E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) |
Carcinoma epatocellulare non resecabile (HCC) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
HCC is the most common type of primary liver cancer. It is different from "secondary" liver cancers, which have spread to the liver from other organs |
Il carcinoma epatocellulare è il tipo più diffuso di tumore primario del fegato. Si differenzia dai tumori del fegato "secondari", che si sono estesi al fegato da altri organi. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10019828 |
E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma non-resectable |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of atezolizumab plus lenvatinib or sorafenib compared with lenvatinib or sorafenib alone, based on overall survival (OS) |
Valutare l’efficacia di atezolizumab + lenvatinib o sorafenib rispetto a lenvatinib o sorafenib in monoterapia, sulla base della sopravvivenza globale (OS). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the efficacy of atezolizumab plus lenvatinib or sorafenib compared to lenvatinib or sorafenib alone, based on progression free survival (PFS), confirmed objective response rate (ORR), time to progression (TTP) and duration of response (DOR), time to deterioration (TTD), of health-related quality of life (HRQoL) •To evaluate patient-reported function and general health status/quality of life (GHS/QoL) experienced by patients receiving atezolizumab plus lenvatinib or sorafenib versus lenvatinib or sorafenib alone •To evaluate the safety of atezolizumab plus lenvatinib or sorafenib compared with lenvatinib or sorafenib alone •To characterize the pharmacokinetic (PK) profile of atezolizumab when given in combination with lenvatinib or sorafenib •To evaluate the immune response to atezolizumab
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• Valutare l’efficacia di atezolizumab + lenvatinib o sorafenib rispetto a lenvatinib o sorafenib in monoterapia, in base a sopravvivenza libera da progressione (PFS), tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato, tempo alla progressione (TTP), durata della risposta (DOR), tempo al deterioramento (TTD), delle condizioni generali di salute/qualità di vita • Valutare la funzionalità riferita dal paziente e le condizioni generali di salute/qualità di vita (GHS/QoL) dei pazienti trattati con atezolizumab + lenvatinib o sorafenib rispetto a lenvatinib o sorafenib in monoterapia • Valutare la sicurezza di atezolizumab + lenvatinib o sorafenib rispetto a lenvatinib o sorafenib in monoterapia • Caratterizzare il profilo di PK di atezolizumab somministrato in combinazione a lenvatinib o sorafenib • Valutare la risposta immunitaria ad atezolizumab |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
•Age >=18 and <=75 years at time of signing Informed Consent Form •Ability to comply with the study protocol, in the investigator's judgment •Locally advanced or metastatic and/or unresectable HCC with diagnosis confirmed by histology/ cytology or clinically by American Association for the Study of Liver Diseases criteria in cirrhotic patients •Patients without cirrhosis require histological confirmation of diagnosis. HCC must be unamenable to curative surgical and/or locoregional therapies, or have progressed after surgical and /or locoregional therapies •Disease progression following prior atezolizumab plus bevacizumab combination treatment for HCC, for at least 4 consecutive treatment cycles, or 2 subsequent tumor assessments, whichever is longer •At least one measurable (per response evaluation criteria in solid tumors version 1.1 [RECIST v1.1]) target lesion, that has not been previously treated with local therapy or, if the target lesion is within the field of previous local therapy, has subsequently progressed in accordance with RECIST v1.1 •Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status of 0 or 1 within 7 days prior to randomization •Child-Pugh class A within 7 days prior to randomization •Adequate hematologic and end-organ function, obtained within 7 days prior to randomization •Resolution of any acute, clinically significant treatment-related toxicity from prior therapy to Grade <=1 prior to study entry, except for alopecia •Documented virology status of hepatitis, as confirmed by screening hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) serology tests •Patients with active HBV must have HBV DNA < 500 international units per milliliter (IU/mL) obtained within 28 days prior to initiation of study treatment and received anti-HBV treatment (per local standard of care; e.g., entecavir) for a minimum of 14 days prior to study entry and willingness to continue treatment for the length of the study •Agree to use protocol defined methods of contraceptions.
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• Età >= 18 anni e <= 75 anni al momento della firma del modulo di consenso informato • Capacità, secondo il parere dello sperimentatore, di rispettare il protocollo di studio • HCC localmente avanzato o metastatico e/o non resecabile con diagnosi confermata dal referto istologico/citologico o dai criteri dell’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) nei pazienti cirrotici • Nei pazienti non cirrotici è richiesta la conferma istologica della diagnosi. L’HCC deve essere idoneo al trattamento curativo con chirurgia e/o terapie locoregionali, oppure deve essere andato incontro a progressione dopo chirurgia e/o terapie locoregionali • Progressione di malattia dopo un precedente trattamento di combinazione con atezolizumab più bevacizumab per l’HCC, per almeno 4 cicli di trattamento consecutivi oppure per 2 valutazioni tumorali successive, adottando il periodo più lungo • Almeno una lesione target misurabile (secondo RECIST v 1.1) che non sia stata precedentemente trattata con terapia locale oppure, se la lesione target rientra nel campo precedentemente sottoposto a terapia locale, deve esservi stata una successiva progressione secondo RECIST v 1.1 • Performance status (PS) ECOG di 0 o 1, nei 7 giorni precedenti la randomizzazione • Classe di Child Pugh A, nei 7 giorni precedenti la randomizzazione • Adeguata funzionalità ematologica e d’organo nei 7 giorni precedenti la randomizzazione • Risoluzione di eventuali tossicità acute e clinicamente rilevanti correlate al trattamento con una precedente terapia fino a un grado <= 1 prima dell’ingresso nello studio, con l’eccezione dell’alopecia • Stato virologico documentato di epatite, confermato dai test sierologici di screening per il virus dell’epatite B e dell’epatite C • I pazienti con HBV attivo devono avere un livello di HBV-DNA < 500 UI/mL misurato nei 28 giorni precedenti l’inizio del trattamento dello studio ed essere in terapia con un trattamento anti-HBV (secondo lo standard di cura locale, per es. entecavir) da almeno 14 giorni prima dell’ingresso nello studio ed essere disposti a proseguire il trattamento per l’intera durata dello studio • Consenso all’utilizzo dei metodi contraccettivi previsti dal protocollo |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
•Symptomatic, untreated, or actively progressing central nervous system metastases •History of leptomeningeal disease •History of hepatic encephalopathy •Known fibrolamellar HCC, sarcomatoid HCC, or mixed cholangiocarcinoma and HCC •History of malignancy other than HCC within 5 years prior to screening •Patients receiving any TKI or PD-1/PD-L1 antibody (excluding atezolizumab) •Prior treatment with CD137 agonists or immune checkpoint blockade therapies •Patients on a liver transplantation list •Uncontrolled tumor-related pain •Moderate or severe ascites •Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures •Metastatic disease that involves major airways or blood vessels, or centrally located mediastinal tumor masses of large volume •Co-infection of HBV and HCV •Active tuberculosis •Severe infection within 4 weeks prior to study start •Treatment with therapeutic oral or intravenous antibiotics within 2 weeks prior to study start •Treatment with a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to study start, or anticipation of need for such a vaccine during atezolizumab treatment or within 5 months after the last dose of atezolizumab •Active or history of autoimmune disease or immune deficiency •History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, history of non-infectious pneumonitis requiring steroids, or patients with Grade >=2 pneumonitis, drug-induced pneumonitis, or idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest computed tomography (CT) scan •Significant cardiovascular disease within 3 months prior to initiation of study treatment •Uncontrolled hypertension or inadequately controlled arterial hypertension •Significant vascular disease within 6 months prior to initiation of study treatment •Thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accident, deep vein thrombosis or pulmonary embolism within the 6 months prior to the first dose of study drug •Evidence of bleeding diathesis or significant coagulopathy •Esophageal or variceal bleeding •Patients with signs of portal hypertension/signs of portal hypertension in CT scans •History of abdominal or tracheoesophageal fistula, gastrointestinal (GI) perforation, or intra-abdominal abscess within 6 months prior to initiation of study treatment •History of intestinal obstruction and/or clinical signs or symptoms of GI obstruction •History of intra-abdominal inflammatory process within 6 months prior to study start •Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation •Serious, non-healing or dehiscing wound, active ulcer, or untreated bone fracture •Radiotherapy within 28 days and abdominal/pelvic radiotherapy within 60 days prior to study start •Local therapy to liver within 28 days prior to study start •History of uncorrectable electrolyte disorder affecting serum levels of potassium, calcium, or magnesium •Uncontrolled hypercalcemia •Current or recent use of full-dose oral or parenteral anticoagulants or thrombolytic agents •Chronic daily treatment with a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) •Treatment with strong CYP3A4 inducers within 14 days prior to initiation of study treatment •Treatment with systemic immunostimulatory within 4 weeks or 5 half-lives of the drug prior to study start •Treatment with systemic immunosuppressive medication •History of severe allergic anaphylactic reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins •Known hypersensitivity to Chinese hamster ovary cell products or to any component of the atezolizumab formulation •Known allergy or hypersensitivity to any of the investigational medicinal product or constituents of the products
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• Metastasi del SNC sintom., non tratt.o in progr. attiva • Anamnesi di malattia leptomeningea • Anamnesi di encefalopatia epatica • Noto HCC fibrolamellare, HCC sarcomatoide o misto colangiocarcinoma e HCC • Anam. di neopl. maligne diverse da HCC nei 5 anni precedenti lo screen. • Pazienti tratt. con un q.siasi TKI o anticorpo anti-PD-1/PD-L1 (escl. atezolizumab) • Precedente tratt. con agonisti del CD137 o con terapie di blocco dei checkpoint immunitari • Pazienti in lista di attesa per trapianto del fegato • Dolore incontrollato correlato al tumore • Ascite moderata o grave • Vers. pleurico, vers. pericardico o ascite non controllati, con necessità di ricorrenti procedure di drenaggio • Malattia metastatica che coinvolge le principali vie aeree o i principali vasi sanguigni, o masse tumorali mediastiniche collocate centralmente e di grosso volume • Co-infezione da HBV e HCV • Tubercolosi attiva • Infezione grave nelle 4 sett. precedenti l’inizio del tratt. • Terapia antibiotica orale o endovenosa ricevuta nelle 2 sett. precedenti l’inizio del tratt. • Tratt. con un vaccino vivo attenuato nelle 4 sett. precedenti l’inizio del tratt. o necessità prevista di un vaccino di questo tipo durante il tratt. con atezo o nei 5 mesi successivi all’ultima dose di atezo • Malattia autoimmune o deficit immunitario attivi o in anamnesi • Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite in via di organizzazione, anamnesi di polmonite non infettiva che richiede il tratt. con steroidi, o pazienti con polmonite di grado >= 2, polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica, oppure evidenza di polmonite attiva all’esame di TC toracica di screening • Malattia cardiovascolare significativa nei 3 mesi precedenti l’inizio del tratt. • Ipertensione non controllata o ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata • Vasculopatia significativa nei 6 mesi precedenti l’inizio del tratt. • Eventi trombotici o embolici come ictus cerebrale, trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti la prima dose del medicinale dello studio • Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa • Emorragia esofagea o da varici • I pazienti con ipertensione portale/segni di ipertensione portale agli esami TC • Anamnesi di fistola addominale o tracheoesofagea, perforazione GI o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti l’inizio del tratt. • Anamnesi di ostruzione intestinale e/o segni clinici o sintomi di ostruzione GI • Anamnesi di processo infiammatorio intraddominale nei 6 mesi precedenti l’inizio del tratt. • Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o di organi solidi • Ferita grave con difficoltà a cicatrizzarsi e deiscente, ulcera attiva o frattura ossea non trattata • Radioterapia nei 28 gg e radioterapia addominale/pelvica nei 60 gg precedenti l’inizio del tratt. • Terapia locale al fegato nei 28 gg precedenti l’inizio del tratt. dello studio • Anamnesi di disturbo degli elettroliti non correggibile che influenza i livelli sierici di K, Ca o Mg • Ipercalcemia non controllata • Utilizzo corrente o recente di anticoagulanti orali o parenterali o di agenti trombolitici • Tratt. giornaliero cronico con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) • Tratt. con forti induttori del CYP3A4 nei 14 gg precedenti l’inizio del tratt. • Tratt. con agenti immunostimolatori per via sistemica nelle 4 settimane o 5 emivite del farmaco precedenti l’inizio del tratt. • Tratt. con medicinali immunosoppressori per via sistemica • Anamnesi di gravi reazioni allergiche anafilattiche agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine di fusione • Anamnesi di gravi reazioni allergiche anafilattiche agli ab chimerici o umanizz. o alle prot. di fusione • Nota ipersensibilità ai prodotti di cell. di ovaio di hamster cinese o a uno q.siasi dei comp. della formulazione di atezo • Nota allergia o ipersensibilità a uno q.siasi degli agenti sperim. o a uno q.siasi dei comp. dei prodotti |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
OS, defined as the time from randomization into the study to death from any cause |
OS, definita come il tempo che intercorre tra la randomizzazione nello studio e il decesso per qualsiasi causa. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Approximately 42 months |
Approssimativamente 42 mesi |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.PFS, defined as the time from randomization into the study to the first occurrence of disease progression or death from any cause 2.ORR, defined as the proportion of patients with a best response of either complete or partial response 3.TTP, defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression 4.DOR, defined as the time from the first occurrence of a documented confirmed objective response to disease progression or death from any cause 5.Time to deterioration (TTD), of health-related quality of life (HRQoL), defined as the time from randomization to first deterioration 6.Incidence and severity of adverse events (AEs), with severity determined according to national cancer institute common terminology criteria for adverse events version 5.0 (NCI CTCAE v5.0) 7.Incidence and severity of AEs for combination treatment, AEs related against atezolizumab and TKI-related AEs according to NCI CTCAE v5.0 8.Incidence of vital sign abnormalities 9.Incidence of clinical laboratory abnormalities 10.Serum concentration of atezolizumab at specified timepoints 11.Prevalence of anti-drug antibodies (ADAs) against atezolizumab at time of study entry 12.Incidence of ADAs against atezolizumab during the study
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1. PFS, definita come il tempo che intercorre tra la randomizzazione nello studio e il primo evento di progressione della malattia o il decesso per qualsiasi causa 2.ORR, definito come la percentuale di pazienti con risposta completa o parziale come migliore risposta 3.TTP, definito come il tempo che intercorre tra la randomizzazione e la prima occorrenza di una progressione di malattia 4.DOR, definita come il tempo che intercorre tra la prima manifestazione di una risposta obiettiva documentata e la progressione di malattia o il decesso per qualsiasi causa 5. Tempo al deterioramento (TTD), delle condizioni generali di salute/qualità di vita (HRQoL), definito come il tempo che intercorre tra la randomizzazione e il primo deterioramento 6. Incidenza e gravità degli eventi avversi (AE), determinandone la gravità in base ai criteri NCI CTCAE v. 5.0 7. Incidenza e gravità degli AE della terapia di combinazione, degli AE correlati ad atezolizumab e degli AE correlati ai TKI in base a NCI CTCAE v 5.0 8.Incidenza di anomalie nei parametri vitali 9. Incidenza di anomalie nei risultati delle analisi cliniche di laboratorio 10.Serum concentration of atezolizumab at specified timepoints 11. Prevalenza di ADA diretti contro atezolizumab all’ingresso nello studio 12. Incidenza di ADA diretti contro atezolizumab durante lo studio |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-9.Approximately 42 months 10.Day 1 of Cycle 1, 2, 3, 4, 8, 12 and 15 and at treatment/surveillance discontinuation visit 11.At Baseline (Day -28 to Day -1) 12.Day 1 of Cycle 1, 2, 3, 4, 8, 12 and 15 and at treatment/surveillance discontinuation visit
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1-9.Approssimativamente 42 mesi 10.Giorno 1 dei Cicli 1, 2, 3, 4, 8, 12 e 15 e alla visita di interruzione trattamento/sorveglianza 11.Al basale (dal Giorno -28 al Giorno -1) 12. Giorno 1 dei Cicli 1, 2, 3, 4, 8, 12 e 15 e alla visita di interruzione trattamento/sorveglianza |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Immunogenicity, Biomarker and Health status objectives |
Obiettivi di immunogenicità, biomarcatori e stato di salute |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 58 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Brazil |
Canada |
Chile |
China |
Costa Rica |
Egypt |
Israel |
Japan |
Korea, Republic of |
Philippines |
Russian Federation |
Taiwan |
Turkey |
Austria |
Belgium |
Croatia |
Finland |
France |
Germany |
Italy |
Slovenia |
Spain |
Switzerland |
United Kingdom |
Greece |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of this study is defined as the date when the last patient, last visit (LPLV) or safety follow-up is received from the last patient, whichever occurs later. |
La fine dello studio coinciderà con la data di esecuzione dell’ultima visita dell’ultimo paziente (Last Patient, Last Visit, LPLV) oppure con la data in cui sarà ricevuto il follow-up di sicurezza dell’ultimo paziente, adottando il periodo più lungo. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |