| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| RET-mutated Medullary Thyroid Cancer (MTC) |
| Carcinoma midollare della tiroide (MTC) con mutazione di RET |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| RET-Mutated Medullary Thyroid Cancer (MTC) is a form of thyroid carcinoma which originates from parafollicular cells and which produce the hormone calcitonin. |
| Carcinoma midollare della tiroide (MTC) con mutazione di RET è una forma di carcinoma tiroideo che ha origine dalle cellule parafollicolari e che producono l'ormone calcitonina |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10027105 |
| E.1.2 | Term | Medullary thyroid cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of pralsetinib compared with investigator's choice of standard of care (SOC) multikinase inhibitor (MKI) therapy for patients with RET-mutated MTC |
| Valutare l'efficacia di pralsetinib rispetto alla terapia SOC con MKI scelta dallo sperimentatore per i pazienti affetti da MTC con mutazione RET |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of pralsetinib compared with investigator’s choice of SOC MKI therapy
• To evaluate ORR
• To evaluate OS
• To further characterize the safety and tolerability profile of pralsetinib
• To evaluate additional measures of anticancer activity, including DOR, DCR, and CBR
• To evaluate the efficacy of pralsetinib versus SOC treatment through patient-reported endpoints
• To evaluate the acceptability and palatability of pralsetinib capsules |
• Valutare l'efficacia di pralsetinib rispetto alla terapia SOC con MKI scelta dallo sperimentatore
• Valutare l'ORR
• Valutare l'OS
• Caratterizzare ulteriormente il profilo di sicurezza e tollerabilità di pralsetinib
• Valutare ulteriori misure di attività antitumorale, tra cui DOR, DCR e CBR
• Valutare l'efficacia di pralsetinib rispetto al trattamento SOC attraverso gli endpoint riferiti dal paziente
• Valutare l'accettabilità e la palatabilità delle capsule di pralsetinib |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
FOR COMPLETE LIST REFER TO PROTOCOL
Participants are eligible to be included in the study only if all of the following criteria apply:
• Are capable of giving signed informed consent (described in Appendix 1), which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the Informed Consent Form and in this protocol
• Must be ¿18 years old at the time of signing the informed consent or assent
Patients who are ¿¿12 and <18 years old will be enrolled in the study if permitted by local regulatory authorities. Patient or legal guardian must provide signed assent and informed consent to participate in the study.
• Must have histologically confirmed unresectable locally advanced or metastatic MTC and be a candidate for systemic therapy with SOC MKI
• Must have received no prior systemic anticancer treatment with MKI therapies for advanced or metastatic MTC
• Must have radiologically confirmed progressive disease within the last 14 months and at least one of the following:
- At least one of the following MTC-associated symptoms: pain requiring opioid use, diarrhea, flushing, fatigue, pain, nausea, dysphagia, dysphonia, respiratory
symptoms, or weight loss
- CLN and CEA level doubling time of less than 24 months
• Confirmed RET mutation, as determined locally (using either tissue or plasma) by an appropriately validated assay performed in a Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certified or equivalently accredited diagnostic laboratory, or centrally using tissue by a FMI CTA or the alternative, approved central laboratory for that region
Acceptable local RET mutation testing methods are polymerase chain reaction (PCR) and NGS. Immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization are not acceptable.
A representative formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tumor specimen (archived, if available, or a fresh biopsy) in a paraffin block (strongly preferred) or at least 15 slides containing unstained, freshly cut, serial sections (4-5 ¿m thick) must be available for submission. This specimen must be accompanied by the full laboratory report of the RET mutant local test (redact protected health information [PHI]) and should also be submitted within 2 weeks of enrollment for confirmation of RET status by central testing. If only 10 – 14 slides are available, the individual may still be eligible for the study, after consultation with the Medical Monitor.
Fine-needle aspiration (defined as samples that do not preserve tissue architecture and yield cell suspension and/or smears), brushing, cell pellets from pleural effusion, and lavage samples are not acceptable. Tumor tissue from bone metastases that have been decalcified is not acceptable.
If no adequate tumor tissue is available and a new biopsy is not feasible, the patient will not be eligible for enrollment.
