| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia |
| Υποτροπιάζουσα / Ανθεκτική Οξεία Μυελογενή Λευχαιμία |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Refractory Acute Myeloid Leukemia |
| Ανθεκτική Οξεία Μυελογενή Λευχαιμία |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10081513 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukaemia refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To define the safety and tolerability of AB8939 in patients with refractory or relapsed AML and MDS by determining the dose-limiting toxicities, the maximum tolerated dose (MTD) and the recommended dose for dose expansion study. |
| Nα καθοριστεί η ασφάλεια και ανοχή του ΑΒ8939 σε ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML) και μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (MDS) δια του προσδιορισμού των δοσοπεριοριστικών τοξικοτήτων, η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) και η συνιστώμενη δόση για τη μελέτη επέκτασης της δόσης |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the pharmacokinetic profile in the function of dose.
To assess early efficacy.
|
Να καθοριστεί το φαρμακοκινητικό προφίλ σε συνάρτηση με τη δόση.
Να αξιολογηθεί η πρώϊμη αποτελεσματικότητα. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
EXPANSION COHORT STUDY
Primary objective: To define the recommended phase 2 dose (RP2D) and the administration schema of AB8939
Secondary objectives:
To determine the early efficacy of AB8939
To determine the best regimen for AB8939
To determine the pharmacokinetics profile in AML patients. |
ΜΕΛΕΤΗ ΚΟΟΡΤΗΣ ΕΠΕΚΤΑΣΗΣ
Πρωταρχικός (κύριος) στόχος: Να καθοριστεί η συνιστώμενη δόση της Φάσης 2 (RP2D) και το σχήμα χορήγησης του AB8939
Δευτερεύοντες στόχοι:
Να καθοριστεί η πρώϊμη αποτελεσματικότητα του ΑΒ8939
Να καθοριστεί το βέλτιστο δοσολογικό σχήμα του ΑΒ8939
Να προσδιοριστεί τα φαρμακοκινητικό προφίλ σε ασθενείς με AML. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients with documented diagnosis of acute myeloid leukemia (AML) or myelodysplastic syndrome (MDS) based on the last version of the World Health Organization classification
2. AML patients in second or third line of treatment, if they were eligible to high dose chemotherapy in first line.
Or AML patients in second line of treatment, if they were not eligible to high dose chemotherapy in first line
Or MDS patients in second or third line of treatment, and with high risk at prognostic based on the IPSS-R scoring system.
A line of treatment is defined as a combination of treatments that ends by a progression of the disease or toxicity related to this treatment
3. Patients not eligible to hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) at the time of inclusion
4. Patients must be expected to complete the treatment period in the opinion of the investigator
5. Male or non-pregnant female ≥ 18 years old at the time of signing the informed consent
6. ECOG performance status ≤ 1
7. Patients must have adequate organ function without severe heart, lung, liver, kidney or nervous system dysfunction or immune deficiency
8. In the absence of rapidly progressing disease, the interval from prior treatment to time of AB8939 administration should be at least 14 days
9. Adequate recovery, to a maximum of Grade 1 (CTCAE v5.0) from toxicity of prior therapy
10. Patients are able to understand, sign, and date the written informed consent form at screening visit prior to any protocol-specific procedures
11. Patients are able and willing to comply with study procedures as per protocol, including bone marrow biopsies |
1. Ασθενείς με τεκμηριωμένη διάγνωση οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (AML) ή μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (MDS) με βάση την τελευταία έκδοση της ταξινόμησης των ασθενών της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (WHO)
2. Ασθενείς με AML σε δεύτερη ή τρίτη γραμμή θεραπείας, εάν ήταν κατάλληλοι για πρώτης γραμμής θεραπεία με υψηλές δόσεις χημειοθεραπείας.
Ή ασθενείς με AML σε δεύτερη γραμμή θεραπείας, εάν ήταν ακατάλληλοι για πρώτης γραμμής θεραπεία με υψηλές δόσεις χημειοθεραπείας.
