| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Epstein-Barr Virus-Positive (EBV+) Relapsed/Refractory Lymphomas |
| Linfomi recidivanti/refrattari positivi al virus di Epstein-Barr (EBV+) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Epstein-Barr Virus-Positive (EBV+) Relapsed/Refractory Lymphomas |
| Linfomi recidivanti/refrattari positivi al virus di Epstein-Barr (EBV+) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10071441 |
| E.1.2 | Term | Epstein-Barr virus associated lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the anti-tumor activity of the combination treatment of nanatinostat (Nstat) with valganciclovir (VGCV) based on objective tumor response rates |
| Valutare l’attività antitumorale del trattamento combinato di nanatinostat (Nstat) con valganciclovir (VGCV) in base ai tassi di risposta tumorale obiettiva. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the duration of tumor control
To determine survival outcomes
To describe the safety profile of the combination treatment of Nstat with VGCV
To generate pharmacokinetic (PK) data with the intended commercial dose and administration of Nstat
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Determinare la durata del controllo del tumore.
Determinare gli esiti in termini di sopravvivenza.
Descrivere il profilo di sicurezza del trattamento combinato con Nstat più VGCV
Generare dati sulla farmacocinetica (PK) con la dose commerciale prevista e la somministrazione di Nstat. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adult patients age =18 years at the time of informed consent.
2. Histologically confirmed (by 2016 WHO classification) EBV+ lymphoma* per local laboratory by EBER-ISH (or for PTLD only, by LMP-1 immunohistochemistry) on a representative disease specimen. Any degree of EBER-ISH or LMP-1 positivity is considered to be eligible (ie, there is no cut-off value for % positive cells).
* Tumor cells are EBV+, with the exception of AITL, which is characterized by EBV-negative neoplastic T cells and EBV+ associated B-lineage cells (of immunoblastic/plasmablastic immunophenotype)
a. A recent FFPE specimen must be available for central review. The specifications for the age of the tumor samples are:
•For patients with ENKTL, AITL, PTLD and HIV-L: preferably =1 year old. For tumor specimens >1 year old, please consult the Medical Monitor to discuss eligibility.
•For patients with all other lymphoma subtypes: preferably =6 months old. For tumor specimens >6 months old, please consult the Medical Monitor to discuss eligibility.
3. For ENKTL patients only: Relapsed or refractory* disease following 1 or more prior systemic therapies with a curative intent. Patients must have failed an asparaginase-containing regimen.
4. For non-ENKTL patients only: Relapsed or refractory* disease following 2 or more prior systemic therapies with a curative intent, with the following specifications:
a. For EBV+ DLBCL, NOS: Patients must have received at least one course of an anti CD20 immunotherapy such as rituximab, and at least one course of anthracycline-based chemotherapy (unless contraindicated due to cardiac dysfunction, in which case, an accepted anthracycline-free alternative for DLBCL was given).
b. For PTLD: Patients must have received immunotherapy with an anti-CD20 agent.
c. For HL: Patients must have received at least one course of anthracycline-based chemotherapy (unless contraindicated due to cardiac dysfunction).
*Patients are considered to have refractory disease if they had no response (ie, no CR or PR), or a response lasting <6 months to a prior systemic therapy.
5. Patients with the following lymphomas associated with HIV infection (HIV-L): plasmablastic, Burkitt, Hodgkin lymphoma and DLBCL.
6. Patients with HIV-L should meet defined criteria for inclusion
7. No available standard therapies in the opinion of the Investigator.
8. Not eligible for high-dose chemotherapy with allogeneic/autologous stem cell transplantation or CAR-T therapy at the time of study entry.
9. Presence of at least one bi-dimensionally measurable lesion by CT or MRI: longest diameter (LDi) >1.5 cm for a nodal lesion; LDi >1.0 cm for an extranodal lesion within 28 days prior to start of treatment.