• Must be able to swallow an oral medication
• Must have an ECOG Performance Status of 0 – 2 (see Appendix 10) |
PER LA LISTA COMPLETA FARE RIFERIMENTO AL PROTOCOLLO
I partecipanti sono eleggibili per l’inclusione nello studio solo se rispondono a tutti i seguenti criteri:
• Sono in grado di fornire il consenso informato firmato (descritto nell'Appendice 1), che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencati nel Modulo di consenso informato e in questo protocollo
• Devono avere un'età ¿ 18 anni al momento della firma del consenso o dell'assenso informato
I pazienti che hanno ¿ 12 e < 18 anni di età saranno arruolati nello studio se consentito dalle autorità regolatorie locali. Il paziente o il tutore legale deve fornire l'assenso e il consenso informato firmato per la partecipazione allo studio.
• Devono presentare un MTC non resecabile, localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente ed essere candidati per la terapia sistemica SOC con MKI
• Non devono aver ricevuto alcun trattamento antitumorale sistemico precedente con terapie MKI per MTC avanzato o metastatico
• Devono presentare malattia progressiva confermata radiologicamente negli ultimi 14 mesi e almeno uno dei seguenti fattori:
- Almeno uno dei seguenti sintomi associati a MTC: dolore che richiede l'uso di oppioidi, diarrea, vampate, affaticamento, dolore, nausea, disfagia, disfonia, sintomi respiratori o perdita di peso
- Tempo al raddoppio dei livelli di CLN e CEA inferiore a 24 mesi
• Mutazione RET confermata, determinata a livello locale (utilizzando tessuto o plasma) mediante un test adeguatamente validato eseguito in un laboratorio diagnostico con certificazione Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) o accreditato in modo equivalente, oppure a livello centrale con tessuto analizzato mediante test FMI CTA o attraverso un laboratorio centrale alternativo approvato per l'area geografica
I metodi di analisi locale della mutazione RET accettabili sono la reazione a catena della polimerasi (PCR) e il NGS. L'immunoistochimica e l'ibridazione in situ a fluorescenza non sono accettabili.
Devono essere disponibili per l'invio un campione rappresentativo di tumore fissato in formalina incluso in paraffina (FFPE) (d'archivio, se disponibile, o da biopsia recente) in blocco di paraffina (decisamente preferibile) o almeno 15 vetrini contenenti sezioni seriali non colorate e appena tagliate (4-5 ¿m di spessore). Tale campione deve essere accompagnato dal referto di laboratorio completo relativo al test locale della mutazioneRET (omettendo le informazioni sanitarie protette [PHI]) e deve inoltre essere inviato entro 2 settimane dall'arruolamento per la conferma dello stato RET mediante analisi a livello centrale. Se sono disponibili solo 10-14 vetrini, il soggetto potrà comunque essere eleggibile per lo studio, previa consultazione del medical monitor.
Non sono accettabili campioni ottenuti mediante agoaspirato (definiti come campioni che non preservano l'architettura del tessuto e producono sospensione cellulare e/o strisci), brushing, pellet cellulari da versamento pleurico e campioni da lavaggio. Non è accettabile tessuto tumorale derivante da metastasi ossee che sono state decalcificate.
Se non è disponibile tessuto tumorale adeguato e non è realizzabile una nuova biopsia, il paziente non sarà eleggibile per l'arruolamento.
• Devono essere in grado di deglutire un farmaco per uso orale
• Devono presentare un Performance Status secondo ECOG di 0-2 (vedere l'Appendice 10) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
FOR FULL LIST REFER TO PROTOCOL
Participants are excluded from the study if any of the following criteria apply:
• Participants who are pregnant or breastfeeding, or intending to become pregnant
during the study or within 14 days after the final dose of pralsetinib or within 4 months after the final dose of vandetanib or cabozantinib
- Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test
result within 14 days prior to initiation of study treatment
- Patients with ¿¿human chorionic gonadotropin (¿-hCG) values that are within
the range for pregnancy but are not pregnant (false – positives) may be enrolled
with written consent of the Sponsor after pregnancy has been ruled out.
- Women of non-childbearing potential (postmenopausal for more than 1 year,
bilateral tubal ligation, bilateral oophorectomy, or hysterectomy) do not require
a serum ¿-hCG test.
• Have disease that is suitable for surgery or radiotherapy administered with curative intent
• Have been previously treated with any systemic kinase inhibitor therapy regimens,
including a selective RET inhibitor, given for recurrent and/or metastatic disease
• Have any of the following prior to the first dose of study drug:
- ANC < 1.0 x 109/L
- Platelet count < 75 x 109/L
- Hemoglobin < 9.0 g/dL
- AST or ALT > 3 x the upper limit of normal (ULN) if no hepatic metastases are present; > 5 x ULN if hepatic metastases are present
- Total bilirubin > 1.5 x ULN; > 3 x ULN in presence of Gilbert disease
- Estimated (according to the Cockcroft-Gault formula) or measured creatinine clearance <45 mL/min
- Total serum phosphorous > 5.5 mg/dL
• Have INR or PT and aPTT outside of the normal institutional limits
• Have received any radiation therapy within 14 days prior to Day 1 of Cycle 1 and any related toxicity must be resolved to Grade 1 or better
• Patient’s tumor has any additional known primary driver alterations other than RET, such as, but not limited to, targetable mutations of HRAS (Q61X, G12R) and KRAS (Q61X, G12R)
Investigators should discuss enrollment with the Medical Monitor regarding
co-mutations.
• Have known hypersensitivity to pralsetinib, vandetanib, or cabozantinib, or any of their ingredients
• Have a history of pneumonitis within last 12 months
• Have ongoing treatment with chronic immunosuppressants (e.g., cyclosporine) or systemic steroids >10 mg/day of prednisone (or equivalent)
• Have any history or hereditary bleeding disorder of any evidence of hematemesis,
melena, hematochezia, Grade ¿ 2 hemoptysis, or gross hematuria must receive vandetanib if randomized to Arm B
• Have had major surgery or invasive dental procedure within 3 weeks prior to Day 1 of Cycle 1 must receive vandetanib if randomized to Arm B
• Have CNS metastases that are associated with progressive neurologic symptoms,
untreated spinal cord compression or requires increasing doses of corticosteroids to
control the CNS disease
If a patient requires corticosteroids for management of CNS disease, the dose
must have been stable for the 2 weeks prior to Day 1 of Cycle 1.
• Have a QT interval corrected using Fridericia’s formula (QTcF) > 480 ms demonstrated on at least two ECGs that are performed > 30 minutes apart
Participants who have QTcF >450 ms demonstrated by at least two ECGs > 30 minutes apart, a familial history of prolonged QT syndrome, a history of prolonged QT syndrome, or torsades de pointes must receive cabozantinib if
randomized to Arm B.
• Have clinically significant, uncontrolled, cardiovascular disease, including Grade III or IV congestive heart failure according to the New York Heart Association (NYHA) classification; myocardial infarction or unstable angina within the previous 6 months, uncontrolled hypertension, or clinically significant, uncontrolled arrhythmias, including bradyarrhythmia that may cause QT prolongation (e.g., Type II second-degree heart block or third-degree heart block) |
PER LA LISTA COMPLETA FARE RIFERIMENTO AL PROTOCOLLO
I partecipanti vengono esclusi dallo studio se rispondono a uno dei seguenti criteri:
• Partecipanti che sono in gravidanza o in allattamento, o che intendono rimanere incinte durante lo studio o entro 14 giorni dall'ultima dose di pralsetinib oppure entro 4 mesi dall'ultima dose di vandetanib o cabozantinib
- Le donne in età fertile devono presentare un test di gravidanza sul siero negativo nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio
- Le pazienti con valori di subunità ¿ della gonadotropina corionica umana (¿-hCG) che rientrano nel range per la gravidanza ma non sono incinte (falsi positivi) potranno essere arruolate con il consenso scritto dello Sponsor dopo aver escluso la presenza di gravidanza.
- Le donne non fertili (ovvero, post-menopausa da almeno 1 anno, legatura bilaterale delle tube, ooforectomia bilaterale o isterectomia) non devono sottoporsi a test della ¿-hCG sul siero.
• Presentano una malattia idonea alla chirurgia o alla radioterapia somministrata con intento curativo
• Sono stati precedentemente trattati con qualsiasi regime di terapia sistemica con inibitori della chinasi, compreso un inibitore selettivo di RET, somministrato per malattia recidivante e/o metastatica
• Presentano uno qualsiasi dei seguenti parametri prima della prima dose di farmaco in studio:
- ANC < 1,0 x 109/l
- conta piastrinica < 75 x 109/l
- Emoglobina < 9,0 g/dl
- AST o ALT > 3 x limite superiore della norma (ULN) se non sono presenti metastasi epatiche; > 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
- Bilirubina totale > 1,5 x ULN; > 3 x ULN in presenza di sindrome di Gilbert
- Clearance della creatinina stimata (secondo la formula di Cockcroft-Gault) o misurata < 45 ml/min
- Fosforo sierico totale > 5,5 mg/dl
• Presentano valori di INR o PT e aPTT al di fuori dei normali limiti istituzionali
• Hanno ricevuto qualsiasi radioterapia nei 14 giorni precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1 ed eventuali tossicità correlate devono essere risolte al Grado 1 o migliore
• Il tumore del paziente presenta un'ulteriore alterazione driver primaria nota diversa da RET, quali, a titolo di esempio, mutazioni target di HRAS (Q61X, G12R) e KRAS (Q61X, G12R)
Gli sperimentatori devono discutere l'arruolamento con il medical monitor per quanto riguarda le co-mutazioni.
