać na interpretację

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

• EFS – (event-free survival).

• Assessment of the safety of trametinib treatment by AE analysis including adverse events of a special interest.

• Assessment of the safety of trametinib treatment by vital signs, laboratory tests, echocardiography and ECG findings analysis.

• To determine dose of the investigated substance in patient below 18 y.o. that provides exposition to the drug similar to exposition recommended in adults.

• EFS – (event-free survival) czas przeżycia wolnego od zdarzeń.

• Ocena bezpieczeństwa stosowania trametinibu poprzez analizę zdarzeń niepożądanych (AE) w tym zdarzeń niepożądanych specjalnego znaczenia.

• Ocena bezpieczeństwa stosowania trametinibu poprzez analizę zarejestrowanych parametrów życiowych, wyników badań laboratoryjnych, echokardiografii, EKG.

• Określenie dawki substancji badanej u pacjentów <18rż przy której
osiągnięta zostanie ekspozycja na lek podobna jak rekomendowana u dorosłych.

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

Interim analyzes were planned after the enrollment of 5 patients.

Zaplanowano analizy pośrednie po włączeniu 5 pacjentów.

E.5.2

Secondary end point(s)

• PFS (Progression-Free Survival),

• OS (Overall Survival),

• ORR (Overall Response Rate),

• Reactivation rate after 2 years,

• Molecular relapse,

• Time to negative mutation test results (in ctDNA),

• Maximum concentration in serum in stationary state Cmaxs.

• Minimal concentration in serum in stationary state Cmins.

• Sporadic concentration in serum in stationary state Css.

• Exposition to the drug Ctau.

• Time to achieve stationary drug concentration in serum.

• PFS (Progression-Free Survival) czas przeżycia wolnego od progresji.

• OS (Overall Survival) czas przeżycia całkowitego.

• ORR (Overall Response Rate) – odsetek odpowiedzi.

• Odsetek reaktywacji po 2 latach.

• Wznowa molekularna.

• Czas do eliminacji mutacji we krwi.

• Maksymalne stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym Cmaxs

• Minimalne stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym Cminss

• Przygodne stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym Css

• Ekspozycja na lek Ctau

• Czas do osiągnięcia stężenia stacjonarnego substancji badanej w surowicy.

E.5.2.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

Interim analyzes were planned after the enrollment of 5 patients.

Zaplanowano analizy pośrednie po włączeniu 5 pacjentów.

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

Yes

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

Yes

E.6.7

Pharmacodynamic

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

Yes

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

E.8.1.1

Randomised

Yes

E.8.1.2

Open

Yes

E.8.1.3

Single blind

E.8.1.4

Double blind

E.8.1.5

Parallel group

E.8.1.6

Cross over

E.8.1.7

Other

E.8.2

Comparator of controlled trial

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

E.8.2.2

Placebo

E.8.2.3

Other

E.8.2.4

Number of treatment arms in the trial

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

Yes

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

E.8.5

The trial involves multiple Member States

E.8.6 Trial involving sites outside the EEA

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

Yes

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

LVLS

Ostatnia wizyta ostatniego pacjenta

E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial

E.8.9.1

In the Member State concerned years

E.8.9.1

In the Member State concerned months

E.8.9.1

In the Member State concerned days

F. Population of Trial Subjects

F.1 Age Range

F.1.1

Trial has subjects under 18

Yes

F.1.1

Number of subjects for this age range:

F.1.1.1

In Utero

F.1.1.2

Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks)

F.1.1.3

Newborns (0-27 days)

F.1.1.4

Infants and toddlers (28 days-23 months)

Yes

F.1.1.4.1

Number of subjects for this age range:

F.1.1.5

Children (2-11years)

Yes

F.1.1.5.1

Number of subjects for this age range:

F.1.1.6

Adolescents (12-17 years)

Yes

F.1.1.6.1

Number of subjects for this age range:

F.1.2

Adults (18-64 years)

F.1.3

Elderly (>=65 years)

F.2 Gender

F.2.1

Female

Yes

F.2.2

Male

Yes

F.3 Group of trial subjects

F.3.1

Healthy volunteers

F.3.2

Patients

Yes

F.3.3

Specific vulnerable populations

Yes

F.3.3.1

Women of childbearing potential not using contraception

F.3.3.2

Women of child-bearing potential using contraception

Yes

F.3.3.3

Pregnant women

F.3.3.4

Nursing women

F.3.3.5

Emergency situation

F.3.3.6

Subjects incapable of giving consent personally

F.3.3.7

Others

F.4 Planned number of subjects to be included

F.4.1

In the member state

F.5

Plans for treatment or care after the subject has ended the participation in the trial (if it is different from the expected normal treatment of that condition)

After the end of the study, the patient remains under standard medical care at the IMID Children's and Adolescent Oncology and Surgery Clinic until the age of 25. After the age of 25, the patient is transferred to an adult care facility.

Po zakończeniu badania pacjent pozostaje pod standardową opieką lekarską w Poradni Onkologii i Chirurgii Onkologicznej Dzieci i Młodzieży IMID do ukończenia 25 rż. Po ukończonym 25 rż pacjent zostaje przekazany do ośrodka zajmującego się opieką nad pacjentami dorosłymi.

G. Investigator Networks to be involved in the Trial
G.4 Investigator Network to be involved in the Trial: 1
G.4.1	Name of Organisation	SCIENTIA CRO Sp. z o.o
G.4.3.4	Network Country	Poland

N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned

Competent Authority Decision

Authorised

Date of Competent Authority Decision

2021-04-01

Ethics Committee Opinion of the trial application

Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion

Date of Ethics Committee Opinion

P. End of Trial
P.	End of Trial Status

Select Country:	Select Age Range:
Select Trial Status:	Select Trial Phase:
Select Gender:
Select Date Range: to
Select Rare Disease:
IMP with orphan designation in the indication
Orphan Designation Number:
Results Status:
Clear advanced search filters

Austria
Belgium
Bulgaria
Croatia
Cyprus
Czechia
Denmark
Estonia
Finland
France
Germany
Greece
Hungary
Iceland
Ireland
Italy
Latvia
Liechtenstein
Lithuania
Luxembourg
Malta
Netherlands
Norway
Poland
Portugal
Romania
Slovakia
Slovenia
Spain
Sweden
United Kingdom
Outside EU/EEA

Clinical trials