| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia |
| leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia |
| leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10081513 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukaemia refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To define the safety and tolerability of AB8939 in patients with refractory or relapsed AML and
MDS by determining the dose-limiting toxicities, the maximum tolerated dose (MTD) and the
recommended dose for dose expansion study. |
| Definire la sicurezza e la tollerabilità di AB8939 in pazienti affetti/e da leucemia mieloide acuta refrattaria o recidivante determinando le tossicità dose-limitanti la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata per lo studio con espansione. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the pharmacokinetic profile in the function of dose.
To assess early efficacy.
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Determinare il profilo farmacocinetico in funzione della dose.
Valutare l’efficacia precoce. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: EXPANSION COHORT STUDY
Primary objective: To define the recommended phase 2 dose (RP2D) and the administration schema of AB8939.
Secondary objectives:
To determine the early efficacy of AB8939
To determine the best regimen for AB8939
To determine the pharmacokinetic profile in AML patients.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: COORTE DI ESPANSIONE DELLO STUDIO
OBIETTIVI
Obiettivo primario:
Definire lla dose raccomandata di fase 2 (RP2D) e lo schema di somministrazione di AB8939.
Obiettivi secondari:
Determinare l’efficacia precoce di AB8939
Determinare il regime migliore di AB8939
Determinare il profilo farmacocinetico in pazienti affetti/e da leucemia mieloide acuta
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients with a documented diagnosis of acute myeloid leukemia (AML) based on the last version of the World Health Organization classification.
2. AML patients in second or third line of treatment, if they were eligible to high dose chemotherapy in first line.
Or AML patients in second line of treatment, if patients were not eligible to high dose chemotherapy in first line.
A line of treatment is defined as a combination of treatments that ends by a progression of the disease or toxicity related to this treatment
3. Patients not eligible to hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) at the time of inclusion
4. Patients must be expected to complete the treatment period, in the opinion of the investigator.
5. Male or non-pregnant female = 18 years old at the time of signing the informed consent.
6. ECOG performance status = 2
7. Patients must have adequate organ function without severe heart, lung, liver, kidney or nervous system dysfunction or immune deficiency
8. In the absence of rapidly progressing disease, the interval from prior treatment to time of AB8939 administration should be at least 14 days.
9. Adequate recovery, to a maximum of Grade 1 (CTCAE V5.0) from toxicity of prior therapy.
10. Patients are able to understand, sign, and date the written informed consent form at screening visit prior to any protocol-specific procedures
11. Patients are able and willing to comply with study procedures as per protocol, including bone marrow biopsies |
1. Pazienti con diagnosi documentata di leucemia mieloide acuta (LMA) o sindrome mielodisplastica (MDS) conformemente all’ultima versione della classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità.
2. Pazienti affetti/e da leucemia mieloide acuta in seconda o terza linea di trattamento, se erano idonei/e alla chemioterapia ad alte dosi come prima linea.
Oppure pazienti affetti/e da leucemia mieloide acuta in seconda linea di trattamento, se non erano idonei/e alla chemioterapia ad alte dosi come prima linea.
Oppure pazienti affetti/e da MDS in seconda o terza linea di trattamento e ad alto rischio prognostico in base al sistema di punteggio IPSS-R.
Una linea di trattamento è definita come una combinazione di trattamenti che termina con una progressione della malattia o con una tossicità correlata a questo trattamento
3. Pazienti non idonei/e al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) al momento dell’inclusione
4. Ci si deve aspettare che i/le pazienti completino il periodo di trattamento, secondo il parere dello sperimentatore.
5. Maschi o femmine non incinte di età uguale o maggiore di 18 anni al momento della firma del consenso informato.
6. Stato delle prestazioni ECOG uguali o minori di 1
7. I/Le pazienti devono avere adeguate funzioni degli organi senza gravi disfunzioni cardiache, polmonari, epatiche, renali o del sistema nervoso o immunodeficienza
8. In assenza di malattia in rapida progressione, l’intervallo dal trattamento precedente al momento della somministrazione di AB8939 deve essere di almeno 14 giorni.
