E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Wilson disease |
Enfermedad de Wilson |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Inherited disorder of copper metabolism |
Trastorno hereditario del metabolismo del cobre |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10047988 |
E.1.2 | Term | Wilson's disease |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Stage 1 (Phase 1/2) Primary • To evaluate the safety of single IV doses of UX701 in patients with Wilson disease • To select the UX701 dose with the best benefit/risk profile based on the totality of safety and efficacy data at Week 52
Stage 2 (Phase 3) Primary • To evaluate the effect of UX701 on copper regulation based on 24-hour urinary copper concentration and percent reduction in SOC medication at Week 52 |
Principales en la etapa 1 (fase 1/2): - Evaluar la seguridad de dosis únicas i.v. s de UX701 en pacientes con enfermedad de Wilson - Seleccionar la dosis de UX701 que presente el mejor perfil de beneficio-riesgo en función de la totalidad de los datos de seguridad y eficacia en la semana 52 Principales Etapa 2 (fase 3) - Evaluar el efecto del UX701 en la regulación del cobre en función de la concentración de cobre en orina de 24 horas y la reducción porcentual en el TE en la semana 52 |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Stage 2 (Phase 3) Secondary • To evaluate the effect of UX701 on biomarkers of copper metabolism and regulation • To evaluate the effect of UX701 on patient- and clinician-reported outcomes • To evaluate the effect of UX701 on the need for continued SOC medication to maintain copper regulation • To evaluate the effect of UX701 on liver function and overall health |
Secundarios en Etapa 2 (fase 3): - Evaluar el efecto del UX701 en los biomarcadores del metabolismo y la regulación del cobre - Evaluar el efecto de UX701 en los resultados notificados por el paciente y el médico - Evaluar el efecto de UX701 en la necesidad de continuar con el TE para mantener la regulación del cobre - Evaluar el efecto de UX701 en el funcionamiento hepático y el estado de salud |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Optional liver biopsy substudy: Gene transfer with UX701 has the potential to restore ATP7B function, establish normal copper metabolism, reduce elevated copper in the liver, and improve liver health. An optional liver biopsy substudy will assess the tissue level effects of UX701. Subjects who consent to participate in the substudy will undergo a liver biopsy during the Screening Period and at Week 52. The substudy aims to enroll up to 20 subjects in Stage 2. Subjects in Stage 1 may participate in the substudy if interested. Data from subjects in Stage 1 will provide supportive evidence for the respective dose cohort. |
La transferencia de genes con UX701 tiene el potencial de restaurar la función de ATP7B, establecer el metabolismo normal del cobre, reducir el cobre elevado e en el hígado y mejorar la salud hepática. Un subestudio opcional de biopsia hepática evaluará los efectos de UX701. Los sujetos que den su consentimiento para participar en el sub estudio se someterán a una biopsia de hígado durante el período de selección y en la semana 52. El subestudio tiene como objetivo inscribir hasta 20 sujetos en la Etapa 2. Los sujetos en la Etapa 1 pueden participar si están interesados, Los datos de los sujetos en la Etapa 1 proporcionarán evidencia de apoyo para la cohorte de dosis respectiva. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients ≥ 18 years of age at the time informed consent is provided. 2. Confirmed diagnosis of Wilson disease based on the following criteria: • Genetic confirmation of heterozygous or homozygous biallelic ATPB7 mutation, and • Historical positive finding on 24-hour urinary copper concentration with reference range for the test and the thresholds that led to detection of Wilson disease, and • Historical findings of the following, either alone or in combination: − Kayser-Fleischer rings − Serum ceruloplasmin < 0.2 g/L − Liver copper level > 50 μg/g or Rhodamine-positive hepatocyte on biopsy − Neurological symptom or typical brain magnetic resonance imaging − Documented Coombs-negative hemolytic anemia 3. Ongoing copper chelator (ie, penicillamine, trientine) and/or zinc therapy for at least 12 months at Screening, with no medication or dose changes for at least 6 months at Screening. 