Ή ασθενείς με MDS σε δεύτερη ή τρίτη γραμμή θεραπείας, και με υψηλό προγνωστικό κίνδυνο, με βάση το σύστημα βαθμολόγησης IPSS-R.
Η γραμμή θεραπείας ορίζεται ως ο συνδυασμός θεραπειών, η χορήγηση του οποίου τερματίζεται είτε από την εξέλιξη της νόσου είτε από την εμφάνιση τοξικότητας σχετιζόμενης με τη συγκεκριμένη θεραπεία
3. Ασθενείς ακατάλληλοι για μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT) κατά τον χρόνο της ένταξης τους στη μελέτη.
4. Ασθενείς για τους οποίους αναμένεται να ολοκληρώσουν την περίοδο θεραπείας, κατά τη γνώμη του ερευνητού
5. Άρρενες ή μη έγκυοι θήλεις ≥ 18 ετών κατά το χρόνο υπογραφής της ενημερωμένης συγκατάθεσης
6. Κατάσταση απόδοσης ECOG ≤ 1
7. Ασθενείς με επαρκή λειτουργία οργάνων χωρίς σοβαρή δυσλειτουργία καρδιάς, πνευμόνων, ήπατος, νεφρών ή νευρικού συστήματος ή με ανοσοανεπάρκεια
8. Απουσία ταχέως εξελισσόμενης νόσου, το μεσοδιάστημα από την προηγούμενη γραμμή θεραπείας έως το χρόνο χορήγησης του ΑΒ9039 πρέπει να είναι τουλάχιστον 14 ημέρες
9. Επαρκής ανάρρωση, έως κατά μέγιστο Βαθμό 1 (CTCAE έκδοση 5.0) από τοξικότητες της προηγούμενης γραμμής θεραπείας
10. Ασθενείς ικανοί να κατανοήσουν, υπογράψουν και χρονολογήσουν το έντυπο ενημερωμένης συγκατάθεσης κατά την επίσκεψη διαλογής πριν από την διενέργεια οποιασδήποτε σχετιζόμενης με το πρωτόκολλο αξιολόγησης/διαδικασίας
11. Ασθενείς ικανοί και πρόθυμοι να συμμορφωθούν με τις διαδικασίες της μελέτης, σύμφωνα με το πρωτόκολλο, συμπεριλαμβανομένων των βιοψιών μυελού των οστών. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients eligible to a standard of care
2. Patients eligible to hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) at the time of inclusion
3. Patients diagnosed with acute promyelocytic leukemia (M3)
4. Patients with clinically active CNS leukemia
5. Patients with other active malignancies are ineligible unless they have been disease-free for at least three years and are deemed by the investigator to be at low risk for recurrence or progression of that malignancy
6. Patients with major surgery within 28 days prior to the first administration of AB8939
7. Patients with radiation therapy within 28 days prior to the first administration of AB8939
8. Patients with HSCT within 100 days prior to the first administration of AB8939
9. Patients who have received prior standard treatment within 2 weeks or those who have not recovered from adverse events due to treatment administered more than 2 weeks earlier.
10. Patients who are receiving any other investigational administered with the intention to treat their malignancy within 2 weeks from the last dose prior to entering the study, with the exception of hydroxyurea.
11. Patients with uncontrolled hypertension e.g. SBP/DBP >149/90 mmHg despite two anti-hypertensive therapy.
12. Patients with history or evidence of cardiovascular disease such as stroke, ischemic heart disease, (myocardial infarction, acute coronary syndrome, unstable angina), heart failure, (EF < 50%), conduction disorder,disorders (Second degree or third-degree atrioventricular block not successfully treated with a pacemaker, Bi-fascicular block), uncontrolled arrythmia, abnormal QT interval (QTcF > 450 ms for male and >470 ms for female patients), history of torsades de pointes, pericarditis, valvular disease that are not well-controlled and who in the opinion of the principal investigator would impair the ability to assess the safety of AB8939
13. Patients with history or evidence of renal, disease such as severe renal failure defined as creatinine clearance < 30 ml/min, or that is not well-controlled and who in the opinion of the principal investigator would impair the ability to assess the safety of AB8939.
