| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| First line treatment for extensive-stage small cell lung cancer small cell lung cancer patients (ES-SCLC) |
| Tratamiento en primera línea para pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso (ES-SCLC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| First line treatment for lung cancer patients |
| Tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041068 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer extensive stage |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Safety run-in (part 1): To evaluate the safety and tolerability for lenvatinib 8 mg to be used in combination with pembrolizumab plus chemotherapy (carboplatin + etoposide).
Treatment (part 2): To evaluate progression free survival (PFS) of lenvatinib 20mg in addition to the rest of the compounds as assessed by investigator according to RECIST 1.1. |
Prueba de seguridad (parte 1): para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de lenvatinib 8 mg que se usará en combinación con pembrolizumab más quimioterapia (carboplatino + etopósido).
Tratamiento (parte 2): para evaluar la supervivencia libre de progresión (PFS) de lenvatinib 20 mg además del resto de los compuestos evaluados por el investigador de acuerdo con RECIST 1.1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Safety run-in (part 1): To determine the preliminary efficacy of the combination.
Treatment (part 2): To evaluate the safety and tolerability of the combination. |
Prueba de seguridad (parte 1): para determinar la eficacia preliminar de la combinación.
Tratamiento (parte 2): Para evaluar la seguridad y tolerabilidad de la combinación. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically or cytologically documented new diagnosis of SCLC by histology or cytology from brushing, washing, or needle aspiration.
2. ES-SCLC, stage IV disease by the American Joint Committee on Cancer, 8th Edition criteria, [T any, N any, M1a, M1b, M1c], or T3–4 due to multiple lung nodules that are too extensive or tumor/nodal volume that is too large to be encompassed in a tolerable radiation plan.
3. Have at least one lesion that meets criteria for being measurable, as defined by RECIST 1.1.
4. Have provided archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated for biomarker assessment.
5. Be male or female ≥18 years of age inclusive, on the day of signing informed consent.
6. Have a life expectancy of at least 3 months from the study start.
7. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1 within 7 days prior to the first dose of study intervention
8. Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least 30 days after the last dose of lenvatinib placebo and up to 180 days after the last dose of chemotherapeutic agents:
-Refrain from donating sperm
PLUS either:
-Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) and agree to remain abstinent
OR
-Must agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic (vasectomized or secondary to medical cause [Appendix 3]) as detailed below:
− Agree to use a male condom plus partner use of an additional contraceptive method when having penile-vaginal intercourse with a WOCBP who is not currently pregnant.
9. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
o Is not a WOCBP
OR
- Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis), as described in Appendix 3 during the intervention period and for at least 120 days post pembrolizumab and 30 days post-lenvatinib and up to 180 days post last dose of chemotherapeutic agents, whichever occurs last. The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure in relationship to the first dose of study intervention.
- A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test within 24 hours before the first dose of study intervention.
- If a urine test cannot be confirmed as negative , a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
10. Have voluntarily agreed to participate by giving written consent for the study prior to any specific protocol procedures.
11. Have adequate organ function. |
1. Nuevo diagnóstico de SCLC documentado histológica o citológicamente mediante histología o citología por cepillado, lavado o aspiración con aguja.
2. ES-SCLC, enfermedad en estadio IV según los criterios de la octava edición del American Joint Committee on Cancer, [T any, N any, M1a, M1b, M1c] o T3–4 debido a múltiples nódulos pulmonares que son demasiado extensos o tumorales /volumen nodal que es demasiado grande para ser incluido en un plan de radiación tolerable.
3. Tener al menos una lesión que cumpla con los criterios para ser medible, según lo definido por RECIST 1.1.
4. Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente para la evaluación de biomarcadores.
