| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Microsatellite Instability-High (MSI-H) or Mismatch Repair Deficient (dMMR) Stage IV Colorectal Cancer |
| Tumore del colon-retto di stadio IV con elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o deficit della riparazione dei mismatch (dMMR) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Colorectal Cancer
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| Tumore del colon-retto |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10010035 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10079619 |
| E.1.2 | Term | MSI-high |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. Objective (Cohort A): To compare MK-1308A and pembrolizumab with respect to Objective Response Rate per RECIST 1.1 as assessed by Blinded Independent Central Review
2. Objective (Cohorts B and C): To evaluate the efficacy of MK-1308A with respect to Objective Response Rate per RECIST 1.1 as assessed by Blinded Independent Central Review |
1. Obiettivo (Coorte A): confrontare MK-1308A e pembrolizumab rispetto al tasso di risposta obiettiva secondo i criteri RECIST 1.1, come valutato mediante revisione centrale indipendente in cieco
2. Obiettivo (Coorti B e C): confrontare l'efficacia di MK-1308A rispetto al tasso di risposta obiettiva secondo i criteri RECIST 1.1, come valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Objective (Cohort A, B and C): To evaluate Duration of Response per RECIST 1.1 as assessed by Blinded Independent Central Review
2. Objective (Cohort A): To compare MK-1308A and pembrolizumab with respect to Progression-Free Survival per RECIST 1.1 as assessed by Blinded Independent Central Review
3. Objective (Cohorts B and C): To evaluate the Progression-Free Survival per RECIST 1.1 as assessed by Blinded Independent Central Review
4. Objective (Cohort A): To compare MK-1308A and pembrolizumab with respect to Overall Survival
5. Objective (Cohorts B and C): To evaluate Overall Survival
6. To evaluate the safety and tolerability of MK-1308A alone (Cohorts B and C) and compared to pembrolizumab (Cohort A)
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1. Obiettivo (Coorti A, B e C): valutare la durata della risposta in base ai criteri RECIST 1.1, come valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco
2. Obiettivo (Coorte A): confrontare MK-1308A e pembrolizumab rispetto alla sopravvivenza libera da progressione secondo i criteri RECIST 1.1, come valutato mediante revisione centrale indipendente in cieco
3. Obiettivo (Coorti B e C): valutare la sopravvivenza libera da progressione in base ai criteri RECIST 1.1, come valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco
4. Obiettivo (Coorte A): confrontare MK-1308A e pembrolizumab rispetto alla sopravvivenza complessiva
5. Obiettivo (Coorti B e C): valutare la sopravvivenza complessiva
6. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di MK-1308A da solo (Coorti B e C) e rispetto a pembrolizumab (Coorte A) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has a histologically confirmed diagnosis of Stage IV CRC adenocarcinoma (as defined by AJCC version 8).
2. Has locally confirmed dMMR/MSI-H.
Cohort A:
3. Has been previously treated for their disease and radiographically progressed per RECIST 1.1 on or after or could not tolerate standard treatment, which must include ALL of the following agents if approved and locally available in the country where the participant is randomized:
a) Fluoropyrimidine, irinotecan and oxaliplatin.
b) With or without an anti-VEGF monoclonal antibody (eg, bevacizumab)
c) At least one of the anti-EGFR monoclonal antibodies (cetuximab or panitumumab) for RAS WT participants with left-sided tumors.
4. Must not have had prior exposure to PD-1 or PD-L1 therapies as treatment for this disease.
Cohort B:
5. Has untreated Stage IV dMMR/MSI-H CRC with no prior chemotherapy or immunotherapy for this disease.
Cohort C:
6. Has radiographically progressed on-treatment with an anti-PD-1 mAb administered either as monotherapy or in combination with other therapies. PD-1 treatment progression is defined by meeting all of the following criteria:
a. Has received at least 2 doses of an approved anti-PD-1 mAb.
b. Has shown disease progression after anti-PD-1 as defined by RECIST 1.1. The initial evidence of disease progression is to be confirmed by a second assessment no less than 4 weeks from the date of the first documented disease progression, in the absence of rapid symptom progression or clinical deterioration.
c. Has documented progressive disease within 12 weeks from the last dose of anti-PD-1 mAb.
- Progressive disease is determined according to RECIST 1.1
- This determination is made by the investigator. Once disease progression is confirmed, the initial date of disease progression documentation will be considered the date of disease progression
7. Has had 0 to 1 prior systemic fluoropyrimidine based chemotherapy regimens
8. Must not have been treated in Cohort A
9. Is male or female and at least 18 years of age at the time of providing documented informed consent.
10. Has a life expectancy of at least 3 months.
11. Has ECOG Performance Status of 0 to 1 at screening and within 3 days before Cycle 1 Day 1.
12. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
• Is not a WOCBP
OR
• Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long-term and persistent basis), during the intervention period and for at least 120 days after the last dose of study intervention. The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure in relationship to the first dose of study intervention.