10. Able to provide a core or excisional lymph node biopsy for biomarker analysis from an archival biopsy at screening.
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0, 1, or 2.
For full list please refer to Protocol or Synopisis |
1. Pazienti adulti di =18 anni di età al momento del consenso informato.
2. Conferma istologica (secondo la classificazione OMS 2016 [Swerdlow 2016]) di linfoma EBV+* secondo il laboratorio locale da EBER-ISH (o solo per PTLD, da immunoistochimica LMP-1) su un campione di malattia rappresentativo. Qualsiasi grado di positività a EBER-ISH o LMP-1 è considerato idoneo (ovvero, non vi è alcun valore limite per percentuale di cellule positive).
* Le cellule tumorali sono EBV+, con l’eccezione di AITL, caratterizzata da cellule T neoplastiche EBV-negative e lignaggio delle cellule B associate a EBV+ (di immunofenotipo immunoblastico/plasmablastico).
a. Deve essere disponibile un campione recente fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) per la revisione centrale. Le specifiche per l’età dei campioni tumorali sono:
• Per i pazienti con ENKTL, AITL, PTLD e HIV-L: preferibilmente di =1 anno di età. Per i campioni tumorali di età >1 anno, consultare il responsabile del monitoraggio medico per discutere l’idoneità.
• Per i pazienti con tutti gli altri sottotipi di linfoma: preferibilmente di =6 mesi. Per i campioni tumorali di età >6 mesi, consultare il responsabile del monitoraggio medico per discutere l’idoneità.
3. Solo per l’ENKTL: malattia recidivante o refrattaria* a seguito di 1 o più terapie sistemiche precedenti con intento curativo. I pazienti devono non aver risposto a un regime contenente asparaginasi.
4. Solo per i pazienti non affetti da ENKTL: malattia recidivante o refrattaria* dopo 2 o più terapie sistemiche precedenti con intento curativo, con le seguenti specifiche:
a. Per il DLBCL EBV+, NOS: i pazienti devono aver ricevuto almeno un ciclo di immunoterapia anti-CD20, come rituximab, e almeno un ciclo di chemioterapia a base di antracicline (a meno che non sia controindicato a causa di disfunzione cardiaca, nel qual caso è stata somministrata un’alternativa accettata, priva di antracicline, per il DLBCL).
b. Per il PTLD: i pazienti devono aver ricevuto un’immunoterapia con un agente anti-CD20.
c. Per l’LH: i pazienti devono aver ricevuto almeno un ciclo di chemioterapia a base di antracicline (a meno che non sia controindicato a causa di disfunzione cardiaca). I pazienti con linfoma di Hodgkin classico (cHL) R/R devono non aver risposto o non essere idonei a ricevere un agente anti-PD-1 (ad es.: pembrolizumab, nivolumab) e una terapia mirata a CD30 (ovvero, brentuximab vedotin).
* Si ritiene che i pazienti presentino malattia refrattaria se non hanno manifestato risposta (ovvero, assenza di CR o PR) o una risposta della durata <6 mesi a una precedente terapia sistemica.
5. Pazienti con i seguenti linfomi associati all’infezione da HIV: plasmablastica, Burkitt, Hodgkin e DLBCL.
6. I pazienti con HIV-L devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione:
a. Attualmente in regime stabile di terapia antiretrovirale (ART)
b. Conforme all’ART e al follow-up secondo lo sperimentatore
c. Nessuna evidenza di peggioramento della carica virale dell’HIV (valutata mediante qPCR dell’HIV)
d. Conta di CD4 >50 cellule/mm3
7. Non vi è alcuna terapia standard disponibile a giudizio dello sperimentatore.
8. Non idoneità alla chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali allogeniche/autologhe o terapia a base di cellule T esprimenti un recettore chimerico dell’antigene (CAR-T) al momento dell’ingresso nello studio.
