| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Polymyalgia rheumatica (PMR) |
| Revmatická polymyalgie (PMR) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Polymyalgia rheumatica (PMR) |
| Revmatická polymyalgie (PMR) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy and safety of baricitinib compared with placebo on top of rapidly tapered GC treatment in a double-blind, controlled study, with GC-free remission of disease as primary outcome. |
| Účelem studie je vyhodnotit účinnost a bezpečnost baricitinibu ve srovnání s placebem v kombinaci s rychle se snižující glukokortikoidní léčbou v této dvojitě zaslepené studii s primárním cílem remise onemocnění bez glukokortikoidní terapie. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the efficacy and safety of baricitinib compared with placebo on top of rapidly tapered GC treatment in a double-blind, controlled study, with GC-free remission of disease as primary outcome. |
| Účelem studie je vyhodnotit účinnost a bezpečnost baricitinibu ve srovnání s placebem v kombinaci s rychle se snižující glukokortikoidní léčbou v této dvojitě zaslepené studii s primárním cílem remise onemocnění bez glukokortikoidní terapie. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
The following inclusion criteria need to be fulfilled in order to be eligible for the study:
1. Diagnosis of PMR as confirmed by the investigator at screening and at baseline, fulfilment (also in retrospect) of the provisional 2012 ACR-EULAR classification criteria (see table 1) [19,20]
2. Diagnosis of PMR of maximum 3 weeks established at screening visit.
3. GC naïve1 or on GC treatment for a maximum of 3 weeks at screening with an initial dose of maximum 25 mg/day.
4. Willing and able to receive oral prednisone 20 mg/day at randomization and to follow a pre-specified tapering regimen
5. Willing to receive treatment for prevention of GC-induced bone loss
6. Willing and being able to understand and follow the study procedures
7. Male and female subjects agreeing to conduct efficient contraception (unless they have no childbearing potential, means
a. Women who are infertile due to surgical sterilization (hysterectomy, bilateral oophorectomy, or tubal ligation
b. Women aged 55 years or older who are not on hormone therapy and who have had at least 6 months of spontaneous amenorrhea
c. Women aged 55 years or older who have a diagnosis of menopause
8. Written informed consent
9. Female and Male subjects from ≥ 50 years old and higher. |
Pro zařazení do studie je třeba splnit následující zařazující kritéria:
1. Diagnóza PMR potvrzená zkoušejícím při screeningu a na počátku (baseline) splnění (i zpětně) prozatímních klasifikačních kritérií ACR-EULAR z roku 2012 (viz tabulka 1) [19,20]
2. Diagnóza PMR maximálně 3 týdny stanovená při screeningové návštěvě.
3. GC naivní 1 nebo na léčbě GC po dobu maximálně 3 týdnů při screeningu s počáteční dávkou maximálně 25 mg / den.
4. Subjekty musí být ochotní a schopní si aplikovat orální prednison 20 mg / den v den randomizace a dodržovat předem stanovený taper režim
5. Subjekty musí být ochotní podstoupit léčbu prevence úbytku kostní hmoty vyvolané aplikací GC
6. Subjekty musí být ochotní a schopní porozumět studijním postupům a dodržovat je
7. Subjekty mužského a ženského pohlaví, které souhlasí s používáním účinné antikoncepce (pokud mají reprodukční potenciál):
A. Ženy, které jsou neplodné kvůli chirurgické sterilizaci (hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo tubální ligace
b. Ženy ve věku 55 let nebo starší, které nejsou na hormonální terapii a u nichž došlo k spontánní amenoree po dobu nejméně 6 měsíců
C. Ženy ve věku 55 let nebo starší, které mají diagnózu menopauzy
8. Písemný informovaný souhlas
9. Subjekty ženského a mužského pohlaví ve věku ≥ 50 let a výše. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Evidence of GCA (cranial or large vessel) as indicated by unequivocal clinical symptoms (except PMR), imaging and/or biopsy results. Routine screening of eligible PMR patients for GCA with imaging methods or temporal artery biopsy is not recommended
2. Conditions other than PMR requiring continuous or intermittent treatment with oral or parenteral GCs or parenteral administration of GCs, unless the last exposure to GCs was >1 months before screening
3. Other inflammatory rheumatic diseases (e.g. rheumatoid arthritis)
4. Major surgery (including joint surgery) within 8 weeks prior to screening or planned major surgery within 6 months following randomization. Treatment with any investigational agent within 4 weeks (or 5 half-lives of the investigational drug, whichever is longer) of screening
5. Have screening electrocardiogram (ECG) abnormalities that, in the opinion of the investigator, are clinically significant and indicate an unacceptable risk for the patient´s participation in the study.
