| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Nonalcoholic Fatty Liver Disease |
| Esteatosis hepática no alcohólica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Nonalcoholic Fatty Liver Disease |
| Esteatosis hepática no alcohólica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10082249 |
| E.1.2 | Term | Nonalcoholic fatty liver disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the effect of efinopegdutide versus semaglutide on mean relative reduction from baseline in liver fat content (LFC) after 24 weeks.
2. To evaluate the safety and tolerability of efinopegdutide compared with semaglutide. |
1. Evaluar el efecto de la efinopegdutida en comparación con la semaglutida en la reducción relativa media del CGH (contenido de grasa hepática) desde el momento inicial hasta las 24 semanas.
2. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la efinopegdutida en comparación con la semaglutida. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the effect of efinopegdutide versus semaglutide on mean absolute reduction from baseline in LFC after 24 weeks.
2. To evaluate the effect of efinopegdutide versus semaglutide on mean percent change from baseline in body weight after 24 weeks.
3. To evaluate the effect of efinopegdutide versus semaglutide on change from baseline in fasting lipid levels over 24 weeks. |
1. Evaluar el efecto de la efinopegdutida en comparación con la semaglutida en la reducción absoluta media del CGH desde el momento inicial hasta las 24 semanas.
2. Evaluar el efecto de la efinopegdutida en comparación con la semaglutida en la variación porcentual media del peso corporal desde el momento inicial hasta las 24 semanas.
3. Evaluar el efecto de la efinopegdutida en comparación con la semaglutida en la variación de las concentraciones de lípidos en ayunas desde el momento inicial durante 24 semanas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| PK sub-study |
| Subestudio FC |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has an LFC ≥10% as assessed by MRI-PDFF at V2/MRI-PDFF
2. Has a BMI ≥25 kg/m2 and ≤50 kg/m2 at the time of V1/Screening
3. Has stable weight defined as ≤5% gain or loss of body weight for at least 3 months before V1/Screening
4. Meets one of the following criteria:
● Has no history of T2DM
OR
● Has a history of T2DM with an A1C ≤8.5% at V1/Screening AND controlled by diet or a stable dose of metformin for the 3 months before V1/Screening
5. Is male or female, from 18 years to 70 years of age (inclusive) (in Taiwan, from 20 years to 70 years of age [inclusive]), at the time of signing the informed consent
6. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
● Is not a WOCBP
Or
● Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective, with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long-term and persistent basis), during the intervention period and for at least 5 weeks after the last dose of study intervention. The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (ie, noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of study intervention
● A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum as required by local regulations) within 24 hours before the first dose of study intervention
● If a urine test cannot be confirmed as negative (eg, an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive
● The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy
● Contraceptive use by women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies
7. The participant (or legally acceptable representative) has provided documented informed consent for the study. The participant may also provide consent for FBR and/or the PK substudy. However, the participant may participate in the main study without participating in FBR and/or the PK substudy |
1. CGH ≥10 % determinada mediante RM-FGDP en la V2/RM-FGDP.
2. IMC ≥25 kg/m2 y ≤50 kg/m2 en el momento de la visita 1/selección.
3. Peso estable (información facilitada por el participante), definido como un aumento o pérdida de peso ≤5 % durante al menos 3 meses antes de la V1/selección.
4. El participante cumple uno de los criterios siguientes:
• Ausencia de antecedentes de DMT2.
O
• Antecedentes de DMT2 con una HbA1c ≤8,5 % en la V1/selección y controlada con dieta o una dosis estable de metformina durante los 3 meses previos a la V1/selección.
5. Varón o mujer de 18 a 70 años (ambos inclusive) (en Taiwán, de 20 a 70 años [inclusive] en el momento de firmar el consentimiento informado.
6. En el estudio podrán participar mujeres que no estén embarazadas ni en período de lactancia y que cumplan al menos una de las condiciones siguientes:
• No es una mujer en edad fértil.
O
• Está en edad fértil y utiliza un método anticonceptivo muy eficaz (con un índice de fallos <1 % anual), con escasa dependencia de la usuaria, o practica la abstinencia de relaciones heterosexuales como modo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente), durante el período de intervención y durante, como mínimo, 5 semanas después de recibir la última dosis de la intervención del estudio. El investigador deberá evaluar la posibilidad de fracaso del método anticonceptivo (incumplimiento, inicio reciente) en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deberán dar negativo en una prueba de embarazo de alta sensibilidad (en orina o suero, según exija la normativa local) realizada en las 24 horas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Cuando no pueda confirmarse que el resultado de una prueba en orina es negativo (por ejemplo, resultado ambiguo), será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. En tales casos, la posible participante será excluida si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo.
• El investigador es responsable de revisar los antecedentes médicos, los antecedentes menstruales y la actividad sexual reciente para reducir el riesgo de incluir a una mujer con un embarazo de poco tiempo no detectado.
• El uso de anticonceptivos por las mujeres deberá cumplir la normativa local sobre métodos anticonceptivos para participantes en estudios clínicos.
7. El participante (o su representante legal) ha otorgado su consentimiento informado documentado para el estudio. El participante también podrá otorgar su consentimiento para investigaciones biomédicas futuras y/o para el estudio de FC. Sin embargo, podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras ni en el subestudio de FC. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of T1DM, diabetic ketoacidosis, or diabetes secondary to pancreatitis or pancreatectomy
2. History of obesity with a known secondary cause
3. Ongoing, inadequately controlled hypothyroidism or hyperthyroidism
4. History of glucagonoma
5. Personal or family history of medullary thyroid carcinoma or multiple endocrine neoplasm type-2 syndrome
6. Calcitonin value of ≥50 pg/mL (≥50 ng/L) at V1/Screening
7. Symptomatic hyperglycemia that, in the investigator’s opinion, requires immediate initiation, adjustment, or addition of antihyperglycemic therapy
8. Significant systemic or major illnesses including recent events of congestive heart failure, unstable angina, myocardial infarction, arterial revascularization, stroke, or transient ischemic attack
9. History of pathologic, symptomatic, or sustained tachyarrhythmia
10. History of Wolff-Parkinson-White syndrome or congenital long QT syndrome
11. Average triplicate seated BP reading of SBP ≥160 mm Hg and/or DBP ≥100 mm Hg at V1/Screening
12. Average triplicate seated HR reading of <50 bpm or >100 bpm
13. History or evidence of chronic liver disease other than NAFLD or NASH
14. Known history of cirrhosis
15. History of acute or chronic pancreatitis
16. History of a bariatric surgical procedure or a known clinically significant gastric emptying abnormality
17. Previous or current history of a clinically significant eating disorder
18. History of severe psychiatric disorders, major depressive disorder, or any lifetime history of suicide attempt
19. History of malignancy ≤5 years before providing documented informed consent for the study except for squamous or basal cell carcinomas of the skin and carcinomas in situ of the cervix
20. Clinically active hematologic disorder and/or hemostasis disorder
21. HIV as assessed by medical history or current use of antiretroviral therapy
22. Undergone a major surgery within 3 mo before providing documented informed consent for the study, or has not fully recovered from surgery, or has major surgery planned during the participation of the current study
23. History of organ transplantation, except for corneal transplant
24. Received blood products ≤2 mo before V1/Scr, and/or donated blood products ≤1 month before V1/Scr, and/or plans to donate blood products throughout the duration of the study
25. Active diabetic proliferative retinopathy or a history of maculopathy
26. Untreated obstructive sleep apnea
27. Known allergies, hypersensitivity, contraindication, or intolerance to the active ingredients and/or excipients of efinopegdutide or semaglutide
28. Treated with any GLP-1 receptor agonist or investigational GLP-1/GCGR co-agonist within the 6 mo before V1/Scr
29. Been treated with thiazolidinediones within the 6 mo before V1/Scr
30. Previous or current use of prescription weight-management medications, or over-the-counter weight-loss medications or therapies within the 3 mo before V1/Scr
31. Been treated with systemic corticosteroid medication within the 3 mo before V1/Scr or is likely to require treatment with systemic corticosteroid medication during the study treatment period
32. Been treated with any of the following medications within the 3 mo before V1/Scr or is likely to require treatment with the following medications during the study treatment period:
● Antipsychotic drugs
● Anticonvulsants
● Tricyclic antidepressants, lithium, levodopa, and dopamine receptor agonists
33. On treatment with selective serotonin reuptake inhibitors and/or serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors that is not a stable dose for at least 3 mo before V1/Scr
34. On treatment with an antihypertensive therapy that is not a stable dose for at least 3 mo before V1/Scr
35. On treatment with an antihyperlipidemic therapy that is not a stable dose for at least 1 mo before V1/Scr
36. On treatment with high dose vitamin E
37. On treatment with anticoagulants
38. On treatment with or has used drugs associated with NAFLD ≤6 mo before V1/Scr
39. Recent history of drug abuse or is a current user of recreational or illicit drugs at the time of V1/Scr
40. On treatment with or is likely to require treatment with a prohibited medication listed in the protocol
41. Participating in or has participated in an interventional clinical study with an investigational compound or device ≤3 mo before participating in this current study
42. Clinically significant ECG abnormality that requires further diagnostic evaluation or intervention at V1/Scr
43. Inability to have an MRI-PDFF due to due to claustrophobia / metallic implant
44. Poor venous access that precludes the routine peripheral blood sampling required for this study
45. Exclusionary laboratory values as listed in the protocol
46. Routinely consumes ≥480 mg of caffeine in caffeinated beverages per day
47. History of significant alcohol consumption for a period of > than 3 consecutive mo within the 24 mo before V1/Scr |
1Antecedentes: DMT1, cetoacidosis diabética o diabetes secundaria a pancreatitis o pancreatectomía
2Antecedentes de obesidad con causa secundaria conocida
3Hipotiroidismo o hipertiroidismo mal controlado
4Antecedentes de glucagonoma
5Antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o síndrome de neoplasias endocrinas múltiples tipo2
6Calcitonina≥50pg/ml(≥50ng/l) enV1/selec
7Presencia de hiperglucemia sintomática que, en opinión del investigador, requiere inicio, ajuste o adición de tratamiento hipoglucemiante
8Presencia de enfermedad sistémica importante o grave, incluidos episodios recientes de insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable, infarto de miocardio, revascularización arterial, ictus o accidente isquémico transitorio
9Antecedentes de taquiarritmia patológica, sintomática o sostenida
10Antecedentes de síndrome Wolff-Parkinson-White o síndrome QT largo congénito
11PA mediax3 en sedestación de PAS≥160mmHg y/o PAD≥100mmHg enV1/selec
12FC mediax3 en sedestación<50o>100lpm
13Antecedentes o signos de hepatopatía crónica distinta de EHNA o esteatohepatitis no alcohólica
14Antecedentes conocidos de cirrosis
15Antecedentes de pancreatitis aguda o crónica
16Antecedentes de procedimiento quirúrgico bariátrico o anomalía conocida y clínicamente significativa del vaciamiento gástrico
17Antecedentes o presencia de trastorno de alimentación clínicamente significativo
18Antecedentes de trastornos psiquiátricos graves, trastorno depresivo mayor o antecedentes de intentos de suicidio
19Antecedentes de neoplasia maligna≤5años previos a la obtención de consentimiento informado documentado, excepto carcinomas espinocelulares o basocelulares de piel y carcinomas in situ del cuello uterino
20Trastorno hematológico clínicamente activo y/o trastorno hemostático
21VIH evaluada por antecedentes médicos o uso actual de tratamiento antirretroviral
22Intervención de cirugía mayor en los 3meses previos a la obtención del consentimiento informado documentado, ausencia de recuperación plena de una intervención quirúrgica o previsión de una de cirugía mayor durante la participación en el estudio
23Antecedentes de trasplante de órganos, excepto córnea
24Recepción de hemoderivados≤2meses antes deV1/selec y/o donación de hemoderivados≤1mes antes deV1/selec y/o previsión de donar hemoderivados a lo largo del estudio
25Retinopatía diabética proliferativa activa o antecedentes de maculopatía
26Apnea obstructiva del sueño no tratada
27Alergia, hipersensibilidad, contraindicación o intolerancia conocidas a principios activos y/o a excipientes de efinopegdutida o semaglutida
28Tratamiento con cualquier agonista del receptor de GLP-1 o coagonista de GLP-1/GCGR en investigación en los6meses previos aV1/selec
29Tratamiento con tiazolidinedionas en los6meses previos aV1/selec
30Uso previo o actual de medicamentos de venta con receta para control de peso o medicamentos/tratamientos sin receta para adelgazar en los3meses previos aV1/selec
31Tratamiento con corticosteroides sistémicos en los3meses previos aV1/selec o probabilidad de necesitar corticosteroides sistémicos durante el tratamiento del estudio
32Tratamiento con cualquiera de los siguientes medicamentos en los3meses previos aV1/selec o probabilidad de necesitar tratamiento durante el tratamiento del estudio:
• Antipsicóticos
• Antiepilépticos
• Antidepresivos tricíclicos, litio, levodopa y agonistas del receptor de dopamina
33Tratamiento actual con inhibidores selectivos de recaptación de serotonina y/o inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina si la dosis no se mantiene estable durante al menos3meses antes deV1/selec
34Tratamiento actual con antihipertensivo si la dosis no se mantiene estable durante al menos3meses antes deV1/selec
35Tratamiento actual con antihiperlipidémico si la dosis no se mantiene estable durante al menos1mes antes deV1/selec
36Tratamiento actual con vitaminaE en dosis altas
37Tratamiento actual con anticoagulantes
38Tratamiento actual o previo de fármacos asociados a EHNA≤6meses antes deV1/selec
39Antecedentes recientes de abuso de drogas o consumo actual de drogas recreativas o ilícitas enV1/selec
40Tratamiento actual o probabilidad de necesitar tratamiento con medicamento no permitido en protocolo
41Participación actual o previa en estudio clínico intervencionista con compuesto o dispositivo experimental≤3meses antes de incorporarse al estudio
42Anomalía electrocardiográfica clínicamente significativa que precisa de evaluación diagnóstica o intervención adicional enV1/selec
43Incapacidad para someterse a RM-FGDP por:Claustrofobia/Implante metálico
44Dificultad de acceso venoso que impida extracción sistemática de sangre periférica
45Valores analíticos que sean motivo de exclusión_Tabla 1
46Consumo habitual≥480mg cafeína/día en bebidas
47Antecedentes o presencia de consumo importante de alcohol durante un período>3meses consecutivos en los 24meses previos aV1/selec |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Mean Relative Reduction from Baseline in Liver Fat Content (LFC) Measured by Magnetic Resonance Imaging-Estimated Proton Density Fat Fracture (MRI-PDFF), Evaluated by Blinded Independent Central Review (BICR) After 24 weeks
2. Number of Participants Who Experience an Adverse Event
3. Number of Participants Who Discontinue Study Intervention Due to an Adverse Event |
1. Reducción relativa media (%) del contenido de grasa hepática (CGH) determinado mediante resonancia magnética-fracción grasa de la densidad protónica (RM FGDP), evaluada mediante una revisión central independiente y enmascarada (RCIE) desde el momento inicial hasta las 24 semanas.
2. Numero de participantes que experimentan eventos adversos
3. Número de participantes que discontinúan de la intervención del estudio debido a un evento adverso |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At Baseline and 24 weeks
2. Up to Approximately 29 weeks
3. Up to Approximately 24 weeks |
1. Al inicio del estudio y a las 24 semanas.
2. Hasta aproximadamente 29 semanas.
3. Hasta aproximadamente 24 semanas. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Mean Absolute Reduction from Baseline in LFC Measured by MRI-PDFF (evaluated by BICR) After 24 Weeks
2. Mean Percent Change from Baseline in Body Weight After 24 weeks
3. Mean Change from Baseline in Total Cholesterol After 24 Weeks
4. Mean Change from Baseline in Non-High Density Lipoprotein-Cholesterol (non-HDL-C) After 24 Weeks
5. Mean Change from Baseline in High Density Lipoprotein-Cholesterol (HDL-C) After 24 Weeks
6. Mean Change from Baseline in Low Density Lipoprotein-Cholesterol (LDL-C) After 24 weeks
7. Mean Change from Baseline in Triglycerides (TG) After 24 Weeks
8. Mean Change from Baseline in Apolipoprotein B (apoB) After 24 Weeks |
1. Reducción absoluta media del CGH determinado mediante RM-FGDP (evaluada mediante una RCIE) desde el momento inicial hasta las 24 semanas.
2. Variación porcentual media del peso corporal desde el momento inicial hasta las 24 semanas.
3. Variación media de las concentraciones de colesterol total desde el momento inicial hasta la semana 24.
4. Variación media de las concentraciones de colesterol no HDL (C no HDL) desde el momento inicial hasta la semana 24.
5. Variación media de las concentraciones de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) desde el momento inicial hasta la semana 24.
6. Variación media de las concentraciones de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) desde el momento inicial hasta la semana 24.
7. Variación media de las concentraciones de triglicéridos (TG) desde el momento inicial hasta la semana 24.
8. Variación media de las concentraciones de Apolipoproteína B (apoB) desde el momento inicial hasta la semana 24. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At Baseline and 24 Weeks
2. At Baseline and 24 Weeks
3. At Baseline and 24 Weeks
4. At Baseline and 24 Weeks
5. At Baseline and 24 Weeks
6. At Baseline and 24 Weeks
7. At Baseline and 24 Weeks
8. At Baseline and 24 Weeks |
1. Al inicio del estudio y a las 24 semanas.
2. Al inicio del estudio y a las 24 semanas.
3. Al inicio del estudio y a las 24 semanas.
4. Al inicio del estudio y a las 24 semanas.
5. Al inicio del estudio y a las 24 semanas.
6. Al inicio del estudio y a las 24 semanas.
7. Al inicio del estudio y a las 24 semanas.
8. Al inicio del estudio y a las 24 semanas. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| France |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
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