5. Ser hombre o mujer ≥18 años inclusive, el día de la firma del consentimiento informado.
6. Tener una expectativa de vida de al menos 3 meses desde el inicio del estudio.
7. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio
8. Los participantes masculinos son elegibles para participar si aceptan lo siguiente durante el período de intervención y durante al menos 30 días después de la última dosis de lenvatinib placebo y hasta 180 días después de la última dosis de agentes quimioterapéuticos:
-Abstenerse de donar semen
ADEMÁS:
- Ser abstinente de las relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente) y aceptar permanecer abstinente
O
-Debe aceptar usar anticonceptivos a menos que se confirme que es azoospérmico (vasectomizado o secundario a una causa médica [Apéndice 3]) como se detalla a continuación:
− Estar de acuerdo en usar un condón masculino más el uso de un método anticonceptivo adicional por parte de la pareja cuando tenga relaciones sexuales peneanas-vaginales con una WOCBP que actualmente no esté embarazada.
9. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada o amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:
o No es un WOCBP
O
- Es una WOCBP y usa un método anticonceptivo que es altamente efectivo (con una tasa de falla de <1% por año), con baja dependencia del usuario, o abstenerse de relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente), como se describe en el Apéndice 3 durante el período de intervención y durante al menos 120 días posteriores a pembrolizumab y 30 días posteriores a lenvatinib y hasta 180 días posteriores a la última dosis de agentes quimioterapéuticos, lo que ocurra en último lugar. El investigador debe evaluar la posibilidad de que falle el método anticonceptivo en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.
- Un WOCBP debe tener una prueba de embarazo altamente sensible negativa dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
- Si una prueba de orina no puede confirmarse como negativa, se requiere una prueba de embarazo en suero. En tales casos, la participante debe ser excluida de la participación si el resultado del embarazo en suero es positivo.
10. Haber aceptado participar voluntariamente al dar su consentimiento por escrito para el estudio antes de cualquier procedimiento de protocolo específico.
11. Tener una función adecuada de los órganos. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has received any prior therapy for the treatment of SCLC.
2. Is expected to require any other form of antineoplastic therapy for SCLC, including radiation therapy while on study.
3. Active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis as determined per CT or MRI during screening. Participants with previously treated brain metastases may participate only if they satisfy the following:
− Completed treatment at least 14 days prior to the first dose of study (FDS).
− Are clinically and radiologically stable
− Patients with new asymptomatic CNS metastases detected at the screening scan must receive radiation therapy and/or surgery for CNS metastases. Following treatment, these patients may then be eligible without the need for an additional brain scan prior to enrollment, if all other criteria are met.
4. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor
5. Spinal cord compression not definitively treated with surgery and/or radiation or previously diagnosed and treated spinal cord compression without evidence that disease has been clinically stable for ≥ 1 week prior to enrollment.
6. Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures .
7. .Has known history of, or active, neurologic paraneoplastic syndrome of autoimmune nature
8. Radiographic evidence of intratumoral cavitations, encasement, or invasion of a major blood vessel.
9. Has had major surgery within 4 weeks prior to FDS.
10. Has received a live vaccine or live-attenuated vaccine within 30 days prior to FDS.
11. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to FDS.
12. Has an active autoimmune disease or inflammatory disorder that has required systemic treatment in the past 2 years.
13. Has a diagnosis of immunodeficiency or is taking chronic systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to FDS.
14. Has known history of a second malignancy other than SCLC, unless potentially curative treatment has been completed with no evidence of malignancy for at least 3 years since the initiation of that therapy.
15. Poor controlled hypertension despite appropriate treatment.
16. Participants with proteinuria >1+ on urine dipstick testing/urinalysis will undergo 24-hour urine collection for quantitative assessment of proteinuria. Participants with urine protein ≥1 g/24 hours will be ineligible.
17. Has a prolongation of QTc interval of >480 msec.
18. Has a known history of interstitial lung disease, idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia , drug-induced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan
19. Uncontrolled intercurrent active infection at the time of enrollment requiring systemic therapy.
20. Has a known history of HIV infection.
21. Has a known history of Hepatitis B or active Hepatitis C virus infection
22. Has a known history of active tuberculosis.
23. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study.
24. Has known psychiatric or substance abuse disorders.
25. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment.
26. Prior allogeneic bone marrow transplantation or solid organ transplant.
27. Any gastrointestinal condition that would affect the absorption of Lenvatinib.
28. Has active hemoptysis or major arterial thromboembolic event within 2 weeks prior to the first dose of study intervention.