6. Have experienced any of the following within 12 weeks of screening: VTE (DVT/pulmonary embolism, myocardial infarction, unstable ischemic heart disease stroke, or New York Heart Association Stage III/IV heart failure within 12 weeks of screening. For Centres within Czech Republic and Italy patients with any history of it must not be included.
7. Have a history of recurrent (≥ 2) VTE (DVT/PE)
8. Have a history or presence of cardiovascular, respiratory, hepatic, gastrointestinal, endocrine, hematological, neurological, or neuropsychiatric disorders or any other serious and/or unstable illness that in the opinion of the investigator could constitute an unacceptable risk when taking investigational product or interfere with the interpretation of data
9. Immunization with a live/attenuated vaccine within 12 weeks prior to baseline or are expected to need/receive a live vaccine during the course of the study (with the exception of herpes zoster vaccination at the discretion of the investigator)
10. Previous treatment with baricitinib, tofacitinib or tocilizumab (an exception to this criterion may be granted for single dose exposure upon application to the sponsor on a case-by-case basis)
11. Have received plasmapheresis within 12 weeks of screening
12. Have screening laboratory test values, including thyroid-stimulating hormone (TSH), outside the reference range for the population that, in the opinion of the investigator, pose an unacceptable risk for the patient´s participation in the study. Patients who are receiving thyroxine as replacement therapy may participate in the study, provided stable therapy has been administered for ≥ 12 weeks and TSH is within the laboratory´s range. Patients who have TSH marginally outside the laboratory´s normal reference range and are receiving stable thyroxine replacement therapy may participate if the treating physician has documented that the thyroxine replacement therapy is adequate for the patient
13. Have any of the following specific abnormalities on screening laboratory tests:
a. ALT or AST >2 x ULN
b. Alkaline phosphatase (ALP) ≥2 x ULN
c. Total bilirubin ≥ 1.5 x ULN
d. Hemoglobin <9 g/dL (90.0 g/L)
e. Total white blood cell count <2500 cells/μL (<2.50 x 103 / μL or <2.50 GI/L)
f. Neutropenia (absolute neutrophil count [ANC] <1200 cells/ μL (<1.20 x 103/ μL or <1.20 GI/L)
g. Lymphopenia (lymphocyte count <500 cells/μL) (<50 x 103/ μL or <50GI/L)
h. Thrombocytopenia (platelets <100,000 cells/μL) (<100 x 103/μL or <100 GI/L) i. eGFR <60 mL/min/1.73 m2 (Bedside Schwartz formula 2009)
In the case of any of the aforementioned laboratory abnormalities, the test may be repeated once by the central laboratory during screening and values resulting from repeat testing may be accepted for enrolment eligibility if they meet the eligibility criterion
14. Have a current or recent (< 4 weeks prior to randomization) clinically serious viral, bacterial, fungal or parasitic infection or any other active or recent infection, that in the opinion of the investigator would pose an unacceptable risk to the patient if participating in the study
15. Have a symptomatic herpes simplex at the time of randomization
16. Have had symptomatic herpes zoster infection within 12 weeks prior to randomization
17. Have a history of disseminated/complicated herpes zoster (for example, multidermatomal involvement, ophthalmic zoster, CNS involvement, or post-herpetic neuralgia)
18. Have serologic evidence of current or past Hepatitis B, or Hepatitis C
19. Have evidence of HIV infection and/or positive HIV antibodies
20. Positive QuantiFERON TB test, history of Tuberculosis, or active Tuberculosis-infection (without at least 4 weeks of adequate therapy for Tuberculosis and no history of re-exposure since their treatment was completed); patients must have no clinical features of active TB and have a screening chest x-ray with no evidence of active TB. |
21. Are largely or wholly incapacitated permitting little or no self-care, such as being bedridden or confined to wheelchair.
