| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia |
| Leucemia mieloide aguda recidivante/refractaria |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Refractory Acute Myeloid Leukemia |
| Leucemia mieloide aguda refractaria |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10081513 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukaemia refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To define the safety and tolerability of AB8939 in patients with AML by determining the dose-limiting toxicities, the maximum tolerated dose (MTD) and the recommended dose for dose expansion study. |
| Definir la seguridad y tolerabilidad de AB8939 en pacientes con LMA mediante la determinación de las toxicidades limitantes de la dosis, la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada para el estudio de expansión de dosis. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the pharmacokinetic profile in the function of dose.
To assess early efficacy. |
Determinar el perfil farmacocinético en función de la dosis.
Evaluar la eficacia temprana. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
EXPANSION COHORT STUDY
Primary objective: To define the safety and tolerability of AB8939 in patients with refractory or relapsed AML by determining the dose-limiting toxicities, the maximum tolerated dose (MTD), and the recommended phase 2 dose (RP2D).
Secondary objectives:
To determine the early efficacy of AB8939
To determine the best regimen for AB8939
To determine the pharmacokinetic profile in AML patients |
ESTUDIO DE COHORTE DE EXPANSIÓN
Objetivo primario: Definir la seguridad y tolerabilidad de AB8939 en pacientes con LMA refractaria o en recaída, determinando las toxicidades limitantes de la dosis, la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada de fase 2 (DPR).
Objetivos secundarios:
Determinar la eficacia temprana de AB8939
Determinar el mejor régimen para AB8939
Determinar el perfil farmacocinético en pacientes con LMA |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
[Dose Escalation Study]
1. Patients with documented diagnosis of acute myeloid leukemia (AML) based on the last version of the World Health Organization classification.
2. If AML patients were eligible in first line to high dose chemotherapy, then patients should be in second or third line of treatment. If patients were not eligible in first line to high dose chemotherapy, then patient should be in second line of treatment. A line of treatment is defined as a combination of treatments that ends by a progression of the disease or toxicity related to this treatment
3. Patients with refractory melyodisplastic syndrome in second or third line of treatment, and with high risk at prognostic based on the IPSS-R scoring system. A line of treatment is defined as a combination of treatments that ends by a progression of the disease or toxicity related to this treatment
4. Patients not eligible to hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) at the time of inclusion
5. Patients must be expected to complete the treatment period, in the opinion of the investigator.
6. Male or non-pregnant female ≥ 18 years old at the time of signing the informed consent.
7. ECOG performance status ≤ 1
8. Patients must have adequate organ function without severe heart, lung, liver, kidney or nervous system dysfunction or immune deficiency
9. In the absence of rapidly progressing disease, the interval from prior treatment to time of AB8939 administration should be at least 14 days.
10. Adequate recovery, to a maximum of Grade 1 (CTCAE version5.0) from toxicity of prior therapy.
11. Patients are able to understand, sign, and date the written informed consent form at screening visit prior to any protocol-specific procedures
12. Patients are able and willing to comply with study procedures as per protocol, including bone marrow biopsies
[Expansion Cohort Study]
1. Patients with a documented diagnosis of acute myeloid leukemia (AML) based on the last version of the World Health Organization classification.
2. If AML patients were eligible in first line to high dose chemotherapy, then patients should be in second or third line of treatment. If patients were not eligible in first line to high dose chemotherapy, then patients should be in second line of treatment. A line of treatment is defined as a combination of treatments that ends by a progression of the disease or toxicity related to this treatment
3. Patients not eligible to hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) at the time of inclusion
4. Patients must be expected to complete the treatment period, in the opinion of the investigator.
5. Male or non-pregnant female ≥ 18 years old at the time of signing the informed consent.
6. ECOG performance status ≤ 2
7. Patients must have adequate organ function without severe heart, lung, liver, kidney or nervous system dysfunction or immune deficiency
8. In the absence of rapidly progressing disease, the interval from prior treatment to time of AB8939 administration should be at least 14 days.
9. Adequate recovery, to a maximum of Grade 1 (CTCAE version5.0) from toxicity of prior therapy.
10. Patients are able to understand, sign, and date the written informed consent form at screening visit prior to any protocol-specific procedures
11. Patients are able and willing to comply with study procedures as per protocol, including bone marrow biopsies |
[Estudio de escalada de dosis]
1. Pacientes con diagnóstico documentado de leucemia mieloide aguda (LMA) según la última versión de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud.
2. Si los pacientes con LMA eran elegibles en primera línea para la quimioterapia de alta dosis, entonces los pacientes deben estar en segunda o tercera línea de tratamiento. Si los pacientes no eran elegibles en primera línea de quimioterapia de alta dosis, entonces el paciente debe estar en segunda línea de tratamiento. Una línea de tratamiento se define como una combinación de tratamientos que termina por una progresión de la enfermedad o toxicidad relacionada con este tratamiento
3. Pacientes con síndrome melyodisplásico refractario en segunda o tercera línea de tratamiento, y con alto riesgo pronóstico basado en el sistema de puntuación IPSS-R. Una línea de tratamiento se define como una combinación de tratamientos que termina por una progresión de la enfermedad o toxicidad relacionada con este tratamiento
4. Pacientes no elegibles para trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) en el momento de la inclusión
5. Se debe esperar que los pacientes completen el período de tratamiento, a juicio del investigador.
6. Hombre o mujer no embarazada ≥ 18 años en el momento de firmar el consentimiento informado.
7. Estado de rendimiento ECOG ≤ 1
8. Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada sin disfunción grave del corazón, los pulmones, el hígado, los riñones o el sistema nervioso ni inmunodeficiencia
9. En ausencia de una enfermedad de rápida progresión, el intervalo desde el tratamiento previo hasta el momento de la administración de AB8939 debe ser de al menos 14 días.
10. Recuperación adecuada, hasta un máximo de grado 1 (CTCAE versión 5.0) de la toxicidad del tratamiento anterior.
11. Los pacientes son capaces de entender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito en la visita de selección antes de cualquier procedimiento específico del protocolo.
12. Los pacientes pueden y están dispuestos a cumplir con los procedimientos del estudio según el protocolo, incluyendo las biopsias de médula ósea.
[Estudio de cohorte de expansión]
1. Pacientes con un diagnóstico documentado de leucemia mieloide aguda (LMA) basado en la última versión de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud.
2. Si los pacientes con LMA eran elegibles en primera línea de quimioterapia de alta dosis, entonces los pacientes deben estar en segunda o tercera línea de tratamiento. Si los pacientes no eran elegibles en primera línea de quimioterapia de alta dosis, entonces los pacientes deben estar en segunda línea de tratamiento. Una línea de tratamiento se define como una combinación de tratamientos que termina por una progresión de la enfermedad o toxicidad relacionada con este tratamiento
3. Pacientes no elegibles para trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) en el momento de la inclusión
4. Se debe esperar que los pacientes completen el período de tratamiento, en opinión del investigador.
5. Hombre o mujer no embarazada ≥ 18 años en el momento de firmar el consentimiento informado.
6. Estado de rendimiento ECOG ≤ 2
7. Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada sin disfunción grave del corazón, los pulmones, el hígado, los riñones o el sistema nervioso ni inmunodeficiencia
8. En ausencia de una enfermedad de rápida progresión, el intervalo desde el tratamiento previo hasta el momento de la administración de AB8939 debe ser de al menos 14 días.
9. Recuperación adecuada, hasta un máximo de grado 1 (CTCAE versión 5.0) de la toxicidad del tratamiento anterior.
10. Los pacientes son capaces de entender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito en la visita de selección antes de cualquier procedimiento específico del protocolo.
11. Los pacientes pueden y están dispuestos a cumplir con los procedimientos del estudio según el protocolo, incluidas las biopsias de médula ósea. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
[Dose Escalation Study]
1. Patients eligible to a standard of care
2. Patients eligible to hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) at the time of inclusion
3. Patients diagnosed with acute promyelocytic leukemia (M3)
4. Patients with clinically active CNS leukemia
5. Patients with other active malignancies are ineligible unless they have been disease-free for at least 3 years or are deemed by the investigator to be at low risk for recurrence or progression of that malignancy
6. Patients with major surgery within 28 days prior to the first administration of AB8939
7. Patients with radiation therapy within 28 days prior to the first administration of AB8939
8. Patients with HSCT within 100 days prior to the first administration of AB8939
9. Patients who have received prior standard treatment within 2 weeks or those who have not recovered from adverse events due to treatment administered more than 2 weeks earlier.
10. Patients who are receiving any other investigational administered with the intention to treat their malignancy within 2 weeks from the last dose prior to entering the study, with the exception of hydroxyurea.