14. Patients with history or evidence of neuromuscular or disease such as amyotrophic lateral sclerosis, muscular dystrophy, polymyositis, myasthenia gravis, dermatomyositis, sarcopenia, who in the opinion of the principal investigator would impair the ability to assess the safety of AB8939.
15. Patients with history or evidence of CNS disease such as epilepsy, Alzheimer's and other dementias, strokes, migraine and other headaches possibly related to brain tumor or metastasis, multiple sclerosis, Parkinson's disease, neurological infections, brain tumors, sequellae of head injuries and disorders caused by malnutrition who in the opinion of the principal investigator would impair the ability to assess the safety of AB8939.
16. Patients with diabetes that are not well-controlled by two oral anti-diabetic drugs or insulin and who in the opinion of the principal investigator would impair the ability to assess the safety of AB8939
17. Patients with diabetes, vitamin B12 deficiency, or alcohol addiction
18. Patients with positive test for active AIDS, Hepatitis B, C and tuberculosis
19. Patients with white blood cells count or circulating blasts ≥20,000 cells/µL with hydroxyurea at screening
20. Patients with:
AST and or ALT ≥ 2.5 ULN,Total bilirubin level > 1.5 ULN (except in case of Gilbert’s syndrome but within the limit of 3 x ULN)
Serum creatinine ≥ 1.5 ULN
Albumin <30g/l
21. Women who are lactating/breastfeeding or who plan to breastfeed while on study
22. Women with a positive pregnancy test
23. Men and women of reproductive potential who are unwilling to practice a highly effective method(s) of birth control while on study through 6 months + 5 times plasma half-life of AB8939 for women and 3 months for men after receiving the last dose of study drug
24. Women planning to become pregnant while on study through 6 months + 5 times plasma half-life of AB8939 after receiving the last dose of study drug
25. Patients likely to not be available to complete all protocol-required study visits or procedures, and/or to comply with all required study procedures to the best of the subject and investigator's knowledge
26. Patients under psychiatric or, protected by law under guardianship or curatorship, or in emergency situations or, prisoners or, without National Health Insurance. |
1.Ασθενείς κατάλληλοι για πρότυπη(καθιερωμένη)θεραπεία
2.Ασθενείς κατάλληλοι για μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT) κατά το χρόνο ένταξης στη μελέτη
3.Ασθενείς διαγνωσμένοι με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (Μ3)
4.Ασθενείς με κλινικώς ενεργή λευχαιμία του ΚΝΣ
5.Ασθενείς με άλλες,ενεργές κακοήθειες δεν είναι κατάλληλοι για ένταξη,εκτός αν έχουν υπάρξει ελεύθεροι νόσου για τουλάχ.3έτη και θεωρούνται από τον ερευνητή ως χαμηλού ρίσκου για υποτροπήήεξέλιξη της συγκεκριμένης κακοήθειας
6.Ασθενείς οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε μείζονα χειρουργική επέμβαση εντός διαστήματος28ημερών πριν από την1η χορήγηση του ΑΒ8939
7.Ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία εντός διαστήματος 28 ημερών πριν από την1η χορήγηση του ΑΒ8939
8.Ασθενείς με HSCT εντός διαστήματος100ημερών πριν από την1η χορήγηση του ΑΒ8939
9.Ασθενείς οι οποίοι έχουν λάβει προηγούμενες πρότυπες θεραπείες εντός διαστήματος2εβδομ.νήεκείνοι οι οποίοι δεν ανέκαμψαν από ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στην προηγούμενη χορηγηθείσα θεραπεία σε διάστημα μεγαλύτερο των2εβδομάδων
10.Ασθενείς οι οποίοι έχουν λάβει οποιοδήποτε ερευνητικό φάρμακο,με στόχο τη θεραπεία της κακοήθειας τους, εντός διαστήματος2εβδομ. από τη χορήγηση της τελευταίας δόσης πριν από την ένταξή τους στη μελέτη,με εξαίρεση την υδροξυουρία
11.Ασθενείς με ανεξέλεγκτη υπέρταση π.χ.SBP/DBP >149/90mmHg παρά δύο αντιυπερτασικές θεραπείες.