22. Any major episode of infection requiring hospitalization or treatment with IV antibiotics within 4 weeks of screening or oral antibiotics within 2 weeks prior to screening
23. Primary or secondary immunodeficiency (history of or currently active) unless related to primary disease under investigation
24. Any medical or psychological condition that in the opinion of the Principal Investigator would interfere with safe completion of the trial
25. History of any malignancy prior to screening and patients with an increased risk of malignacy, which according to the investigator, would pose an unacceptable risk to the patient if participating in the study, in Czech Republic this would also include active smoking patients or patients with a history of long-term smoking
26. Pregnant women or nursing (breast feeding) mothers
27. Patients with reproductive potential not willing to use an effective method of contraception
28. Have a history of intravenous drug abuse, other illicit drug abuse, or chronic alcohol abuse within the 2 years prior to screening or are concurrently using, or expected to use during the study, illicit drugs (including marijuana)
29. Neuropathies or other conditions that might interfere with pain evaluation unless related to primary disease under investigation.
30. Patients with lack of peripheral venous access 31. Patients with known allergy or intolerance to the study drug or its' excipients.
32. For Centers in Czech Republic only: Patients above 65 years of age at screening visit |
1. Důkazy o GCA (kraniální nebo velká céva), jak vyplývá z jednoznačných klinických příznaků (kromě PMR), zobrazovacích a / nebo bioptických výsledků. Rutinní screening vhodných pacientů s PMR na GCA zobrazovacími metodami nebo biopsií temporální tepny se nedoporučuje
2. Stavy jiné než PMR vyžadující nepřetržitou nebo přerušovanou léčbu orálními nebo parenterálními GC nebo parenterální podávání GC, pokud poslední expozice GC nebyla> 1 měsíc před screeningem
3. Jiná zánětlivá revmatická onemocnění (např. revmatoidní artritida)
4. Velká operace (včetně operace kloubů) do 8 týdnů před screeningem nebo plánovaná velká operace do 6 měsíců po randomizaci. Léčba jakýmkoli vyšetřovacím činidlem do 4 týdnů (nebo 5 poločasů zkoumaného léku, podle toho, který je delší) screeningu
5. Screeningové abnormality elektrokardiogramu (EKG), které jsou podle názoru zkoušejícího klinicky významné a indikují nepřijatelné riziko pro účast pacienta ve studii.
6. Během 12 týdnů od screeningu se vyskytl některý z následujících stavů: VTE (DVT / plicní embolie, infarkt myokardu, nestabilní cévní mozková příhoda nebo srdeční selhání New York Heart Association III / IV. V centrech v ČR a v Itálii nesmí být zařazeni pacienty s jakoukoli výše uvedenou anamnézou.
7. Historie rekurentní (≥ 2) VTE (DVT / PE)
8. Historie nebo přítomnost kardiovaskulární, respirační, jaterní, gastrointestinální, endokrinní, hematologické, neurologické nebo neuropsychiatrické poruchy nebo jakéhokoli jiného závažného a / nebo nestabilního onemocnění, které by dle názoru zkoušejícího mohlo představovat nepřijatelné riziko při užívání hodnoceného přípravku nebo narušovat interpretaci údajů
9. Imunizace živou / oslabenou vakcínou do 12 týdnů před baseline nebo se předpokládá, že bude nutné aplikovat živou vakcínu v průběhu studie (s výjimkou očkování proti herpes zoster podle uvážení zkoušejícího)
10. Předchozí léčba baricitinibem, tofacitinibem nebo tocilizumabem (výjimku z tohoto kritéria lze udělit pro jednodávkovou aplikaci na základě žádosti zadavatele případ od případu)
11. Podstoupení plazmaferézy do 12 týdnů od screeningu
12. Screeningové laboratorní hodnoty testů, včetně tyreostimulačního hormonu (TSH), mimo referenční rozmezí pro populaci, které dle názoru zkoušejícího představují nepřijatelné riziko pro účast pacienta ve studii. Do studie se mohou zapojit pacienti, kteří dostávají tyroxin jako substituční terapii, za předpokladu, že byla stabilní terapie podávána po dobu ≥ 12 týdnů a TSH je v rozsahu laboratoře. Zúčastnit se mohou pacienti, kteří mají TSH okrajově mimo normální referenční rozmezí laboratoře a dostávají stabilní substituční terapii tyroxinem, pokud ošetřující lékař zdokumentoval, že substituční terapie tyroxinem je pro pacienta adekvátní
13. Přítomnost některé z následujících specifických abnormalit při screeningových laboratorních testech:
A. ALT nebo AST > 2 x ULN
b. Alkalická fosfatáza (ALP) ≥2 x ULN
C. Celkový bilirubin ≥ 1,5 x ULN
d. Hemoglobin <9 g / dL (90,0 g / L)
E. Celkový počet bílých krvinek <2500 buněk / μL (<2,50 x 103 / μL nebo <2,50 GI / L)
f. Neutropenie (absolutní počet neutrofilů [ANC] <1200 buněk / μL (<1,20 x 103 / μL nebo <1,20 GI / L)
g. Lymfopenie (počet lymfocytů <500 buněk / μL) (<50 x 103 / μL nebo <50 GI / L)
h. Trombocytopenie (trombocyty <100 000 buněk / μL) (<100 x 103 / μL nebo <100 GI / L)
i. eGFR <60 ml / min / 1,73 m2 (formule Bedside Schwartz 2009)
V případě kterékoli z výše uvedených laboratorních abnormalit může centrální laboratoř během screeningu test jednou opakovat a hodnoty vyplývající z opakovaného testování mohou být použity pro hodnocení způsobilosti k náboru, pokud jsou vyhovující
14. Aktuálně či nedávno (< 4 týdny před randomizací) klinicky závažná virová, bakteriální, plísňová nebo parazitární infekce nebo jakákoli jiná aktivní nebo nedávná infekce, která by podle názoru zkoušejícího představovala pro pacienta nepřijatelné riziko, pokud by se studie zúčastnil
15. Symptomatická infekce herpes simplex v době randomizace
16. Historie symptomatické infekce herpes zoster během 12 týdnů před randomizací
17. Historie diseminovaného/komplikovaného herpes zoster (např. multidermatomální postižení, oftalmický zoster, postižení CNS nebo postherpetická neuralgie)
18. Sérologický průkaz současné nebo dřívější hepatitidy B nebo hepatitidy C
19. Průkaz HIV infekce a/nebo pozitivních HIV protilátek
20. Pozitivní QuantiFERON TB test, anamnéza tuberkulózy nebo aktivní infekce TBC (bez min. 4 týdnů adekvátní terapie TBC a bez anamnézy opětovné expozice od ukončení léčby); pacienti nesmí mít žádné klinické příznaky aktivní TBC a musí mít screeningový rentgen hrudníku bez známek aktivní TBC.
21. Většinová či úplná neschopnost péče sám o sebe, např. v případě upoutání na lůžko či invalidní vozík. |
22. Jakákoli závažná epizoda infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu i.v. antibiotiky do 4 týdnů od screeningu nebo perorálními antibiotiky do 2 týdnů před screeningem.
