| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Polymyalgia rheumatica (PMR) |
| La polimialgia reumatica (PMR) è una malattia reumatica infiammatoria che colpisce principalmente la popolazione anziana, di eziologia sconosciuta, con una risposta solitamente rapida a dosaggi intermedi di glucocorticoidi (GC). Tuttavia, in molti pazienti, le ricadute si verificano a seguito della riduzione o della sospensione della dose di GC. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Polymyalgia rheumatica (PMR) |
| Polimialgia reumatica (PMR) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036099 |
| E.1.2 | Term | Polymyalgia rheumatica |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy and safety of baricitinib compared with placebo on top of rapidly tapered GC treatment in a double-blind, controlled study, with GC-free remission of disease as primary outcome. |
| Valutare l'efficacia e la sicurezza di baricitinib rispetto al placebo in aggiunta al trattamento con GC rapidamente ridotto in uno studio di fase III in doppio cieco, randomizzato e controllato, con remissione della malattia senza GC come risultato primario. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the efficacy and safety of baricitinib compared with placebo on top of rapidly tapered GC treatment in a double-blind, controlled study, with GC-free remission of disease as primary outcome. |
| Valutare l'efficacia e la sicurezza di baricitinib rispetto al placebo in aggiunta al trattamento con GC rapidamente ridotto in uno studio di fase III in doppio cieco, randomizzato e controllato, con remissione della malattia senza GC come risultato primario. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
The following inclusion criteria need to be fulfilled in order to be eligible for the study:
1. Diagnosis of PMR as confirmed by the investigator at screening and at baseline, fulfilment (also in retrospect) of the provisional 2012 ACREULAR classification criteria (see table 1) [19,20]
2. Diagnosis of PMR of maximum 3 weeks established at screening visit.
3. GC naïve or on GC treatment for a maximum of 3 weeks at screening with an initial dose of maximum 25 mg/day.
4. Willing and able to receive oral prednisone 20 mg/day at randomization and to follow a pre-specified tapering regimen
5. Willing to receive treatment for prevention of GC-induced bone loss
6. Willing and being able to understand and follow the study procedures
7. Male and female subjects agreeing to conduct efficient contraception (unless they have no childbearing potential, means
a. Women who are infertile due to surgical sterilization (hysterectomy, bilateral oophorectomy, or tubal ligation)
b. Women aged 55 years or older who are not on hormone therapy and who have had at least 6 months of spontaneous amenorrhea
c. Women aged 55 years or older who have a diagnosis of menopause
8. Written informed consent
9. Female and Male subjects from = 50 years old and higher. |
I seguenti criteri di inclusione devono essere soddisfatti per poter essere eleggibili per lo studio:
1. Diagnosi di PMR confermata dallo sperimentatore allo screening e al baseline, adempimento (anche retrospettivo) dell'ACR-EULAR 2012 provvisorio criteri di classificazione (vedi tabella 1) [19,20]
2. Diagnosi di PMR di massimo 3 settimane alla visita di screening
3. GC naïve o in trattamento con GC per un massimo di 3 settimane allo screening con un dose iniziale massima di 25 mg/die.
4. Volontà e capacità di ricevere prednisone orale 20 mg/die alla randomizzazione e a seguire un regime di tapering prestabilito
5. Disponibilità a ricevere un trattamento per la prevenzione della perdita ossea indotta da GC
6. Volere ed essere in grado di comprendere e seguire le procedure di studio
7. Soggetti maschi e femmine che accettano di condurre una contraccezione efficace (a meno che non hanno un potenziale fertile, significa
a. Donne sterili per sterilizzazione chirurgica (isterectomia, ovariectomia bilaterale o sterilizzazione tubarica)
b. Donne di età pari o superiore a 55 anni che non sono in terapia ormonale e che hanno avuto almeno 6 mesi di amenorrea spontanea
c. Donne di età pari o superiore a 55 anni che hanno una diagnosi di menopausa
8. Consenso informato scritto
9. Soggetti di sesso femminile e maschile di età = 50 anni. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Evidence of GCA (cranial or large vessel) as indicated by unequivocal
clinical symptoms (except PMR), imaging and/or biopsy results. Routine
screening of eligible PMR patients for GCA with imaging methods or
temporal artery biopsy is not recommended
2. Conditions other than PMR requiring continuous or intermittent
treatment with oral or parenteral GCs or parenteral administration of
GCs, unless the last exposure to GCs was >1 months before screening
3. Other inflammatory rheumatic diseases (e.g. rheumatoid arthritis)
4. Major surgery (including joint surgery) within 8 weeks prior to
screening or planned major surgery within 6 months following
randomization. Treatment with any investigational agent within 4 weeks
(or 5 half-lives of the investigational drug, whichever is longer) of
screening
5. Have screening electrocardiogram (ECG) abnormalities that, in the
opinion of the investigator, are clinically significant and indicate an
unacceptable risk for the patient´s participation in the study.
