| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Solid tumours including metastatic non-small cell lung cancer [mNSCLC], metastatic urothelial cancer [mUC], and metastatic small cell lung cancer [mSCLC] |
| Tumores solidos incluidos cancer de pulmón non microcítico metastásico (CPNMm), cancer urotelial metastásico (CUm) y cancer de pulmón microcítico metastásico (CPMm) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Solid tumours including lung, and urothelial cancer. |
| Tumores solidos incluidos pulmón y cancer urotelial |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046725 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma ureter metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046730 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma urethra metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059514 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the safety, tolerability, and recommended Phase 2 dose of magrolimab + docetaxel combination therapy in solid tumors (Safety Run-in Cohort 1, Phase 2 Cohorts 1a, 1b, and 1c).
To evaluate the efficacy of magrolimab + docetaxel combination therapy in solid tumors as determined by investigator-assessed objective response rate (ORR) (Phase 2 Cohorts 1a, 1b, and 1c). |
•Evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la dosis recomendada para la fase 2 del tratamiento combinado de magrolimab más docetaxel en tumores sólidos (cohorte 1 de preinclusión de seguridad y cohortes 1a, 1b y 1c de la fase 2)
•Evaluar la eficacia del tratamiento combinado de magrolimab más docetaxel en tumores sólidos, determinada por la tasa de respuesta objetiva (TRO) evaluada por el investigador (cohortes 1a, 1b y 1c de la fase 2) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate progression-free survival (PFS) by investigator assessment (Phase 2 Cohorts 1a, 1b, and 1c)
To evaluate additional measures of efficacy of magrolimab + docetaxel combination therapy, including duration of response (DOR) and overall survival (OS) (Phase 2 Cohorts 1a, 1b, and 1c)
To evaluate the pharmacokinetics (PK) and immunogenicity of magrolimab when given with docetaxel as a combination therapy (Safety Run-in Cohort 1, Phase 2 Cohorts 1a, 1b, and 1c) |
•Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) mediante el análisis del investigador (cohortes 1a, 1b y 1c de la fase 2)
•Evaluar otras medidas de la eficacia del tratamiento combinado de magrolimab más docetaxel, a saber: la duración de la respuesta (DR) y la supervivencia general (SG) (cohortes 1a, 1b y 1c de la fase 2)
•Evaluar la farmacocinética (FC) y la inmunogenia de magrolimab cuando se administra junto con docetaxel como tratamiento combinado (cohorte 1 de preinclusión de seguridad y cohortes 1a, 1b y 1c de la fase 2) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Patient has provided informed consent
2) Patient is willing and able to comply with clinic visits and procedures outlined in the study protocol
3) Male or female, ≥ 18 years of age
4) Patients must have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of ≤ 2
5) Laboratory measurements, blood counts:
a) Hemoglobin ≥ 9.5 g/dL. Red blood cell transfusions are permitted to meet the hemoglobin inclusion criteria, within limits set per exclusion criterion 4
b) Absolute neutrophil count ≥ 1.5x10^9
c) Platelets ≥ 100x10^9
6) Laboratory measurements, renal function:
a) Serum creatinine ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN) or if elevated, a calculated glomerular filtration rate > 40 mL/min/1.73m²
7) Adequate liver function, as demonstrated by:
a) Aspartate aminotransferase ≤ 1.5 x ULN
b) Alanine aminotransferase ≤ 1.5 x ULN
c) Bilirubin ≤ 1.25 x ULN, or ≤ 3.0 x ULN and primarily unconjugated if patient has a documented history of Gilbert’s syndrome or genetic equivalent
8) Pretreatment blood cross-match completed
9) Male and female patients of childbearing potential who engage in heterosexual intercourse must agree to use protocol-specified method(s) of contraception as described in Appendix 5 of protocol
10) Measurable disease according to RECIST, Version 1.1. Previously irradiated lesions can be considered as measurable disease only if disease progression has been unequivocally documented at that site since radiation.
11) Patients must be willing to provide baseline tumor tissue from a core or excisional biopsy (fine needle aspirate is not adequate). A newly
obtained biopsy (within 90 days prior to study treatment start) is strongly preferred, but an archival sample is acceptable if obtained within 6 months prior to enrollment. Patients will also be requested to consent to a mandatory on-treatment tumor biopsy unless not feasible as determined by the investigator and discussed with the sponsor.
14) Safety Run-in Cohort 1: Patients with metastatic advanced solid tumors who have had at least 1 prior line of systemic anticancer therapy (mNSCLC and mSCLC) in a locally advanced/metastatic setting, or 2 prior lines of systemic anticancer therapy (mUC) in a locally advanced/metastatic setting, and not more than 3 prior lines of systemic anticancer therapy in a locally advanced/metastatic setting.