23. Primární nebo sekundární imunodeficience (v anamnéze nebo v současné době aktivní), pokud nesouvisí se zkoumaným primárním onemocněním.
24. Jakýkoli zdravotní nebo psychologický stav, který by podle názoru hlavního vyšetřovatele narušil bezpečné dokončení studie.
25. Historie jakékoli malignity před screeningem a pacienti se zvýšeným rizikem malignity, které by podle zkoušejícího představovalo pro pacienty nepřijatelné riziko, pokud by se studie zúčastnili, v České republice by sem patřili i aktivní kuřáci nebo pacienti s dlouhodobým kouřením v anamnéze.
26. Těhotné ženy nebo kojící matky.
27. Pacienti s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni používat účinnou metodu antikoncepce.
28. Anamnéza nitrožilního užívání drog, jiného zakázaného užívání drog, nebo chronického užívání alkoholu během 2 let před screeningem nebo aktivní užívání či předpoklad budoucího užívání nezákonných drog během studie (včetně marihuany).
29. Neuropatie nebo jiné stavy, které by mohly interferovat s hodnocením bolesti, pokud nesouvisejí se zkoumaným primárním onemocněním. 30. Nedostatečný periferní žilní vstup. 31. Pacienti se známou alergií nebo intolerancí na studijní přípravek nebo jeho pomocné látky.
32. Pouze pro centra v České republice: pacienti starší 65 let při screeningové návštěvě. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of subjects in GC-free remission at week 16 (Part I) |
| Podíl subjektů v remisi bez GC v 16. týdnu (část I) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| See section E.5.1 |
| Viz část E.5.1 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Proportion of subjects in GC free remission at week 12 (Part I), 28 (Part II) and 44 (Part III)
•Cumulative prednisone doses at weeks 12, 16 (Part I), 28 (Part II) and 44 (Part III)
•Number of relapses per patient at weeks 12, 16 (Part I), 28 (Part II) and 44 (Part III)
•Time to first and second relapse
•Glucocorticoid dose intensity (absolute and relative) at week 16
•Patient reported outcomes including SF-36, FACIT-Fatigue, HAQ, Patient Global Assessment of Disease Activity (PGA), Patient assessment of pain
•Investigator reported outcomes including Evaluator Global Assessment of disease activity (EGA), duration and severity of Morning Stiffness, semiquantitative elevation of upper limbs’ scale
•Laboratory markers of inflammation including ESR and CRP
•Polymyalgia Rheumatica Activity Score (PMR-AS)
•Occurrence of adverse events and serious adverse events, incidence of GC-related adverse events, changes in vital signs, haematology and clinical chemistry parameters.
|
• Podíl subjektů bez remise GC ve 12. týdnu (část I), 28. (část II) a 44. (část III)
• Kumulativní dávky prednisonu ve 12., 16. týdnu (část I), 28. (část II) a 44. (část III)
• Počet relapsů na pacienta v týdnech 12., 16. (část I), 28. (část II) a 44. (část III)
• Čas do prvního a druhého relapsu
• Intenzita dávky glukokortikoidů (absolutní a relativní) v 16. týdnu
• Výsledky hlášené pacientem, včetně SF-36, únavy FACIT, HAQ, pacientem hodnocená globální aktivita (PGA), hodnocení bolesti u pacienta
• Zkoušejícím hlášené výsledky včetně Globálního hodnocení aktivity onemocnění (EGA), doby trvání a závažnosti ranní ztuhlosti, semikvantitativního zvýšení stupnice horních končetin
• Laboratorní markery zánětu včetně ESR a CRP
• Skóre aktivity Polymyalgia Rheumatica (PMR-AS)
• Výskyt nežádoucích účinků a závažných nežádoucích účinků, výskyt nežádoucích účinků souvisejících s GC, změny vitálních funkcí, změny v hematologii a klinických chemických parametrech. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| See section E.5.2 |
| Viz část E.5.2 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last scheduled visit for the last patient |
| poslední plánovaná vizita posledního pacienta |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