29. Has significant cardiovascular impairment within 12 months prior to the first dose of study intervention, including history of congestive heart failure greater than NYHA Class II, unstable angina, myocardial infarction, CVA, or cardiac arrhythmia associated with hemodynamic instability.
30. Has a history of a severe hypersensitivity reaction to treatment with another monoclonal Ab or has a known hypersensitivity to lenvatinib, pembrolizumab, carboplatin or etoposide and/or any of its excipients.
31. Has a clinically active diverticulitis, inflammatory bowel disease, intra-abdominal abscess, gastrointestinal obstruction and/or abdominal carcinomatosis.
32. Has a history of a gastrointestinal perforation within 6 months before FDS.
33. Has preexisting Grade ≥ 3 gastrointestinal or non-gastrointestinal fistula.
34. Has serious nonhealing wound, ulcer, or bone fracture within 28 days before FDS.
35. Has any major hemorrhage or venous thromboembolic events within 3 months before FDS.
36. Poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder or nonmalignant systemic disease. |
1. Ha recibido alguna terapia previa para el tratamiento de SCLC.
2. Se espera que requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica para SCLC, incluida la radioterapia
3. Metástasis activas del SNC y/o meningitis carcinomatosa determinadas por CT o MRI durante la selección. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar solo si cumplen con lo siguiente:
− Tratamiento completo al menos 14 días antes primera dosis el estudio (FDS).
− Son clínica y radiológicamente estables
− Los pacientes con nuevas metástasis asintomáticas del SNC detectadas en la exploración de detección deben recibir radioterapia y/o cirugía para las metástasis del SNC.
4. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T.
5. Compresión de la médula espinal no tratada con cirugía y/o radiación o compresión de la médula espinal
6. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieran procedimientos de drenaje recurrentes.
7. Tiene antecedentes conocidos o activo de síndrome paraneoplásico neurológico de naturaleza autoinmune
8. Evidencia radiográfica de cavitaciones intratumorales, encapsulamiento o invasión de un vaso sanguíneo principal.
9. Ha tenido una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la FDS.
10. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la FDS.
11. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la FDS.
12. Tiene una enfermedad autoinmune activa o un trastorno inflamatorio que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años.
13. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está tomando terapia crónica con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la FDS.
14. Tiene antecedentes conocidos de una segunda neoplasia maligna que no sea SCLC, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de malignidad durante al menos 3 años desde el inicio de esa terapia.
15. Hipertensión mal controlada a.
16. Los participantes con proteinuria >1+ en la prueba de orina con tira reactiva/análisis de orina se someterán a una recolección de orina de 24 horas para la evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los participantes con proteína en la orina ≥1 g/24 horas no serán elegibles.
17. Tiene una prolongación del intervalo QTc de >480 mseg.
18. Tiene antecedentes conocidos de enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada de tórax de detección.
19. Infección activa intercurrente no controlada en el momento de la inscripción que requiere tratamiento sistémico.
20. Tiene antecedentes por VIH.
21. Tiene antecedentes de hepatitis B o infección activa por el virus de la hepatitis C
22. Tiene antecedentes de tuberculosis activa.
23. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio.
24. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos.
25. Está embarazada o amamantando o espera concebir hijos dentro de la duración prevista del estudio.
26. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido.
27. Cualquier condición gastrointestinal que pueda afectar la absorción de Lenvatinib.
28. Tiene hemoptisis activa o evento tromboembólico arterial importante dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
29. Tiene un deterioro cardiovascular significativo dentro de los 12 meses previos a la primera dosis de la intervención del estudio, incluidos antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la NYHA, angina inestable, infarto de miocardio, ACV o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica.
30. Tiene antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave al tratamiento con otro Ab monoclonal o tiene hipersensibilidad conocida al tratamiento del estudio.
31. Tiene diverticulitis clínicamente activa, enfermedad inflamatoria intestinal, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal y/o carcinomatosis abdominal.