• Presentano ipersensibilità nota a pralsetinib, vandetanib o cabozantinib, o a uno qualsiasi dei relativi ingredienti
• Presentano anamnesi di polmonite negli ultimi 12 mesi
• Sono in trattamento con uso cronico di immunosoppressori (per es. ciclosporina) o steroidi sistemici > 10 mg/die di prednisone (o equivalente)
• Presentano anamnesi di disturbo emorragico ereditario o qualsiasi evidenza di ematemesi, melena, ematochezia, emottisi di Grado ¿ 2 o ematuria macroscopica; devono ricevere vandetanib se randomizzati al Braccio B
• Hanno subito un intervento chirurgico importante o una procedura dentale invasiva nelle 3 settimane precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1; devono ricevere vandetanib se randomizzati al Braccio B
• Presentano metastasi del SNC associate a sintomi neurologici progressivi, compressione del midollo spinale non trattata o richiedono dosi crescenti di corticosteroidi per controllare la malattia del SNC
Se un paziente richiede l'uso corticosteroidi per la gestione della malattia del SNC, la dose deve essere rimasta stabile nelle 2 settimane precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1.
• Presentano malattia cardiovascolare clinicamente significativa, non controllata, tra cui insufficienza cardiaca congestizia di Grado III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA); infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti, ipertensione non controllata o aritmie clinicamente significative, non controllate, tra cui bradiaritmie, che possono causare il prolungamento del QT (per es. blocco cardiaco di secondo grado di Tipo II o blocco cardiaco di terzo grado) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression free survival by Blinded Independent Central Review (BICR) |
| Sopravvivenza libera da progressione valutata mediante Revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review [BICR]) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 13 years |
| Fino a 13 anni |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Time-to-treatment failure
2. Objective response rate
3. Overall survival
4. Incidence and severity of adverse events, with severity, as
determined according to the National Cancer Institute Common Toxicity
Criteria for Adverse Events version 5.0
5. Change from baseline in targeted clinical laboratory test results
6. Change from baseline in ECG results
7. Change from baseline in ECOG Performance Status
8. Duration of response
9. Disease control rate
10. Clinical benefit rate
11. Time to deterioration of function and quality of life
12. Acceptability Survey scores on Day 1 of Cycle 1 and Crossover Cycle 1 |
1. Tempo al fallimento del trattamento
2. Tasso di risposta obiettiva
3. Sopravvivenza globale
4. Incidenza e gravità degli eventi avversi, con gravità, come determinato secondo il National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events versione 5.0
5. Cambiamento dal basale nei risultati dei test clinici di laboratorio mirati
6. Cambiamento rispetto al basale nei risultati dell'ECG
7. Cambiamento rispetto al basale dell'ECOG Performance Status
8. Durata della risposta
9. Tasso di controllo della malattia
10. Tasso di beneficio clinico
11. Tempo al deterioramento della funzione e della qualità della vita
12. Punteggi del sondaggio sull'accettabilità al Giorno 1 del Ciclo 1 e del Ciclo di crossover 1 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-4. Up to 13 years
5-6. From baseline (Day -28 to -1) to 13 years
7. From baseline to Day 1 of Cycle 1-5, and end of treatment
8-11. Up to 13 years
12. Day 1 of Cycle 1 and Crossover Cycle 1 |
1-4. Fino a 13 anni
5-6. Dal basale (Giorno -28 a -1) a 13 anni
7. Dal basale al Giorno 1 del Ciclo 1-5, e fine del trattamento
8-11. Fino a 13 anni
12. Giorno 1 del Ciclo 1 e Ciclo di crossover 1 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 61 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Croatia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| Philippines |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Thailand |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of this study is defined as the date when the last patient, last visit occurs or when the required number of deaths for the final analysis of overall survival has been observed, whichever occurs last. The expected duration of the study is approximately, but not limited to 13 years. |
| La fine di questo studio è definita come la data in cui si verifica l'ultima visita dell'ultimo paziente, o quando è stato osservato il numero richiesto di decessi per l'analisi finale della sopravvivenza globale, qualunque sia l'ultimo. La durata prevista dello studio è approssimativamente, ma non limitata a 13 anni |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 13 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 13 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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