A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum as required by local regulations) within 24 hours for a urine test and 72 hours for a serum test before the first dose of study intervention.
Refer to protocol for the rest of inclusion criteria |
1. Presenta una diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma del colon-retto (CRC) in stadio IV (secondo la definizione della versione 8 dell'AJCC)
2. Presenta malattia localmente confermata con deficit della riparazione dei mismatch (dMMR)/instabilità microsatellitare alta (MSI-H)
Coorte A:
3.È stato precedentemente trattato/a per la malattia e ha mostrato progressione radiografica secondo i criteri RECIST 1.1 durante o dopo il trattamento standard o non è riuscito/a a tollerare il trattamento standard, che deve includere TUTTI i seguenti agenti, se approvati e localmente disponibili nel paese in cui è randomizzato/a il/la partecipante:
a) Fluoropirimidina, irinotecan e oxaliplatino
b) Con o senza un anticorpo monoclonale anti-VEGF (ad es.bevacizumab)
c) Almeno uno degli anticorpi monoclonali anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) per i partecipanti RAS WT con tumori nel lato sinistro
4. Non deve essere stato/a precedentemente esposto/a a terapie mirate a PD-1 o PD-L1 come trattamento per questa malattia
Coorte B:
5. Presenta CRC dMMR/MSI-H in stadio IV e non è stato/a trattato/a precedentemente con chemioterapia o immunoterapia per questa malattia
Coorte C:
6.Presenta malattia progredita radiograficamente durante il trattamento con un anticorpo monoclonale (mAb) anti-PD-1 somministrato in monoterapia o in associazione con altre terapie. La progressione durante il trattamento mirato a PD-1 è definita dalla soddisfazione di tutti i seguenti criteri:
a. Il/la partecipante ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1 approvato
b.Ha mostrato progressione di malattia dopo la terapia anti-PD-1, come definito dai criteri RECIST 1.1. L'evidenza iniziale di progressione di malattia deve essere confermata da una seconda valutazione eseguita non meno di 4 settimane dopo la data della prima progressione di malattia documentata, in assenza di rapida progressione dei sintomi o deterioramento clinico
c. Presenta malattia in progressione documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di un mAb anti-PD-1.
- La malattia in progressione è determinata secondo i criteri RECIST 1.1.
- Questa determinazione viene formulata dallo sperimentatore. Una volta confermata la progressione di malattia, la data iniziale della documentazione della progressione di malattia sarà considerata la data della progressione di malattia
7. Ha ricevuto da 0 a 1 regimi chemioterapici precedenti a base di fluoropirimidina
8. Non deve essere stato/a trattato/a nella Coorte A
9. Il/la partecipante deve avere un'età minima di 18 anni al momento in cui fornisce il consenso informato documentato
10. Ha un'aspettativa di vita prevista di almeno 3 mesi
11. Presenta un performance status secondo l'ECOG di 0 o 1 allo screening e nei 3 giorni precedenti al Giorno 1 del Ciclo 1
12. Una partecipante è ritenuta idonea alla partecipazione se non è in gravidanza o non sta allattando al seno e soddisfa almeno una delle seguenti condizioni:
• Non è una donna in età fertile
O
• È una donna in età fertile e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di insuccesso <1% all'anno) o si astiene dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e su base continuativa), durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento dello studio. Lo sperimentatore deve valutare la possibilità di un insuccesso del metodo contraccettivo (ovvero mancata compliance, recente avvio) rispetto alla prima dose del trattamento dello studio
Una donna in età fertile deve presentare un risultato negativo di un test di gravidanza altamente sensibile (sulle urine o sul siero, come richiesto dalle normative locali) eseguito nelle 24 ore, per un test sulle urine, e nelle 72 ore, per un test sul siero, precedenti alla prima dose del trattamento dello studio
Per i restanti criteri di inclusione fare riferimento al Protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has received prior therapy with an agent directed to another stimulatory or coinhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137, PD-L1).
2. Has received prior systemic anticancer therapy including investigational agents within 4 weeks before the first dose of study intervention.
3. If the participant had a surgery and they have not recovered adequately from the procedure and/or any complications from the surgery before starting study intervention.
4. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of start of study intervention. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (<=2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
5. Has received a live or live-attenuated vaccine within 30 days before the first dose of study intervention.
6. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks before the first dose of study intervention.
7. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study medication.
8. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 2 years.
9. Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, (ie, without evidence of progression) for at least 4 weeks by repeat imaging, clinically stable and without requirement of steroid treatment for at least 14 days before the first dose of study intervention.