15) Phase 2 Cohort 1a (mNSCLC): Patients with NSCLC who have had treatment with platinum-based chemotherapy and/or immune checkpoint inhibitor therapy in a locally advanced/metastatic setting are eligible. At least 1 prior line of systemic anticancer therapy in a locally advanced/metastatic setting is required and not more than 2 prior lines of systemic anticancer therapy in a locally advanced/metastatic setting are allowed. Patients treated with a taxane within 12 months or patients refractory to prior taxane treatment are excluded. Patients who were treated for EGFR, ROS1, ALK, NTRK, or MET exon 14 genomic alterations are excluded.
16) Phase 2 Cohort 1b (mUC): Patients with UC who have had prior treatment with systemic chemotherapy and/or immune checkpoint inhibitor therapy in a locally advanced/metastatic setting are eligible. At least 2 prior lines of systemic anticancer therapy in a locally advanced/metastatic setting are required and not more than 3 prior lines of systemic anticancer therapy in a locally advanced/metastatic
setting are allowed. Patients treated with a taxane within 12 months or patients refractory to prior taxane treatment are excluded.
17) Phase 2 Cohort 1c (mSCLC): Patients with SCLC who have had prior treatment with platinum-based chemotherapy with or without immunotherapy are eligible. At least 1 prior line of systemic anticancer therapy in a locally advanced/metastatic setting is required and not more than 2 prior lines of systemic anticancer therapy in a locally advanced/metastatic setting are allowed. Patients treated with a taxane within 12 months |
1)Prestación del consentimiento informado
2)Disposición y capacidad para cumplir con las visitas al centro y los procedimientos descritos en el protocolo del estudio
3)Hombre o mujer de edad ≥18 años
4)Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ≤2
5)Valores analíticos, hemograma:
a)Hemoglobina ≥9,5 g/dl Se permiten las transfusiones de eritrocitos para satisfacer el criterio de inclusión relativo a la hemoglobina, dentro de los límites establecidos por el criterio de exclusión 4.
b)Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 10^9/ml
c)Plaquetas ≥100x 10^9/ml
6)Valores analíticos, función renal:
a)Creatinina sérica ≤1,5x límite superior de la normalidad (LSN) o, si está elevada, filtración glomerular estimada >40 ml/min/1,73m²
7)Función hepática adecuada, demostrada por los siguientes valores:
a)Aspartato-aminotransferasa (AST) ≤1,5 x LSN
b)Alanina-aminotransferasa ≤1,5 x LSN
c)Bilirrubina ≤1,25 x LSN, o ≤3,0 x LSN y principalmente no conjugada si el paciente tiene antecedentes documentados de síndrome de Gilbert o equivalente genético
8)Realización de pruebas de compatibilidad cruzada antes del tratamiento
9)Los participantes de ambos sexos que tengan capacidad de concebir y mantengan relaciones sexuales heterosexuales deben acceder a utilizar los métodos anticonceptivos especificados en el protocolo, como se describe en el Apéndice 5.
10)Enfermedad medible conforme a la versión 1.1 de los criterios RECIST. Las lesiones irradiadas anteriormente solo podrán considerarse enfermedad medible en caso de que se haya documentado inequívocamente progresión de la enfermedad en esos lugares desde la irradiación.
11)Voluntad de proporcionar al inicio tejido tumoral de una biopsia por punción con aguja gruesa o de excisión (no basta con una biopsia aspirativa con aguja fina). Se dará especial preferencia a una biopsia recién obtenida (en los 90 días previos al inicio del tratamiento del estudio), pero se acepta una muestra de archivo en caso de que se haya obtenido en los 6 meses anteriores a la inclusión. También se les pedirá a los pacientes que den su consentimiento para una biopsia tumoral obligatoria que se realizará durante el tratamiento, a menos que el investigador determine que no es viable hacerla y se comente la cuestión con el promotor.
14)Cohorte 1 de preinclusión de seguridad: Pacientes con tumores sólidos avanzados metastásicos que hayan recibido al menos 1 línea previa de tratamiento antineoplásico sistémico (CPNMm y CPMm) en un contexto de enfermedad localmente avanzada o metastásica, o 2 líneas previas (CUm) en el mismo contexto, y no más de 3.
15)Cohorte 1a de la fase 2 (CPNMm): Son aptos los pacientes con CPNM que hayan recibido tratamiento con quimioterapia a base de platino y/o con inhibidores de los puntos de control inmunitario en un contexto de enfermedad localmente avanzada o metastásica. Se requiere al menos 1 línea previa de tratamiento antineoplásico sistémico en un contexto de enfermedad localmente avanzada o metastásica y no se permiten más de 2. Quedan excluidos los pacientes tratados con taxanos en los 12 meses anteriores o los pacientes resistentes a un tratamiento previo con dichos taxanos. Quedan excluidos los pacientes que hayan recibido tratamiento para las alteraciones genómicas del EGFR, ROS1, ALK, NTRK o MET en el exón 14.