9. Presenza di almeno una lesione misurabile bidimensionalmente mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RMI): diametro più lungo (LDi) >1,5 cm per una lesione nodale; LDi >1,0 cm per una lesione extranodale nei 28 giorni precedenti l’inizio del trattamento.
10. Capacità di fornire una biopsia del linfonodo centrale o escissionale per l’analisi dei biomarcatori da una biopsia d’archivio allo screening.
11. Stato di validità dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2.
Per la lista completa si prega di far riferimento al Protocollo o alla Sinossi |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence or history of central nervous system (CNS) involvement by lymphoma.
2. Systemic anticancer therapy within 21 days prior to Cycle 1 Day 1 dosing.
3. Antibody (anticancer) agents within 28 days of Cycle 1 Day 1 dosing.
4. Less than 14 days from prior local site radiation therapy.
5. Less than 60 days from prior autologous hematopoietic stem cell or solid organ transplant.
6. Less than 21 days from prior CAR-T therapy (any AEs must be grade 1 or less for enrollment).
7. Less than 90 days from prior allogeneic transplant.
8. Receiving systemic corticosteroids during the last week prior to Cycle 1 Day 1, unless administered at a dose equivalent to =20 mg/day of prednisone.
9. For recipients of prior allogeneic HSCT: Receiving systemic immunosuppressants as either prophylaxis or treatment for GVHD.
10. Major surgery within 28 days within the first dose of study drug. In case of recent major surgery, the patient must have recovered adequately from the procedure and/or any complications prior to starting study treatment.
Note: Minor surgery (eg, minor biopsy of extracranial site, central venous catheter placement, shunt revision) is permitted within 3 weeks prior to enrollment.
11. Is currently participating in or has participated in an interventional study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study treatment.
•Note: Individuals who have entered the follow-up phase of an investigational study may participate as long as it has been 4 weeks since the last dose of the previous investigational agent.
12. History of previously treated cancer except for the following:
a. Adequately treated:
- local basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, or related localized non melanoma skin cancer.
- cervical carcinoma in situ.
- superficial bladder cancer.
- localized prostate cancer undergoing surveillance or previously fully resected.
- localized breast cancer treated with surgery and/or radiotherapy and/or endocrine therapy, but not including systemic chemotherapy.
- other adequately treated Stage 1 or 2 cancer currently in complete remission.
13. Inability to take oral medication, malabsorption syndrome or any other gastrointestinal condition (nausea, diarrhea, vomiting) that may impact the absorption of nanatinostat and valganciclovir.
14. Active graft-versus-host disease (GvHD).
15. Positive hepatitis B core antibody or surface antigen unless quantitative DNA polymerase chain reaction (PCR) is negative, and patient will be receiving prophylaxis for reactivation.
16. Positive hepatitis C virus on RNA PCR.
17. Known SARS-CoV-2 positivity.
18. History of allergic reactions attributed to compounds of similar chemical or biologic composition to valganciclovir or nanatinostat.
19. Active infection requiring systemic therapy (excluding viral upper respiratory tract infections). Patients may be receiving prophylactic antiviral, antifungal or antibacterial therapies at the discretion of the Investigator.
For full list please refer to Protocol or Synopisis |
1. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del linfoma.
2. Terapia antitumorale sistemica nei 21 giorni precedenti la somministrazione del giorno 1 del ciclo 1.
3. Agenti anticorpali (antitumorali) nei 28 giorni precedenti la somministrazione del giorno 1 del ciclo 1.
4. Sono trascorsi meno di 14 giorni dalla precedente radioterapia presso il centro locale.
5. Sono trascorsi meno di 60 giorni dal precedente trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche o di un organo solido.
6. Meno di 21 giorni dalla precedente terapia CAR-T (qualsiasi EA deve essere di grado 1 o inferiore per essere idoneo all’arruolamento).
7. Sono trascorsi meno di 90 giorni da un precedente trapianto allogenico.
8. Aver ricevuto corticosteroidi sistemici durante l’ultima settimana prima del Giorno 1 del Ciclo 1, a meno che non sia stata somministrata una dose di prednisone equivalente a =20 mg/die.