6. Have experienced any of the following within 12 weeks of screening:
VTE (DVT/pulmonary embolism, myocardial infarction, unstable ischemic
heart disease stroke, or New York Heart Association Stage III/IV heart
failure.
7. Have a history of recurrent (= 2) VTE (DVT/PE)
8. Have a history or presence of cardiovascular, respiratory, hepatic,
gastrointestinal, endocrine, hematological, neurological, or
neuropsychiatric disorders or any other serious and/or unstable illness
that in the opinion of the investigator could constitute an unacceptable
risk when taking investigational product or interfere with the interpretation of data
9. Immunization with a live/attenuated vaccine within 12 weeks prior to
baseline or are expected to need/receive a live vaccine during the course
of the study (with the exception of herpes zoster vaccination at the
discretion of the investigator)
10. Previous treatment with baricitinib, tofacitinib or tocilizumab (an
exception to this criterion may be granted for single dose exposure upon
application to the sponsor on a case-by-case basis)
11. Have received plasmapheresis within 12 weeks of screening
12. Have screening laboratory test values, including thyroid-stimulating
hormone (TSH), outside the reference range for the population that, in
the opinion of the investigator, pose an unacceptable risk for the
patient´s participation in the study. Patients who are receiving thyroxine
as replacement therapy may participate in the study, provided stable
therapy has been administered for = 12 weeks and TSH is within the
laboratory´s range. Patients who have TSH marginally outside the
laboratory´s normal reference range and are receiving stable thyroxine
replacement therapy may participate if the treating physician has
documented that the thyroxine replacement therapy is adequate for the
patient
13. Have any of the following specific abnormalities on screening
laboratory tests:
a. ALT or AST >2 x ULN
b. Alkaline phosphatase (ALP) =2 x ULN
c. Total bilirubin = 1.5 x ULN
d. Hemoglobin <9 g/dL (90.0 g/L)
e. Total white blood cell count <2500 cells/µL (<2.50 x 103 / µL or
<2.50 GI/L)
f. Neutropenia (absolute neutrophil count [ANC] <1200 cells/ µL (<1.20
x 103/ µL or <1.20 GI/L)
g. Lymphopenia (lymphocyte count <500 cells/µL) (<50 x 103/ µL or
<50GI/L)
h. Thrombocytopenia (platelets <100,000 cells/µL) (<100 x 103/µL or
<100 GI/L) i. eGFR <60 mL/min/1.73 m2 (Bedside Schwartz formula
2009)
In the case of any of the aforementioned laboratory abnormalities, the
test may be repeated once by the central laboratory during screening
and values resulting from repeat testing may be accepted for enrolment
eligibility if they meet the eligibility criterion
14. Have a current or recent (< 4 weeks prior to randomization)
clinically serious viral, bacterial, fungal or parasitic infection or any other
active or recent infection, that in the opinion of the investigator would
pose an unacceptable risk for the patient. |
1. Evidenza di GCA (cranica o grande vaso) come indicato da clinica inequivocabile
sintomi (tranne PMR), risultati di imaging e/o biopsia. Screening di routine di
pazienti PMR idonei per GCA con metodi di imaging o biopsia dell'arteria temporale
non è raccomandato
2. Condizioni diverse dalla PMR che richiedono un trattamento continuo o intermittente con
GC orali o parenterali o somministrazione parenterale di GC, salvo l'ultimo
l'esposizione ai GC era >1 mese prima dello screening
3. Altre malattie reumatiche infiammatorie (es. artrite reumatoide)
4. Chirurgia maggiore (compresa la chirurgia articolare) entro 8 settimane prima dello screening o
intervento chirurgico maggiore pianificato entro 6 mesi dalla randomizzazione. Trattamento
con qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane (o 5 emivite del
farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo) di screening
5. Avere anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) di screening che, a giudizio di
lo sperimentatore, sono clinicamente significativi e indicano un rischio inaccettabile per
la partecipazione del paziente allo studio.
6. Hanno manifestato uno dei seguenti sintomi entro 12 settimane dallo screening: TEV
(TVP/embolia polmonare, infarto del miocardio, cuore ischemico instabile
ictus o insufficienza cardiaca allo stadio III/IV della New York Heart Association.