16)Cohorte 1b de la fase 2 (CUm): Son aptos los pacientes con CU que hayan recibido tratamiento con quimioterapia sistémica y/o con inhibidores de los puntos de control inmunitario en un contexto de enfermedad localmente avanzada o metastásica. Se requieren al menos 2 líneas previas de tratamiento antineoplásico sistémico en este contexto y no se permiten más de 3. Quedan excluidos los pacientes tratados con taxanos en los 12 meses anteriores o los pacientes resistentes a un tratamiento previo con dichos taxanos.
17)Cohorte 1c de la fase 2 (CPMm): Son aptos los pacientes con CPM que hayan recibido tratamiento previo con quimioterapia a base de platino con o sin inmunoterapia. Se requiere al menos 1 línea previa de tratamiento antineoplásico sistémico en un contexto de enfermedad localmente avanzada o metastásica y no se permiten más de 2. Quedan excluidos los pacientes tratados con taxanos en los 12 meses anteriores o los pacientes resistentes a un tratamiento previo con dichos taxanos. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Positive serum pregnancy test
2) Breastfeeding female
3) Active central nervous system (CNS) disease. Patients with asymptomatic and stable, treated CNS lesions (radiation and/or surgery and/or other CNS-directed therapy who have not received corticosteroids for at least 4 weeks) are allowed
4) Red blood cell (RBC) transfusion dependence, defined as requiring more than 2 units of packed red blood cell transfusions during the 4-week period prior to screening. RBC transfusions are permitted during the screening period and prior to enrollment to meet the hemoglobin inclusion criteria
5) History of hemolytic anemia, autoimmune thrombocytopenia, or Evans syndrome in the last 3 months
6) Known hypersensitivity to any of the study drugs, the metabolites, or formulation excipient
7) Prior treatment with CD47 or signal regulatory protein alpha-targeting agents
8) Current participation in another interventional clinical trial
9) Known inherited or acquired bleeding disorders
10) Significant disease or medical conditions, as assessed by the investigator and sponsor, that would substantially increase the risk-benefit ratio of participating in the study. This includes, but is not limited to, acute myocardial infarction within the last 6 months, unstable angina, uncontrolled diabetes mellitus, significant active infections, and congestive heart failure New York Heart Association Class III-IV
11) Second malignancy, except treated basal cell or localized squamous skin carcinomas, localized prostate cancer, or other malignancies for which patients are not on active anticancer therapies and who are in complete remission for over 2 years
12) Known active or chronic hepatitis B or C infection or human immunodeficiency virus infection in medical history
13) Prior anticancer therapy including but not limited to chemotherapy, immunotherapy, or investigational agents within 4 weeks prior to magrolimab is not permitted. NOTE: Localized non-CNS radiotherapy, previous hormonal therapy with luteinizing hormone releasing hormone agonists for prostate or breast cancer, and treatment with bisphosphonates and receptor activator of nuclear factor kappaB ligand (RANKL) inhibitors are not criteria for exclusion. There is no required minimum washout period for these therapies. Patients should be recovered from the effects of radiation. |
1)Prueba de embarazo en suero positiva
2)Mujer en período de lactancia
3)Enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC). Se permiten los pacientes que presenten lesiones del SNC asintomáticas, estables y tratadas (radiación, intervención quirúrgica u otro tratamiento dirigido al SNC y que el paciente no haya recibido corticosteroides en al menos 4 semanas).
4)Dependencia de transfusiones de eritrocitos (ERI), definida como la necesidad de más de 2 unidades de transfusiones de concentrado de eritrocitos en el período de 4 semanas previo a la selección. Estas transfusiones están permitidas durante el periodo de selección y antes de la inclusión para satisfacer el criterio de inclusión relativo a la hemoglobina.
5)Antecedentes de anemia hemolítica, trombocitopenia autoinmunitaria o síndrome de Evans en los últimos 3 meses
6)Hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos del estudio, los metabolitos o los excipientes de la formulación
7)Tratamiento previo con fármacos dirigidos a CD47 o a la proteína alfa reguladora de señales
8)Participación en curso en otro estudio clínico intervencionista
9)Trastornos hemorrágicos conocidos, sean hereditarios o adquiridos
10)Enfermedad o afecciones médicas de consideración, según la evaluación del investigador y del promotor, que fuesen a perjudicar sustancialmente la relación riesgo-beneficio de la participación en el estudio. Por ejemplo, infarto agudo de miocardio en los últimos 6 meses, angina inestable, diabetes mellitus no estabilizada, infecciones activas de consideración e insuficiencia cardíaca congestiva de clase III-IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York (New York Heart Association, NYHA).