4. Stable Wilson disease as evidenced by stable laboratory values during the Screening Period (ie, values for 24-hour urinary copper concentration, complete blood count [white blood cell count, hemoglobin, platelet count], alanine aminotransferase [ALT], and aspartate aminotransferase [AST] within 30% at 2 time points at least 6 weeks apart). 5. Ongoing restriction of high copper containing foods for at least 12 months at Screening, continued through study participation. 6. Willing and able to comply with all study procedures and requirements, including frequent blood collection, total urine collection over a 24-hour period, patient-reported outcome assessments, and long-term follow-up. |
1. Pacientes ≥ 18 años de edad en el momento en que proporcionan el consentimiento informado 2. Diagnóstico confirmado de enfermedad de Wilson basado en los siguientes criterios: -confirmación genética de la mutación ATP7B bialélica heterocigótica u homocigótica. -antecedentes de un hallazgo positivo en la concentración de cobre en orina de 24 horas, con el intervalo de referencia de la prueba y los umbrales que llevaron a la detección de la enfermedad de Wilson, y -antecedentes de hallazgos de los siguientes factores, ya sea solos o combinados: anillos de Kayser y Fleischer ceruloplasmina sérica < 0.2 g/L concentración hepática de cobre > 50 μg/g o hepatocitos positivo con un estudio de rodamina en la biopsia síntoma neurológico o resonancia magnética cerebral típica anemia hemolítica con Coombs negativo documentada 3. Tratamiento activo con quelante de cobre (es decir, penicilamina, trientina) y/ o con zinc, durante al menos 12 meses en el momento de la selección, sin cambios de medicación ni de dosis al menos en los seis meses anteriores a la selección. 4. Enfermedad de Wilson estable, demostrada por valores analíticos estables durante el período de selección(es decir, valores de concentración de cobre en orina de 24 horas, hemograma completo [contaje de leucocitos, hemoglobina, contaje de plaquetas], alanina-aminotransferasa [ALT] y aspartato-aminotransferasa [AST] dentro del 30 % en dos puntos temporales separados por al menos seis semanas). 5. Restricción activa de alimentos con alto contenido de cobre durante al menos 12 meses en el momento de la selección y continuada durante la participación en el estudio. 6. Dispuesto y capaz de cumplir con todas las actividades y requisitos del estudio, incluyendo la extracción frecuente de sangre, la recogida de orina total durante un período de 24 horas, las evaluaciones de los resultados notificados por el paciente y el seguimiento a largo plazo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Detectable pre-existing antibodies to the AAV9 capsid (AAV9 DetectCDx) 2. Stage 1 only: History of copper chelator or zinc therapy noncompliance, in the Investigator’s judgment, within 12 months prior to Screening 3. History of liver transplant 4. Decompensated hepatic cirrhosis or presence of advanced liver disease as evidenced by portal hypertension, ascites, splenomegaly, esophageal varices, or hepatic encephalopathy. 5. Significant hepatic inflammation as evidenced by imaging or any of the following laboratory abnormalities: • Stage 1 only: ALT or AST > 2.0 × upper limit of normal (ULN) • Stage 2 only: ALT or AST > 3.0 × ULN • Total bilirubin > 2.0 × ULN • Alkaline phosphatase > 2.5 × ULN 6. Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score > 13 7. Wilson Index score > 11 8. Hemoglobin < 9 g/dL 9. History of prolonged QT syndrome (QT interval > 450 msec on electrocardiogram [ECG]) 10. Presence of Stage 3 or higher chronic kidney disease based on estimated glomerular filtration rate < 60 mL/min/1.73 m^2 11. Marked neurological deficit or compromise that, in the Investigator’s opinion, would interfere with the subject’s safety or ability to participate in the study. 