32. Tiene antecedentes de perforación gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores a la FDS.
33. Tiene una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal preexistente de Grado ≥ 3.
34. Tiene una herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza dentro de los 28 días anteriores a la FDS.
35. Tiene alguna hemorragia importante o eventos tromboembólicos venosos dentro de los 3 meses anteriores a la FDS.
36. Riesgo médico bajo debido a un trastorno médico grave no controlado o enfermedad sistémica no maligna. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1:
* Safety and tolerability
Dose-limiting toxicities (DLTs), adverse events (AEs) and study intervention discontinuations due to AEs.
Part 2:
• Progression-free Survival (PFS) per RECIST 1.1 assessed by investigator |
Parte 1:
* Seguridad y tolerabilidad
Toxicidades limitantes de la dosis (DLT), eventos adversos (AE) e interrupciones de la intervención del estudio debido a AE.
Parte 2:
• Supervivencia libre de progresión (PFS) según RECIST 1.1 evaluada por el investigador |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1:
* Safety and tolerability
Dose-limiting toxicities (DLTs) from the signing of the informed consent until the end of study part 1
Adverse events (AEs) from the sign of inform consent along all the study part 1
Part 2:
• Progression-free Survival (PFS) per RECIST 1.1 assessed by investigator
PFS, defined as the time from enrollment to the date of the first documentation of disease progression according to RECIST 1.1 or death from any cause, whichever is earlier. |
Parte 1:
* Seguridad y tolerabilidad
Toxicidades limitantes de la dosis (DLT) desde la firma del consentimiento informado hasta el final del estudio parte 1
Los eventos adversos (EA) desde la firma del consentimiento informado hasta 30 días tras la última dosis de tratamiento el estudio parte 1.
Parte 2:
• Supervivencia libre de progresión (PFS) según RECIST 1.1 evaluada por el investigador
SLP, definida como el tiempo desde la inclusión hasta la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad según RECIST 1.1 o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part 1 (for patients treated at part 2):
• Objective response per RECIST 1.1 based on investigator
• Duration of response (DOR) per RECIST 1.1 based on investigator
• Overall Survival
Part 2:
• Objective response per RECIST 1.1 based on investigator
• DOR per RECIST 1.1 based on investigator
• Overall Survival
• Safety and tolerability |
Parte 1 (para pacientes tratados en la parte 2):
• Respuesta objetiva según RECIST 1.1 basada en el investigador
• Duración de la respuesta (DOR) según RECIST 1.1 según el investigador
• Supervivencia global
Parte 2:
• Respuesta objetiva según RECIST 1.1 basada en el investigador
• DOR según RECIST 1.1 basado en el investigador
•Supervivencia global
• Seguridad y tolerabilidad |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1 (for patients treated at part 2):
• Objective response (OR) per RECIST 1.1 based on investigator: from the date of first dose of induction treatment until the date of first OR
• Duration of response (DOR) per RECIST 1.1 based on investigator: from the fist documentation of the disease response until progression or death.
• Overall Survival (OS): at the end of study
Part 2:
• Objective response per RECIST 1.1 based on investigator: from the date of first dose of induction treatment until the date of first objective response
• DOR per RECIST 1.1 based on investigator: : from the fist documentation of the disease response until progression or death.
• OS: as the time from enrollment to death from any cause
• Safety and tolerability: throughout the study |
Parte 1 (para pacientes tratados en la parte 2):
• Respuesta objetiva según RECIST 1.1: desde la fecha de la primera dosis del tratamiento de inducción hasta la fecha de la primera respuesta objetiva
• Duración de la respuesta (DOR) según RECIST 1.1: desde la primera respuesta de la enfermedad hasta la progresión o la muerte.
• Supervivencia general: el tiempo desde la inclusión hasta la muerte
Parte 2:
• Respuesta objetiva según RECIST 1.1: desde la fecha de la primera dosis del tratamiento de inducción hasta la fecha de la primera respuesta objetiva
• DOR según RECIST 1.1: desde la primera respuesta de la enfermedad hasta la progresión o muerte.
• Supervivencia general: tiempo desde la inclusión hasta la muerte
• Seguridad y tolerabilidad: durante todo el estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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