9. Per i destinatari di un precedente HSCT allogenico: assunzione di immunosoppressori sistemici come profilassi o trattamento per la GVHD.
10. Intervento di chirurgia maggiore entro 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco dello studio. In caso di recente intervento di chirurgia maggiore, prima di iniziare il trattamento dello studio, il paziente deve essersi ripreso adeguatamente dalla procedura e/o da eventuali complicanze.
o Nota: è consentito un intervento chirurgico minore (ad es.: biopsia minore del sito extracranico, posizionamento del catetere venoso centrale, revisione dello shunt) nelle 3 settimane precedenti l’arruolamento.
11. Sta attualmente partecipando, o ha partecipato, a uno studio interventistico di un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose di trattamento dello studio.
o Nota: le persone che sono entrate nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare fintanto che siano trascorse 4 settimane dall’ultima dose dell’agente sperimentale precedente.
12. Anamnesi di tumore trattato in precedenza, fatta eccezione per i seguenti:
a. Adeguatamente trattati:
o carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare locale o tumore della pelle non melanoma localizzato correlato;
o carcinoma cervicale in situ;
o tumore superficiale della vescica;
o carcinoma prostatico localizzato sottoposto a sorveglianza o completamente resecato in precedenza;
o carcinoma mammario localizzato trattato con intervento chirurgico e/o radioterapia e/o terapia endocrina, senza includere la chemioterapia sistemica;
o altro tumore di stadio 1 o 2 adeguatamente trattato attualmente in remissione completa.
13. Incapacità di assumere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale (nausea, diarrea, vomito) che possa influire sull’assorbimento di nanatinostat e valganciclovir.
14. Malattia da trapianto contro l’ospite (GvHD) attiva.
15. Positività all’anticorpo anti-core dell’epatite B o all’antigene di superficie, a meno che la reazione a catena della polimerasi (PCR) quantitativa del DNA non sia negativa e il paziente non riceva una profilassi per la riattivazione.
16. Positività al virus dell’epatite C sulla PCR dell’RNA.
17. Positività nota alla SARS-CoV-2.
18. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a valganciclovir o nanatinostat.
19. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica (escluse le infezioni virali del tratto respiratorio superiore). I pazienti possono ricevere terapie profilattiche antivirali, antimicotiche o antibatteriche a discrezione dello sperimentatore.
Per la lista completa si prega di far riferimento al Protocollo o alla Sinossi |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Objective response rate (ORR) as assessed by an Independent Review Committee (IRC) – defined as the proportion of patients who achieve a complete response (CR) or partial response (PR) using the 2007 International Working Group (IWG) criteria.
The Investigator will also use the 2007 IWG criteria for assessment of progression/relapse and for any clinical decisions requiring assessment of disease progression/relapse.
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Tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato da un Comitato di revisione indipendente (IRC), definito come la percentuale di pazienti che raggiunge una risposta completa (CR) o una risposta parziale (PR) utilizzando i criteri del Gruppo di lavoro internazionale (IWG) del 2007 (Cheson 2007).
Lo sperimentatore utilzzerà anche i criteri del Gruppo di lavoro internazionale (IWG) del 2007 per la valutazione della progressione/recidiva e per ogni decisione clinica che richiede una valutazione della progressione/recidiva della malattia |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary efficacy endpoint is ORR assessed by an IRC. Disease response assessments will be made every 8 weeks until 24 weeks, and then every 12 weeks for the remainder of the study, according to the revised response criteria for malignant lymphoma based on the IWG-NHL guidelines.
PET/CT scans (or MRI if a CT with contrast is contraindicated) will be performed at baseline, and for the 8-week and 16-week tumor assessments only [for combination therapy]. Subsequent evaluations will be by CT with contrast (without PET) or MRI only. Efficacy will be evaluated in terms of ORR, DOR, PFS, OS, TTP, and TTNT. ORR will be used to move from Stage 1 to Stage 2.
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l'endpoint primario di efficagia ORR è valutato da un IRC. Le valutazioni della risposta della malattia saranno effettuate ogni 8 settimane fino alle 24 sett. e, successivamente, ogni 12 sett. per il resto dello studio, in base ai criteri di risposta modificati per il linfoma maligno in base alle linee guida del (IWG-NHL) (Cheson 2007).
Le scansioni di tomografia ad emissione di positroni/TC (PET/TC) o di RMI saranno eseguite al basale e solo per le valutazioni del tumore della settimana 8 e della settimana 16. Le valutazioni successive saranno effettuate solo mediante TC con mezzo di contrasto (senza PET) o RMI.
L’efficacia sarà valutata in termini di ORR, DOR, PFS, OS, TTP e tempo al successivo trattamento (TTNT). L’ORR sarà utilizzato per passare dallo stadio 1 allo stadio 2. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Duration of response (DOR) – defined as the interval from the date of first observed CR or PR to the date of disease progression, death due to any cause, or last adequate (radiographic) response assessment.
• Time to next anti-lymphoma treatment (TTNLT) – defined as the interval from the start of study drug treatment to date of next anti-lymphoma treatment.
• Progression-free survival (PFS) – defined as the interval from the start of study drug treatment to the date of first documented disease progression or death from any cause, whichever occurs first.
• Time to progression (TTP) – defined as the interval from the start of study drug treatment to date of disease progression.
• Overall survival (OS) – defined as the interval from the start of study drug treatment to date of death, for any reason.
• Incidence and severity of treatment-emergent adverse events (TEAEs). Adverse events will be graded according to National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0.
• Pharmacokinetic (PK) parameters (eg, time to maximum plasma concentration [tmax], maximum plasma concentration [Cmax], area under the plasma concentration-time curve [AUC]).
|
• Durata della risposta (DOR), definita come l’intervallo dalla data della prima CR o PR osservata alla data della progressione della malattia, al decesso per qualsiasi causa o all’ultima valutazione adeguata (radiografica) della risposta.
• Tempo al successivo trattamento anti-linfoma (TTNLT), definito come l’intervallo dall’inizio del trattamento con il farmaco dello studio alla data del trattamento anti-linfoma successivo.
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come l’intervallo dall’inizio del trattamento con il farmaco dello studio alla data della prima progressione della malattia documentata o al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
• Tempo alla progressione (TTP), definito come l’intervallo dall’inizio del trattamento con il farmaco dello studio alla data della progressione della malattia.
• Sopravvivenza complessiva (OS), definita come l’intervallo dall’inizio del trattamento con il farmaco dello studio alla data del decesso, per qualsiasi motivo.
• Incidenza e gravità degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE). Gli eventi avversi (EA) verranno classificati in base ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), versione 5.0.
• Parametri farmacocinetici (PK) (ad es.: tempo alla concentrazione plasmatica massima [tmax], concentrazione plasmatica massima [Cmax], area sotto la curva di concentrazione-tempo del plasma [AUC]) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Overall survival,Time to next anti-lymphoma treatment, Duration of response, Progression free survival |
| Sopravvivenza complessiva, Tempo al prossimo trattamento anti-linfoma, Durata della risposta, sopravvivenza libera da progressione |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Studio con disegno a canestro |
| basket design study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 8 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study occurs when all patients have either progressed, discontinued, died, become lost to follow-up, or have maintained a CR, PR, or SD for at least 3 years, or when the trial is terminated by the Sponsor.
|
| La fine dello studio si verifica quando tutti i pazienti hanno progredito, interrotto, sono morti, risultano persi al follow-up, o hanno mantenuto un CR, PR, o SD per almeno 3 anni, o quando lo studio è terminato dallo Sponsor. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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