12. Moderate to severe depression, recent or active suicidal ideation with intent or suicidal behavior, psychosis, or unstable psychiatric illness meeting any of the following criteria: • Moderate to severe depression defined as a Beck Depression Inventory-II (BDI-II) score > 20 at Screening • History of suicide attempt (including actual, interrupted, or aborted attempt) within 5 years prior to Screening, or history of suicidal ideation with intent within 6 months prior to Screening − Patients with a history of suicide attempt more than 5 years prior to Screening should be evaluated by a mental healthcare professional before enrolling into the study • Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) assessment with a Yes response to Question 4 or Question 5 at Screening • Moderate to severe psychosis at Screening, defined as a total Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) score > 10 for the following questions: Question 3 Emotional Withdrawal, Question 11 Suspiciousness, Question 12 Hallucination, Question 15 Unusual Thought Content, and Question 16 Blunt Affect • History of psychiatric inpatient hospitalization within 1 year prior to Screening or psychiatric medication changes within 8 weeks prior to Screening 13. History of active or latent tuberculosis, history of positive PPD or tine test, or positive QuantiFERON®-TB Gold tuberculosis test. Participation in another gene transfer study or use of another gene transfer product before or during study participation 14. Presence of hepatitis B virus infection (documented by positive hepatitis B surface antigen, hepatitis B surface antibody, or hepatitis B core antibody [immunoglobulin G]), hepatitis C virus infection (documented by positive hepatitis C antibody or hepatitis C virus RNA titer), or both. 15. History of human immunodeficiency virus infection 16. Presence or history of any condition that, in the Investigator’s opinion, would interfere with participation, pose undue risk, or confound interpretation of study results. This includes any intercurrent febrile or non-febrile illness during Screening, including common viral infections, influenza, and COVID-19 until full clinical recovery 17. Pregnant or breastfeeding or planning to become pregnant (self or partner) at any time during the study 18. Female subject of childbearing potential who has a positive serum pregnancy test at Screening or a positive urine pregnancy test at Baseline, or who is unwilling to have additional pregnancy tests during the study. Female subjects are considered not of childbearing potential if they have not experienced menarche, are postmenopausal (defined as having no menses for at least 12 months without an alternative medical cause), or are permanently sterile due to total hysterectomy, bilateral salpingectomy, or bilateral oophorectomy 19. Known hypersensitivity to UX701 or its excipients, copper chelators (ie, penicillamine, trientine), zinc, or oral corticosteroids that, in the Investigator’s judgment, places the subject at increased risk for adverse effects 20. Participation in another gene transfer study or use of another gene transfer product before or during study participation 21. Use of any investigational therapy within 30 days prior to Screening (or other duration at the discretion of the Investigator in consultation with the Ultragenyx Medical Director) or during study participation. 22. History of illicit drug use within 60 days prior to Screening or positive results from a urine drug screen during the Screening Period, not including medications prescribed for a diagnosed medical condition or cannabinoids 23. Subjects with known hypersensitivity to amide-containing local anesthetics are excluded from participating in the optional liver biopsy substudy |
1. Anticuerpos preexistentes detectables contra la cápside de los VAA9. 2. Solo en etapa 1: Antecedentes de incumplimiento del tratamiento con quelantes de cobre o con zinc a juicio del investigador, en los 12 meses anteriores a la selección. 3. Antecedentes de trasplante de hígado. 4. Cirrosis hepática descompensada o presencia de hepatopatía avanzada demostrada por hipertensión portal, ascitis, esplenomegalia, varices esofágicas o encefalopatía hepática. 5. Inflamación hepática significativa, demostrada por estudios de imagen o cualquiera de las siguientes anomalías analíticas: Solo en etapa 1: ALT o AST > 2,0 × límite superior normal (LSN) Solo en etapa 2: ALT o AST > 3,0 × LSN Bilirrubina total > 2,0 × LSN Fosfatasa alcalina > 2,5 × LSN 6. Puntuación en el modelo para la hepatopatía terminal >13. 7. Puntuación en el índice de Wilson > 11 8. Hemoglobina < 9 g/dl. 9. Antecedentes de síndrome del QT prolongado (intervalo QT > 450 ms en ECG). 10. Nefropatía crónica en estadio 3 o superior según lo indicado por una tasa de filtración glomerular estimada <60 ml/min/1,73 m2. 11. déficit o afectación neurológica notable que, en opinión del investigador, pudiese interferir en la seguridad del paciente o en su capacidad de participar en el estudio. 