12.Ασθενείς με ιστορικόήενδείξεις καρδιαγγειακής νόσου,όπως εγκεφαλικό επεισόδιο (έμφραγμα του μυοκαρδίου, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, ασταθή στηθάγχη), καρδιακή ανεπάρκεια (EF<50%), διαταραχές αγωγιμότητας (2ουή3ου βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός που δεν έχει αντιμετωπιστεί επιτυχώς με βηματοδότη,διφασικός αποκλεισμός),ανεξέλεγκτη αρρυθμία,μη φυσιολογικό διάστημαQT(QTcF>450msγια τους άνδρες&>470msγια τις γυναίκες ασθενείς),ιστορικό πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας,περικαρδίτιδα,βαλβιδοπάθεια που δεν ελέγχονται καλά και που κατά τη γνώμη,περικαρδίτιδα,βαλβιδοπάθεια που δεν ελέγχονται καλά και που κατά τη γνώμη του κύριου ερευνητή θα μείωνε την ικανότητα αξιολογήστε την ασφάλεια του AB8939.
13.Ασθενείς με ιστορικόήενδείξεις νεφρικής νόσου, όπως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια που ορίζεται ως κάθαρση κρεατινίνης<30 ml/min,ήπου δεν είναι καλά ελεγχόμενη και που κατά τη γνώμη του κύριου ερευνητή θα βλάψει την ικανότητα αξιολόγησης της ασφάλειας του AB8939.
14.Ασθενείς με ιστορικόήενδείξεις νευρομυϊκήςήασθένειας όπως αμυοτροφική πλάγια σκλήρυνση, μυϊκή δυστροφία, πολυμυοσίτιδα, βαριά μυασθένεια,δερματομυοσίτιδα,σαρκοπενία, οι οποίοι κατά τη γνώμη του κύριου ερευνητή θα μπορούσαν να επηρεάσουν την ικανότητα αξιολόγησης της ασφάλειας του AB8939.
15.Ασθενείς με ιστορικόήενδείξεις νόσου του ΚΝΣ όπως επιληψία, Αλτσχάιμερ και άλλες άνοιες, εγκεφαλικά επεισόδια, ημικρανία και άλλους πονοκεφάλους που πιθανώς σχετίζονται με όγκο στον εγκέφαλοήμετάσταση,σκλήρυνση κατά πλάκας,νόσο του Πάρκινσον,νευρολογικές λοιμώξεις,όγκους εγκεφάλου,επακόλουθα τραυματισμών στο κεφάλι&διαταραχές που προκαλούνται από υποσιτισμό που κατά τη γνώμη του κύριου ερευνητή θα μπορούσε να επηρεάσει την ικανότητα αξιολόγησης της ασφάλειας του AB8939.