11. Patients with history or evidence of cardiovascular, renal, neuromuscular or CNS disease.
12. Patients with diabetes, vitamin B12 deficiency, or alcohol addiction
13. Patients with known positive test for HIV, Hepatitis B, C
14. Patients with white blood cells count or circulating blasts ≥ 20,000 cells/μL with hydroxyurea at screening
15. Patients with
• AST and or ALT ≥ 2.5 ULN,Total bilirubin level > 1.5 ULN (except in case of Gilbert’s syndrome but within the limit of 3 x ULN)
• Serum creatinine ≥ 1.5 ULN
• Albumin <30g/l
16. Women who are lactating/breastfeeding or who plan to breastfeed while on sudy
17. Women with a positive pregnancy test
18. Men and women of reproductive potential who are unwilling to practice a highly effective method(s) of birth control while on study through 6months + 5 times plasma half-life of AB8939 for women and 3 months for men after receiving the last dose of study drug
19. Women planning to become pregnant while on study through 6months + 5 times plasma half-life of AB8939 after receiving the last dose of study drug
20. Patients likely to not be available to complete all protocol-required study visits or procedures, and/or to comply with all required study procedures to the best of the subject and investigator's knowledge
21. Patients under psychiatric or, protected by law under guardianship or curatorship, or in emergency situations or, prisoners or, without National Health Insurance
[Expansion Cohort Study]
1. Patients eligible to a standard of care
2. Patients eligible to hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) at the time of inclusion
3. Patients diagnosed with acute promyelocytic leukemia (M3)
4. Patients with clinically active CNS leukemia
5. Patients with other active malignancies are ineligible unless they have been disease-free for at least 3 years or are deemed by the investigator to be at low risk for recurrence or progression of that malignancy
6. Patients with major surgery within 28 days prior to the first administration of AB8939
7. Patients with radiation therapy within 28 days prior to the first administration of AB8939
8. Patients with HSCT within 100 days prior to the first administration of AB8939
9. Patients who have received prior standard treatment within 2 weeks or those who have not recovered from adverse events due to treatment administered more than 2 weeks earlier.
10. Patients who are receiving any other investigational administered with the intention to treat their malignancy within 2 weeks from the last dose prior to entering the study, with the exception of hydroxyurea.
11. Patients with history or evidence of cardiovascular, renal, neuromuscular or CNS disease.
12. Patients with diabetes, vitamin B12 deficiency, or alcohol addiction
13. Patients with known positive test for HIV, Hepatitis B, C
14. Patients with white blood cells count or circulating blasts ≥ 20,000 cells/μL with hydroxyurea at screening
15. Patients with
• AST and or ALT ≥ 2.5 ULN,Total bilirubin level > 1.5 ULN (except in case of Gilbert’s syndrome but within the limit of 3 x ULN)
• Serum creatinine ≥ 1.5 ULN
• Albumin <30g/l (as AB8939 has a strong plasma protein binding)
16. Women who are lactating/breastfeeding or who plan to breastfeed while on sudy
17. Women with a positive pregnancy test
18. Men and women of reproductive potential who are unwilling to practice a highly effective method(s) of birth control while on study through through 6months + 5 times plasma half-life of AB8939 for women and 3 months for men after receiving the last dose of study drug
19. Women planning to become pregnant while on study through 6months + 5 times plasma half-life of AB8939 after receiving the last dose of study drug [Not complete due to characters maximum - please check protocol] |
[Estudio de escalada de dosis]
1. Pacientes elegibles a un estándar de cuidado
2. Pacientes elegibles para un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) en el momento de la inclusión
3. Pacientes diagnosticados de leucemia promielocítica aguda (M3)
4. Pacientes con leucemia del SNC clínicamente activa
5. Los pacientes con otras neoplasias activas no son elegibles a menos que hayan estado libres de enfermedad durante al menos 3 años o que el investigador considere que tienen un bajo riesgo de recurrencia o progresión de esa neoplasia
6. Pacientes con cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera administración de AB8939
7. Pacientes con radioterapia dentro de los 28 días anteriores a la primera administración de AB8939
8. Pacientes con HSCT dentro de los 100 días anteriores a la primera administración de AB8939
9. Pacientes que hayan recibido un tratamiento estándar previo en un plazo de 2 semanas o aquellos que no se hayan recuperado de acontecimientos adversos debidos a un tratamiento administrado más de 2 semanas antes.
10. Pacientes que estén recibiendo cualquier otro tratamiento en investigación administrado con la intención de tratar su neoplasia en las 2 semanas siguientes a la última dosis antes de entrar en el estudio, con la excepción de la hidroxiurea.
11. Pacientes con historia o evidencia de enfermedad cardiovascular, renal, neuromuscular o del SNC.
12. Pacientes con diabetes, deficiencia de vitamina B12 o adicción al alcohol.
13. Pacientes con pruebas positivas conocidas de VIH, Hepatitis B, C
14. Pacientes con recuento de glóbulos blancos o blastos circulantes ≥ 20.000 células/μL con hidroxiurea en el momento del cribado
15. Pacientes con
- AST y o ALT ≥ 2,5 ULN,Nivel de bilirrubina total > 1,5 ULN (excepto en caso de síndrome de Gilbert pero dentro del límite de 3 x ULN)
- Creatinina sérica ≥ 1,5 ULN
- Albúmina <30g/l
16. Mujeres que estén amamantando/amamantando o que planeen amamantar mientras estén en el estudio
17. Mujeres con una prueba de embarazo positiva
18. Hombres y mujeres con potencial reproductivo que no estén dispuestos a practicar un método(s) anticonceptivo(s) altamente efectivo(s) mientras estén en el estudio hasta 6 meses + 5 veces la vida media plasmática de AB8939 para las mujeres y 3 meses para los hombres después de recibir la última dosis del medicamento del estudio
19. Las mujeres que planean quedarse embarazadas durante el estudio hasta 6 meses + 5 veces la vida media plasmática de AB8939 después de recibir la última dosis del fármaco del estudio
20. Pacientes que probablemente no estén disponibles para completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, y/o para cumplir con todos los procedimientos del estudio requeridos según el mejor conocimiento del sujeto y del investigador
21. 21. Pacientes con problemas psiquiátricos, protegidos por la ley bajo tutela o curatela, o en situaciones de emergencia, o presos, o sin Seguro Nacional de Salud.
[Estudio de cohorte de expansión]
1. Pacientes elegibles a un estándar de atención
2. Pacientes elegibles para un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) en el momento de la inclusión
3. Pacientes diagnosticados de leucemia promielocítica aguda (M3)
4. Pacientes con leucemia del SNC clínicamente activa
5. Los pacientes con otras neoplasias activas no son elegibles a menos que hayan estado libres de enfermedad durante al menos 3 años o que el investigador considere que tienen un bajo riesgo de recurrencia o progresión de esa neoplasia
6. Pacientes con cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera administración de AB8939
7. Pacientes con radioterapia dentro de los 28 días anteriores a la primera administración de AB8939
8. Pacientes con HSCT dentro de los 100 días anteriores a la primera administración de AB8939
9. Pacientes que hayan recibido un tratamiento estándar previo en un plazo de 2 semanas o aquellos que no se hayan recuperado de acontecimientos adversos debidos a un tratamiento administrado más de 2 semanas antes.
10. Pacientes que estén recibiendo cualquier otro tratamiento en investigación administrado con la intención de tratar su neoplasia en las 2 semanas siguientes a la última dosis antes de entrar en el estudio, con la excepción de la hidroxiurea.
11. Pacientes con historia o evidencia de enfermedad cardiovascular, renal, neuromuscular o del SNC.
12. Pacientes con diabetes, deficiencia de vitamina B12 o adicción al alcohol.
13. Pacientes con pruebas positivas conocidas de VIH, Hepatitis B, C
14. Pacientes con recuento de glóbulos blancos o blastos circulantes ≥ 20.000 células/μL con hidroxiurea en el momento del cribado
15. Pacientes con
- AST y o ALT ≥ 2,5 ULN,Nivel de bilirrubina total > 1,5 ULN (excepto en caso de síndrome de Gilbert pero dentro del límite de 3 x ULN)
...
[No está completo debido a los caracteres máximos - por favor, compruebe el protocolo]. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Rate of dose-limiting toxicity (DLT) |
| Tasa de toxicidad limitante de la dosis (DLT) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
PK parameters: Tmax, Cmax, AUC0-t, AUC0-inf, t1/2, Cl, Vd after the first administration for all patients.
Rate of ORR
Rate and durability of CR, CRi, CRMRD-, PR, HI, and MLFS
Response rate based on the subtype of leukemia, risk-status, and genetic abnormalities. |
Parámetros PK: Tmáx, Cmáx, AUC0-t, AUC0-inf, t1/2, Cl, Vd después de la primera administración para todos los pacientes.
Tasa de ORR
Tasa y durabilidad de RC, RCi, RCMRD-, PR, HI y SLM
Tasa de respuesta en función del subtipo de leucemia, el estado de riesgo y las anomalías genéticas. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Diseño clínico 3+3 para el escalado de dosis con la secuencia 0,9; 1,8; 3,6; 9,0; 12,0; 16,0mg/m². |
| Clinical 3+3 design for the dose escalation with the sequence 0.9; 1.8; 3.6; 9.0; 12.0; 16.0mg/m² |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Belgium |
| Spain |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
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