12. Depresión de moderada a grave, pensamientos suicidas recientes o activos con intención o comportamiento suicida, psicosis o enfermedad psiquiátrica inestable que cumpla alguno de los siguientes criterios: -Depresión de moderada a grave definida como una puntuación en el inventario para la depresión de Beck II >20 en la selección -Antecedentes de intento de suicidio en 5 años anteriores a la selección, o antecedentes de pensamientos suicidas con intención en los 6 meses anteriores a la selección. -Los pacientes que presenten antecedentes de intento de suicidio más de 5 años antes de la selección deben ser evaluados por un profesional de la salud mental antes de inscribirse en el estudio. -Evaluación de la escala de Columbia de valoración del riesgo de suicidio con una respuesta afirmativa en la pregunta 4 o 5 en la selección -Psicosis de moderada a grave en la selección, definida como una puntuación total en la escala breve de evaluación psiquiátrica > 10 en las preguntas siguientes: pregunta 3, Barreras emocionales; pregunta 11,Suspicacia; pregunta 12, Alucinaciones; pregunta 15, Trastornos del pensamiento; y pregunta 16, Embotamiento o trastornos afectivos -Antecedentes de hospitalización psiquiátrica en el año anterior a la selección o cambios en la medicación psiquiátrica en las 8 semanas anteriores a dicha selección 13. Antecedentes de tuberculosis activa o latente, antecedentes de PPD o prueba de púas + o -, + Prueba de tuberculosis QuantiFERON®-TB Gold. 14.Presencia de infección por el virus hepatitis B (documentada por Ag de superficie de hepatitis B +, Ac de superficie de la hepatitis B, o Ac del núcleo de la hepatitis B [Ig G]), infección vírica hepatitis C,o ambos. 15.Historia de infección por VIH. 16.Presencia o antecedentes de cualquier condición que, en opinión del Investigador, pudiera interferir con participación, plantean un riesgo indebido o confunden la interpretación de los resultados del estudio. Esto incluye cualquier enfermedad febril o no,intercurrente durante el cribado, incluida infecciones víricas comunes, influenza y COVID-19 hasta la recuperación clínica completa. 17.Embarazada o en período de lactancia o planeando quedar embarazada (ella misma o su pareja) en cualquier momento durante el estudio. 18.Mujer en edad fértil que tiene una prueba de embarazo en suero + en detección o una prueba de embarazo en orina + al inicio, o que no está dispuesta a tener pruebas de embarazo adicionales durante el estudio. Las mujeres no se consideran de potencial fértil si no han experimentado la menarquia, son posmenopáusicas , o permanentemente estéril debido a histerectomía total, salpingectomía bilateral o bilateral ooforectomía. 19.Hipersensibilidad conocida a UX701 o sus excipientes, quelantes de cobre (es decir, penicilamina, trientina), zinc o corticosteroides orales que, a juicio del investigador, sitúan al sujeto en mayor riesgo de efectos adversos. 20. Participación en otro estudio de transferencia génica o administración de otro producto de transferencia génica antes de la participación en el estudio o durante esta. 21.El uso de cualquier terapia en investigación dentro de los 30 días anteriores a la selección o durante participación en el estudio. 22.Historial de uso de drogas ilícitas dentro de los 60 días anteriores al examen o resultados + de una orina detección de drogas durante el período de selección, sin incluir los medicamentos recetados para una condición médica diagnosticada o cannabinoides. 23. Los pacientes que presenten una hipersensibilidad conocida a anestésicos locales que contengan amidas están excluidos de participar en el subestudio optativo de biopsia hepática. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Stage 1 (Phase 1/2) Primary: Primary endpoints include the following assessments for UX701 and placebo: • Incidence of TEAEs, TESAEs, treatment-related TEAEs, and treatment-related TESAEs • Change in 24-hour urinary copper concentration from Baseline at Week 52 • Change in total copper, ceruloplasmin, NCC, free copper, and ceruloplasmin activity levels from Baseline at Week 52 • Percent reduction in SOC medication by Week 52 • Number of subjects who discontinue SOC medication by Week 52 (measured as complete response, partial response, or no response) • Number of consecutive weeks off SOC medication at Week 52