16.Ασθενείς με διαβήτη που δεν ελέγχονται καλά με δύο από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακαήινσουλίνη& οι οποίοι κατά τη γνώμη του κύριου ερευνητή θα μπορούσαν να επηρεάσουν την ικανότητα αξιολόγησης της ασφάλειας του AB8939
17.Ασθενείς με ανεπάρκεια βιταμίνης Β12ήεξάρτηση από αλκοόλ
18.Ασθενείς με θετικό τεστ για ενεργό AIDS,ηπατίτιδαΒ,C&φυματίωση
19.Ασθενείς με αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων ή αριθμό κυκλοφορούντων βλαστών≥20.000κύτταρα/μL υπό αγωγή με υδροξυουρία κατά την επίσκεψη διαλογής (screening)
20.Ασθενείς με ΕπίπεδαASTή/καιALT≥2.5ΑΦΤ, ολικής χολερυθρίνης>1.5ΑΦΤ εκτός από περιπτώσεις συνδρόμου Gilbert, αλλά και πάλι εντός του ορίου των 3 x ΑΦΤ)
Κρεατινίνη ορού ≥ 1.5 ΑΦΤ Λευκωματίνη < 30 g/L
21.Γυναίκες με γαλακτοφορία/θηλάζουσες ή που προγραμματίζουν να θηλάσουν στη διάρκεια της μελέτης
22.Γυναίκες με θετικό τεστ κυήσεως
23.Άνδρες&γυναίκες με αναπαραγωγική δυναμικότητα οι οποίοι δεν είναι πρόθυμοι να εφαρμόσουν υψηλής αποτελεσματικότητας μέθοδο/μεθόδους αντισύλληψης κατά τη συμμετοχή τους στη μελέτη &έως&6 μήνες+5φορές το χρόνο ημιζωής πλάσματος του ΑΒ8939 για τις γυναίκες&έως&3μήνες για τους άνδρες,μετά τη χορήγηση της τελευταίας δόσης του ερευνητικού φαρμάκου.
24.Γυναίκες που προγραμματίζουν να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της μελέτης&έως&6μήνες +5φορές το χρόνο ημιζωής πλάσματος του ΑΒ8939,μετά τη χορήγηση της τελευταίας δόσης του φαρμάκου της μελέτης.
25.Ασθενείς για τους οποίους θεωρείται πιθανό να μην είναι σε θέση να ολοκληρώσουν όλες τις απαιτούμενες από το πρωτόκολλο της μελέτης επισκέψειςήδιαδικασίεςή/και να μην συμμορφωθούν με όλες τις απαιτούμενες από το πρωτόκολλο διαδικασίες,κατά τη βέλτιστη δυνατή γνώμη ασθενούς&ερευνητή
26.Ασθενείς υπό ψυχιατρική παρακολούθησηήπροστατευόμενοι από το νόμο υπό κηδεμονίαήεπιμέλεια,ήασθενείς υπό επείγουσες συνθήκες,ήφυλακισμένοι,ή χωρίς Εθνική Ασφάλιση Υγείας. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Rate of dose-limiting toxicity (DLT) |
| Ποσοστό δοσοπεριοριστικής τοξικότητας (DLT) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-PK parameters: Tmax, Cmax, AUC0-t, AUC0-inf, t1/2, Cl, Vd after the first administration for all patients.
-Rate of ORR
-Rate and durability of CR, CRi, CRMRD-, PR, HI, and MLFS
-Response rate based on the subtype of leukemia, risk-status, and genetic abnormalities. |
-Φαρμακοκινητικές παράμετροι: Τmax, Cmax, AUC0-t, AUC0-inf, t1/2, Cl, Vd μετά την πρώτη χορήγηση σε όλους τους ασθενείς
-Ποσοστό ORR
-Ποσοστό και διάρκεια πλήρους ύφεσης (CR), CRi, CRMRD-, μερικής ύφεσης (PR), HI και MLFS
-Ποσοστά ανταπόκρισης με βάση τον υπότυπο της λευχαιμίας, την κατάσταση κινδύνου και τις γενετικές ανωμαλίες. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Κλινική σχεδίαση 3+3 για κλιμάκωση της δόσης με την ακολουθία 0,9; 1.8; 3.6; 9.0; 12.0; 16,0mg/m² |
| Clinical 3+3 design for the dose escalation with the sequence 0.9; 1.8; 3.6; 9.0; 12.0; 16.0mg/m² |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| France |
| Greece |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
Print