11)Segunda neoplasia maligna, excepto carcinomas basocelulares o carcinomas espinocelulares localizados que se hayan tratado, cáncer de próstata localizado u otras neoplasias malignas para las que los pacientes no estén recibiendo tratamientos antineoplásicos activos y que estén en remisión completa desde hace más de 2 años
12)Antecedentes médicos de infección conocida activa o crónica por el virus de la hepatitis B o C o por el virus de la inmunodeficiencia humana
13)No se permite la administración previa de tratamientos antineoplásicos con, entre otros, quimioterapia, inmunoterapia o fármacos en investigación en las 4 semanas anteriores al tratamiento con magrolimab. NOTA: No son criterios de exclusión la radioterapia localizada no dirigida al SNC, la hormonoterapia previa con agonistas de la luliberina para el cáncer de próstata o de mama y el tratamiento con bisfosfonatos e inhibidores del ligando de receptor activador para el factor nuclear kappaB (Receptor Activator of Nuclear factor KappaB Ligand, RANKL). Con estos tratamientos no es necesario guardar un período de reposo farmacológico mínimo. Los pacientes deberán haberse recuperado de los efectos de la radiación. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Incidence of adverse events (AEs) and laboratory abnormalities according to the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 5.0 (Appendix 4; Safety Run-in Cohort 1, Phase 2 Cohorts 1a, 1b, and 1c)
- ORR, defined as the proportion of patients who achieve a complete response or partial response, as measured by response evaluation criteria in solid tumors (RECIST), Version 1.1, as determined by investigator assessment (Phase 2 Cohorts 1a, 1b, and 1c) |
•Incidencia de acontecimientos adversos (AA) y anomalías analíticas según la versión 5.0 de los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute, NCI) (Anexo 4; cohorte 1 de preinclusión de seguridad y cohortes 1a, 1b y 1c de la fase 2)
•TRO, definida como la proporción de pacientes que logren una respuesta completa o parcial, determinada mediante la evaluación del investigador conforme a la versión 1.1 de los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) (cohortes 1a, 1b y 1c de la fase |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The incidence of adverse events is assessed for the duration of the study.
Efficacy assessment scans to assess response to be taken every 9 weeks. |
La incidencia de acontecimientos adversos (AA) se evaluara durante el estudio.
Los escaneres para evaluar la respuesta a la eficacia se harán cada 9 semanas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- PFS from date of dose initiation as determined by investigator assessment per RECIST, Version 1.1 (Phase 2 Cohorts 1a, 1b, and 1c)
- DOR, defined as time from first documentation of complete response or partial response to the earliest date of documented disease progression, per RECIST, Version 1.1, or death from any cause, whichever occurs first, as determined by investigator assessment (Phase 2 Cohorts 1a, 1b, and 1c)
- OS, defined as date of dose initiation (Phase 2 Cohorts 1a, 1b, and 1c) to death from any cause.
- Magrolimab concentration versus time and antidrug antibodies to magrolimab (Safety Run-in Cohort 1; Phase 2 Cohorts 1a, 1b, and 1c) |
•SSP desde la fecha de inicio de la administración de la dosis según la evaluación del investigador con arreglo a la versión 1.1 de los RECIST (cohortes 1a, 1b y 1c de la fase 2)
•DR, definida como el tiempo transcurrido desde la primera documentación de respuesta completa o parcial hasta la fecha más temprana de progresión documentada de la enfermedad, con arreglo a la versión 1.1 de los criterios RECIST, o hasta la muerte por cualquier causa (lo que ocurra primero), según la evaluación del investigador (cohortes 1a, 1b y 1c de la fase 2)
•SG, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de inicio de administración de la dosis (cohortes 1a, 1b y 1c de la fase 2) hasta la muerte por cualquier causa.
•Concentración de magrolimab frente al tiempo y anticuerpos antifármaco contra magrolimab (cohorte 1 de preinclusión de seguridad; cohortes 1a, 1b y 1c de la fase 2) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy assessment scans to assess response to be taken every 9 weeks.
Blood samples for PK assessment will be collected predose at multiple timepoints according to the schedules of assessments.
Peripheral blood for immunogenicity assessments for ADA against magrolimab will be collected as described in the schedules of assessments for all patients. |
Los escaneres para evaluar la respuesta a la eficacia se harán cada 9 semanas
Las muestras de sangre para la evaluación farmacocinética se medirán antes de la dosis y en distintos puntos temporales durante el estudio según se describe en la tabla de procedimientos a todos los pacientes.
Para las evaluaciones de inmunogenia también se extraerán muestras de sangre periférica según se describe en la tabla de procedimiento a todos los pacientes |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| Ultimo paciente ultima visita |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 2 |
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