9. Recupero adeguato, fino a un massimo di Grado 1 (CTCAE V5.0) dalla tossicità della terapia precedente.
10. I/Le pazienti devono essere in grado di comprendere, firmare e inserire la data nel modulo di consenso informato scritto alla visita di selezione, prima di prendere parte a qualsivoglia procedura specifica del protocollo
11. I/Le pazienti devono essere in grado di e disposti/e a rispettare le procedure dello studio come da protocollo, comprese le biopsie del midollo osseo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients eligible to a standard of care
2. Patients eligible to hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) at the time of inclusion
3. Patients diagnosed with acute promyelocytic leukemia (M3)
4. Patients with clinically active CNS leukemia
5. Patients with other active malignancies are ineligible unless they have been disease-free for at least 5 years and are deemed by the investigator to be at low risk for recurrence or progression of that malignancy
6. Patients with major surgery within 28 days prior to the first administration of AB8939
7. Patients with radiation therapy within 28 days prior to the first administration of AB8939
8. Patients with HSCT within 100 days prior to the first administration of AB8939
9. Patients who have received prior standard treatment within 2 weeks or those who have not recovered from adverse events due to treatment administered more than 2 weeks earlier.
10. Patients who are receiving any other investigational administered with the intention to treat their malignancy within 2 weeks from the last dose prior to entering the study, with the exception of hydroxyurea.
11. Patients with uncontrolled hypertension e.g. SBP/DBP >149/90 mmHg despite two anti-hypertensive therapy.
12. Patients with history or evidence of cardiovascular disease such as stroke, ischemic heart disease (myocardial infarction, acute coronary syndrome, unstable angina), heart failure (EF < 50%), conduction disorders (Second degree or third-degree atrioventricular block not successfully treated with a pacemaker, Bi-fascicular block), uncontrolled arrythmia, abnormal QT interval (QTcF > 450 ms for male and >470 ms for female patients), history of torsades de pointes, pericarditis, valvular disease that are not well-controlled.
13. Patients with history or evidence of renal disease such as severe renal failure defined as creatinine clearance < 30 ml/min.
14. Patients with history or evidence of neuromuscular disease such as amyotrophic lateral sclerosis, muscular dystrophy, polymyositis, myasthenia gravis, dermatomyositis, sarcopenia.
15. Patients with history or evidence of CNS disease such as epilepsy, Alzheimer's and other dementias, strokes, migraine and other headaches possibly related to brain tumor or metastasis, multiple sclerosis, Parkinson's disease, neurological infections, brain tumors, sequellae of head injuries and disorders caused by malnutrition.
16. Patients with diabetes that are not well-controlled by two oral anti-diabetic drugs or insulin with Fasting Blood Glycemia > 110mg/dl and /or HbA1c >7%
17. Patients with vitamin B12 deficiency, or alcohol addiction
18. Patients with positive test for active AIDS, Hepatitis B, C, and tuberculosis
19. Patients with white blood cells count or circulating blasts = 20,000 cells/µL with hydroxyurea at screening
20. Patients with
AST and or ALT = 2.5 ULN,Total bilirubin level > 1.5 ULN (except in case of Gilbert’s syndrome but within the limit of 3 x ULN)
Serum creatinine = 1.5 ULN
Albumin <30g/l (as AB8939 has a strong plasma protein binding)
21. Women who are lactating/breastfeeding or who plan to breastfeed while on study
22. Women with a positive pregnancy test
23. Men and women of reproductive potential who are unwilling to practice a highly effective method(s) of birth control while on study through through 6months + 5 times plasma half-life of AB8939 for women and 3 months for men after receiving the last dose of study drug
24. Women planning to become pregnant while on study through 6months + 5 times plasma half-life of AB8939 after receiving the last dose of study drug
25. Patients likely to not be available to complete all protocol-required study visits or procedures, and/or to comply with all required study procedures to the best of the subject and investigator's knowledge
26. Patients under psychiatric or, protected by law under guardianship or curatorship, or in emergency situations or, prisoners or, without National Health Insurance |
1. Pazienti ammissibili a uno standard di cura
2. Pazienti idonei/e al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) al momento dell’inclusione
3. Pazienti con diagnosi di leucemia promielocitica acuta (M3)
4. Pazienti con leucemia dell’SNC clinicamente attiva
5. I/Le pazienti con altri tumori maligni attivi non possono essere inclusi/e a meno che non siano liberi/e dalla malattia da almeno 5 anni e siano ritenuti/e dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva o progressione di tale tumore
6. Pazienti sottoposti/e a chirurgia importante nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione di AB8939
7. Pazienti sottoposti/e a radioterapia nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione di AB8939
8. Pazienti sottoposti/e a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) nei 100 giorni precedenti la prima somministrazione di AB8939
9. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento standard nelle 2 settimane precedenti o che non si sono ripresi/e da eventi avversi in seguito a trattamenti somministrati più di 2 settimane prima.
10. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi altro farmaco sperimentale somministrato con l’intenzione di trattare il loro tumore maligno nelle 2 settimane dall’ultima dose prima di entrare nello studio, ad eccezione dell’idrossiurea.
11. Pazienti con ipertensione non controllata e.g. SBP/DBP >149/90 mmHg nonostante due trattamenti per l'ipertensione.
12. Pazienti con anamnesi o evidenza di malattie cardiovascolari come ictus, cardiopatia ischemica (infarto miocardico, sindrome coronarica acuta, angina instabile), insufficienza cardiaca (EF < 50%), disturbi della conduzione (blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non trattato con successo con un pacemaker, blocco bi-fascicolare), aritmia incontrollata, intervallo QT anomalo (QTcF > 450 ms per i pazienti di sesso maschile e >470 ms per quelli di sesso femminile), storia di torsades de pointes, pericardite, malattie valvolari non ben controllate.
13. Pazienti con anamnesi o evidenza di malattia renale, come l'insufficienza renale grave definita come clearance della creatinina < 30 ml/min.
14. Pazienti con storia o evidenza di malattia neuromuscolare come sclerosi laterale amiotrofica, distrofia muscolare, polimiosite, miastenia grave, dermatomiosite, sarcopenia.
15. Pazienti con anamnesi o evidenza di malattie del SNC come epilessia, Alzheimer e altre demenze, ictus, emicrania e altre cefalee possibilmente correlate a tumori o metastasi cerebrali, sclerosi multipla, morbo di Parkinson, infezioni neurologiche, tumori cerebrali, sequele di traumi cranici e disturbi causati da malnutrizione.
16. Pazienti con diabete non ben controllato da due farmaci antidiabetici orali o dall'insulina con glicemia a digiuno > 110 mg/dl e/o HbA1c >7%.
17. Pazienti con carenza di vitamina B12 o dipendenza da alcol.
18. Pazienti con test positivo per AIDS attivo, epatite B, C e tubercolosi.
19. Pazienti con conta leucocitaria o blasti circolanti = 20.000 cellule/µl con idrossiurea alla selezione
20. Pazienti con AST e/o ALT = 2,5 ULN, livello di bilirubina totale > 1,5 ULN (eccetto in caso di sindrome di Gilbert ma entro il limite di 3 x ULN) Creatinina sierica = 1,5 ULN Albumina <30g/l
21. Donne che allattano al seno o che intendono allattare al seno durante la loro partecipazione allo studio
22. Donne con test di gravidanza positivo
23. Uomini e donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare uno o più metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio per 6 mesi + 5 volte il periodo di emivita plasmatica di AB8939 per le donne e 3 mesi per gli uomini, dopo aver ricevuto l’ultima dose del farmaco oggetto dello studio
24. Donne che stanno pianificando una gravidanza durante lo studio per 6 mesi + 5 volte il periodo di emivita plasmatica di AB8939 dopo aver ricevuto l’ultima dose del farmaco oggetto dello studio
25. Pazienti probabilmente non disponibili a completare tutte le visite o procedure di studio richieste dal protocollo e/o a conformarsi a tutte le procedure di studio richieste al meglio delle conoscenze del soggetto e dello sperimentatore
26. Pazienti psichiatrici/he o protetti/e per legge da tutori o curatori, pazienti in situazioni di emergenza, detenuti/e e pazienti senza assicurazione sanitaria nazionale. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Rate of dose-limiting toxicity (DLT) |
| Livello di tossicità dose-limitante (DLT) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
To determine the rate and the duration of CR, CRi, CRMRD-,
Rate of PR, ORR
PK parameters: Tmax, Cmax, AUC0-t, AUC0-inf, t1/2, Cl, Vd, after the first administration to 6 patients at a dose-level.
Response rate based on the subtype of leukemia and classification on risk-status (WHO classification, NCCN guidelines, ELN risk stratification by genetics (Döhner,blood 2017), caryotype and molecular studies by targeted NGS).
|
Parametri farmacocinetici: Tmax, Cmax, AUC0-t, AUC0-inf, t1/2, Cl, Vd dopo la prima somministrazione per tutti/e i/le pazienti.
Tasso di risposta oggettiva (ORR)
Tasso e durata di CR, CRi, CRMRD-, PR, HI, e MLFS
Tasso di risposta basato sul sottotipo di leucemia, stato di rischio e anomalie genetiche. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| France |
| Greece |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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