10. Has severe hypersensitivity (>=Grade 3) to pembrolizumab, quavonlimab and/or any of their excipients.
11. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs).
Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
Exception: Participants with a history of inflammatory bowel disease (eg, Crohn’s disease or ulcerative colitis) may not participate, regardless of treatment history.
12. Has a history of (noninfectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis.
13. Has an active infection requiring systemic therapy (eg, tuberculosis, known viral or bacterial infections, etc.).
14. Has a known history of HIV infection.
15. Has known active Hepatitis B (defined as HBsAg positive and/or detectable HBV DNA) or active Hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected or anti-HCV Ab positive) infection.
16. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator.
Refer to protocol for the rest of exclusion criteria |
1. Ha ricevuto una terapia precedente con un agente mirato a un altro recettore delle cellule T stimolante o co-inibitorio (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137, PD-L1)
2. Ha ricevuto una terapia antitumorale sistemica precedente, inclusi agenti sperimentali, nelle 4 settimane precedenti alla prima dose del trattamento dello studio
3. Ha subito un intervento chirurgico e non si è ristabilito/a adeguatamente dalla procedura e/o da qualsiasi complicanza della procedura chirurgica prima di iniziare il trattamento dello studio
4. Ha ricevuto radioterapia precedente, nelle 2 settimane precedenti all'inizio del trattamento dello studio. I partecipanti devono essersi ristabiliti da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non aver bisogno di corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un washout di 1 settimana per la radioterapia palliativa (<=2 settimane di radioterapia) per la malattia non a livello del SNC
5. Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato nei 30 giorni precedenti alla prima dose del trattamento dello studio
6. Sta partecipando attualmente o ha partecipato in passato a uno studio con un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti alla prima dose del trattamento dello studio
7. Presenta una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti alla prima dose del farmaco dello studio
8. Presenta un'ulteriore neoplasia accertata che sta progredendo o che ha necessitato di trattamento attivo negli ultimi 2 anni
9. Presenta metastasi attive note a livello del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili (ovvero senza evidenza di progressione) per almeno 4 settimane, con conferma mediante imaging ripetuto, clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio
10. Presenta una grave ipersensibilità (grado >=3) a pembrolizumab, quavonlimab e/o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti
11. Presenta una malattia autoimmune attiva che ha necessitato di un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ovvero con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
Eccezione: i partecipanti con un'anamnesi di malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn o colite ulcerosa) non possono partecipare, indipendentemente dall'anamnesi del trattamento
12. Presenta un'anamnesi di polmonite (non infettiva) che ha necessitato dell'uso di steroidi o presenta polmonite in atto
13. Presenta un'infezione attiva che necessita di terapia sistemica (ad es. tubercolosi, infezioni virali o batteriche accertate, ecc.)
14. Presenta un'anamnesi nota di infezione da HIV
15. Presenta un'infezione attiva accertata da epatite B (definita da HBsAg positivo e/o DNA dell'HBV rilevabile) o infezione attiva da virus dell'epatite C (definita dal rilevamento di RNA dell'HCV [qualitativo] o da anticorpo anti-HCV positivo)
16. Presenta un'anamnesi o evidenza attuale di una qualsiasi condizione, terapia o valori di laboratorio anormali che potrebbero confondere i risultati dello studio o interferire con la presenza del/della partecipante per l'intera durata dello studio, o la partecipazione allo studio non è nel migliore interesse del/della partecipante, secondo il parere dello sperimentatore curante
Per i restanti criteri di esclusione fare riferimento al Protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Objective Response Rate (ORR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) as assessed by Blinded Independent Central Review (BICR) |
| 1. Tasso di risposta obiettiva (ORR) in base ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST 1.1) come valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Up to approximately 39 months |
| 1. Fino a circa 39 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Duration of Response (DOR) per RECIST 1.1 as assessed by BICR
2. Progression-Free Survival (PFS) per RECIST 1.1 as assessed by BICR
3. Overall Survival (OS)
4. Number of participants who experienced an Adverse Event (AE)
5. Number of participants discontinuing study treatment due to an AE
|
1. Durata della risposta (DOR) per RECIST 1.1 come valutata da BICR
2. Sopravvivenza libera da progressione (PFS) per RECIST 1.1 come valutata da BICR
3. Sopravvivenza complessiva (OS)
4. Numero di partecipanti che hanno subito un evento avverso (EA)
5. Numero di partecipanti che interrompono il trattamento in studio a causa di un evento avverso |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 39 months
2. Up to approximately 39 months
3. Up to approximately 39 months
4. Up to approximately 27 months
5. Up to approximately 24 months
|
1. Fino a circa 39 mesi
2. Fino a circa 39 mesi
3. Fino a circa 39 mesi
4. Fino a circa 27 mesi
5. Fino a circa 24 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Turkey |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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