7. Avere una storia di recidiva (= 2) TEV (TVP/EP)
8. Avere una storia o presenza di malattie cardiovascolari, respiratorie, epatiche,
gastrointestinale, endocrino, ematologico, neurologico o
disturbi neuropsichiatrici o qualsiasi altra malattia grave e/o instabile
che a giudizio dell'investigatore potrebbe costituire un elemento inaccettabile
rischio durante l'assunzione di prodotti sperimentali o interferire con l'interpretazione dei dati
9. Immunizzazione con un vaccino vivo/attenuato entro 12 settimane prima
basale o dovrebbero aver bisogno/ricevere un vaccino vivo durante il corso
dello studio (ad eccezione della vaccinazione contro l'herpes zoster presso il
discrezione dell'investigatore)
10. Precedente trattamento con baricitinib, tofacitinib o tocilizumab (an
un'eccezione a questo criterio può essere concessa per l'esposizione a dose singola
domanda allo sponsor caso per caso)
11. Hanno ricevuto plasmaferesi entro 12 settimane dallo screening
12. Avere i valori dei test di laboratorio di screening, incluso quello stimolante la tiroide
ormone (TSH), al di fuori del range di riferimento per la popolazione che, in
il parere dello sperimentatore, rappresentano un rischio inaccettabile per il
partecipazione del paziente allo studio. Pazienti che stanno ricevendo tiroxina
in quanto terapia sostitutiva può partecipare allo studio, purché stabile
la terapia è stata somministrata per = 12 settimane e il TSH è entro il
gamma di laboratorio. Pazienti che hanno TSH marginalmente al di fuori del
normale intervallo di riferimento del laboratorio e stanno ricevendo tiroxina stabile
la terapia sostitutiva può partecipare se il medico curante lo ha fatto
documentato che la terapia sostitutiva con tiroxina è adeguata per il
paziente
13. Presenta una delle seguenti anomalie specifiche durante lo screening
test di laboratorio:
un. ALT o AST >2 x ULN
B. Fosfatasi alcalina (ALP) =2 x ULN
C. Bilirubina totale = 1,5 x ULN
D. Emoglobina <9 g/dL (90,0 g/L)
e. Conta totale dei globuli bianchi <2500 cellule/µL (<2,50 x 103/µL o
<2,50 GI/L)
F. Neutropenia (conta assoluta dei neutrofili [ANC] <1200 cellule/µL (<1,20
x 103/µL o <1,20 GI/L)
G. Linfopenia (conta linfocitaria <500 cellule/µL) (<50 x 103/µL o
<50 GI/L)
h. Trombocitopenia (piastrine <100.000 cellule/µL) (<100 x 103/µL o
<100 GI/L) i. eGFR <60 ml/min/1,73 m2 (formula di Schwartz al posto letto
2009) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of subjects in GC-free remission at week 16 (Part I). |
| Proporzione di soggetti in remissione senza GC alla settimana 16. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| See section E.5.1 |
| Vedere sezione E 5.1 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Proportion of subjects in GC free remission at week 12 (Part I), 28
(Part II) and 44 (Part III)
• Cumulative prednisone doses at weeks 12, 16 (Part I), 28 (Part II)
and 44 (Part III)
• Number of relapses per patient at weeks 12, 16 (Part I), 28 (Part II)
and 44 (Part III)
• Time to first and second relapse
• Glucocorticoid dose intensity (absolute and relative) at week 16
• Patient reported outcomes including SF-36, FACIT-Fatigue, HAQ,
Patient Global Assessment of Disease Activity (PGA), Patient assessment
of pain
• Investigator reported outcomes including Evaluator Global
Assessment of disease activity (EGA), duration and severity of Morning
Stiffness, semiquantitative elevation of upper limbs' scale
• Laboratory markers of inflammation including ESR and CRP
• Polymyalgia Rheumatica Activity Score (PMR-AS)
• Occurrence of adverse events and serious adverse events, incidence
of GC-related adverse events, changes in vital signs, haematology and
clinical chemistry parameters |
Percentuale di soggetti in remissione libera da GC alla settimana 12 (Parte I), 28
(Parte II) e 44 (Parte III)
• Dosi cumulative di prednisone alle settimane 12, 16 (Parte I), 28 (Parte II)
e 44 (Parte III)
• Numero di ricadute per paziente alle settimane 12, 16 (Parte I), 28 (Parte II)
e 44 (Parte III)
• Tempo alla prima e alla seconda ricaduta
• Intensità della dose di glucocorticoidi (assoluta e relativa) alla settimana 16
• Risultati riportati dai pazienti tra cui SF-36, FACIT-Fatigue, HAQ,
Valutazione globale del paziente dell'attività della malattia (PGA), Valutazione del paziente
di dolore
• Lo sperimentatore ha riportato i risultati, incluso l'Evaluator Global
Valutazione dell'attività della malattia (EGA), durata e gravità del Mattino
Rigidità, elevazione semiquantitativa della scala degli arti superiori
• Marcatori di laboratorio di infiammazione tra cui VES e PCR
• Punteggio dell'attività della polimialgia reumatica (PMR-AS)
• Presenza di eventi avversi ed eventi avversi gravi, incidenza
di eventi avversi correlati al GC, alterazioni dei segni vitali, ematologia e
parametri di chimica clinica |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| See section E.5.2 |
| Vedere sezione E 5.2 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 2 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last scheduled visit for the last patient |
| Ultima visita programmata per l'ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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