Stage 2 (Phase 3) Primary: Primary endpoints include the following comparisons between UX701 and placebo: • Change in 24-hour urinary copper concentration from Baseline at Week 52, evaluated for superiority • Percent reduction in SOC medication by Week 52, evaluated for superiority |
Principales en la etapa 1 (fase 1/2): Los criterios de valoración principales incluyen las siguientes evaluaciones para UX701 y placebo: •Incidencia de AAST, AAGST, AAST relacionados con el tratamiento y AAGST relacionados con el tratamiento •Cambio en la concentración de cobre en orina de 24 horas desde el inicio hasta la semana 52 •Cambio en el nivel de cobre total, ceruloplasmina, CNC, cobre libre y actividad de la ceruloplasmina desde el inicio hasta la semana 52 •Porcentaje de reducción del tratamiento estándar en la semana 52 •Cifra de pacientes que han interrumpido el tratamiento estándar en la semana 52 (medida como respuesta completa, respuesta parcial o ausencia de respuesta) •Cantidad de semanas consecutivas sin tratamiento estándar en la semana 52 Principales Etapa 2 (fase 3): Los criterios de valoración principales comprenden las siguientes comparaciones entre UX701 y el placebo: •Cambio en la concentración de cobre en orina de 24 horas desde el inicio hasta la semana 52, evaluado para determinar la superioridad •Porcentaje de reducción del TE en la semana 52, evaluado para determinar la superioridad |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Stage 1 (Phase 1/2) Primary: Day 0, Week 6, 12, 24, 36, 52 Stage 2 (Phase 3) Primary: Day 0, Week 6, 12, 24, 36, 52 |
Principales estado 1 (Fase 1/2) : Dia 0, semana 6, 12, 24, 36, 52 Principales estado 2 (Fase 3): Dia 0, semana 6, 12, 24, 36, 52 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Stage 2 (Phase 3) Secondary: Secondary endpoints include the following comparisons between UX701 and placebo: • Change in ceruloplasmin activity levels from Baseline at Week 52, evaluated for superiority • Change in WDFRS Patient scores from Baseline at Week 52, evaluated for superiority • Number of subjects who discontinue SOC medication by Week 52 (measured as complete response, partial response, or no response)a • Change in WDFRS Clinician scores from Baseline at Week 52 • Change in liver copper concentration assessed by liver biopsy from Baseline at Week 52 |
Los criterios de valoración secundarios comprenden las siguientes comparaciones entre UX701 y el placebo: • Cambio en el nivel de actividad de la ceruloplasmina desde el inicio hasta la semana 52, evaluado para determinar la superioridad Secundarios en Etapa 2 (fase 3) •Cambio en las puntuaciones del paciente con WDFRS desde el inicio hasta la semana 52, evaluado para determinar la superioridad •Cifra de pacientes que han interrumpido el TE en la semana 52 (medida como respuesta completa, respuesta parcial o ausencia de respuesta)a •Cambio en las puntuaciones de la WDFRS, según el médico, desde el inicio hasta la semana 52a •Cambio en la concentración de cobre en el hígado, evaluada mediante biopsia hepática, desde el inicio hasta la semana 52a |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Stage 2 (Phase 3) Secondary: Day 0, Week 6, 8, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52 Stage 2 (Phase 3) Safety: Day 0, Week 6, 12, 24, 36, 52 |
Secundarios Etapa 2 (Fase 3) : Dia 0, Semana 6, 8, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52 Seguridad en Etapa 2 (Fase 3) : Día 0, Semana 6, 12, 24, 36, 52 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
diseño adaptable |
seamless, adaptive design |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Brazil |
Canada |
Japan |
United States |
Austria |
France |
Germany |
Italy |
Poland |
Portugal |
Spain |
United Kingdom |
Argentina |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the Primary Analysis Follow-up Period is defined as the date of the Week 52 Visit for the last subject randomized in Stage 2. The end of the study is defined as the date of the last protocol-specified visit or assessment for the last subject randomized in the study. |
El final del período de seguimiento del análisis primario se define como la fecha de la visita de la semana 52 para el último sujeto aleatorizado en la etapa 2. El final del estudio se define como la fecha de la última visita o evaluación especificada por el protocolo para el último sujeto asignado al azar en el estudio. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |