| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| patient PFS in metastatic HER2+ breast cancer undergoing tumor progression during first-line taxane-trastuzumab-pertuzumab biochemotherapy or trastuzumab-pertuzumab maintenance, and candidate to receive second-line T-DM1 |
| pazienti con tumore mammario HER2+ in fase avanzata e candidati a trattamento di seconda linea con T-DM1 dopo progressione a chemioterapia di prima linea contenente Trastuzumab-Pertuzumab o terapia di mantenimento con Trastuzumab-Pertuzumab. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| metastatic HER2+ breast cancer |
| tumore mammario HER2+ |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025541 |
| E.1.2 | Term | Malignant breast neoplasm |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Demonstrate that adding oral ART to standard therapy with T-DM1 is able to increase the proportion of patients without disease progression at 6 months from 30% to 60%. |
| Dimostrare che l’aggiunta di ART orale alla terapia standard con T-DM1 è in grado di incrementare la proporzione di pazienti senza progressione di malattia a 6 mesi dal 30% al 60%. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the antitumor efficacy of adding ART to standard-of-care T-DM1 in terms of patient progression free survival (PFS)
•To estimate the overall response rates (ORR), as measured by the sum of partial response rate and complete response rate according to RECIST 1.1 criteria, in patients receiving the experimental treatment
•To assess the antitumor efficacy of adding ART to standard-of-care T-DM1 in terms of patient overall survival (OS)
• To evaluate the safety profile of the ART in addition to standard-of-care T-DM1. Safety will be defined on the basis of the incidence of any grade and G3/G4 adverse events
• To study patient compliance, as defined as the ability to adhere to the prescribed experimental treatment (oral ART) |
•Valutare l’efficacia antitumorale dell’aggiunta di ART alla terapia standard con T-DM1 in termini di sopravvivenza libera da progressione
•Stimare il tasso di risposta globale (ORR), misurato in accordo ai criteri RECIST 1.1, nelle pazienti che ricevono il trattamento sperimentale.
•Valutare l’efficacia antitumorale dell’aggiunta di ART alla terapia standard con T-DM1 in termini di sopravvivenza globale
•Valutare il profilo di sicurezza di ART in aggiunta alla terapia standard con T-DM1. La sicurezza sarà definita sulla base dell’incidenza di qualsiasi evento avverso di grado 3-4.
•Studiare la compliance delle pazienti, definita come l’abilità di aderire al trattamento sperimentale prescritto
•Valutare la qualità di vita misurata con EORTC QLQ-C30 e EuroQol EQ-5D |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Women of age between 18 and 75 years
2.Signed written informed consent approved by the Institution’s Independent Ethical Committee indicating that the patient has been informed of all pertinent aspects of the study before enrolment
3.Eligible to receive T-DM1 as standard of care second-line treatment according to local clinical practice. Second-line, standard-of-care treatment with T-DM1 shouldn’t have been started yet at the time of patient enrollment
4.Willingness and ability to comply with the prescribed ART intake, the scheduled visits, treatment plans, laboratory tests and other procedures
5.Archival tumor samples must be obtained from primary and/or metastatic sites: representative formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor specimens in paraffin blocks or at least 20 unstained slides
6.Histologically confirmed diagnosis of invasive HER2+ BC, as defined by an IHC score of 3+ and/or HER2 gene amplification by ISH techniques, as defined by an HER2/CEP17 ratio = 2.0 and/or an average HER2 gene copy number = 4.0 signals/cell
7.Prior first-line treatment for advanced HER2+ BC in the unresectable locally advanced or metastatic settings (LABC/MBC) must consist of taxane plus trastuzumab plus pertuzumab
8.Disease progression must have occurred during first-line treatment for unresectable LABC or MBC
9.Patients must have measurable disease that is evaluable per RECIST v1.1
10.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 or 1 and life expectancy > 2 months.
11.Adequate hematologic and organ function, as evidenced by the following local laboratory results:
a.Absolute neutrophil count > 1500 cells/ microL;
b.Platelet count > 100.000/ microL;
c.Haemoglobin > 9.0 g/dL;
d.AST, ALT, and alkaline phosphatase < 2.5 the upper limit of normal (ULN)
e.Total bilirubin < 1.5 the ULN
f.Serum creatinine < 1.1 mg/dl
12.Full recovery from previous treatment-related toxicity (with the exception of G1 peripheral neurotoxicity and of other toxicities that are not included in the Exclusion criteria and that are not in contrast with inclusion criteria)
13.Negative serum pregnancy test for pre-menopausal women and for women less than 12 months after the onset of menopause
14.Female patients of childbearing potential must agree to sexual abstinence or to use two highly effective methods of contraception throughout the study and for at least six months after the end of the study. Abstinence is only acceptable if it is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. Examples of contraceptive methods with a failure rate of < 1% per year include tubal ligation, male sterilization, hormonal implants, established, proper use of combined oral or injected hormonal contraceptives, and certain intrauterine devices. Alternatively, two methods (e.g., two barrier methods such as a condom and a cervical cap) may be combined to achieve a failure rate of < 1% per year. Barrier methods must always be supplemented with the use of a spermicide. A patient is of childbearing potential if, in the opinion of the Investigator, she is biologically capable of having children and is sexually active.
15.Female patients are not of childbearing potential if they meet at least one of the following criteria:
a.Have undergone a documented hysterectomy and/or bilateral oophorectomy
b.Have medically confirmed ovarian failure
c.Achieved post-menopausal status, defined as: = 12 months of non-therapy-induced amenorrhea or surgically sterile (absence of ovaries) and have a serum FSH level within the laboratory’s reference range for postmenopausal females |
1.Pazienti di sesso femminile di età compresa tra i 18 e i 75 anni
2.Consenso informato scritto e approvato dal Comitato Etico Indipendente dell'Istituto, indicativo del fatto che il Paziente è stato informato di tutti gli aspetti dello studio prima dell'arruolamento
3.Eleggibilità a ricevere T-DM1 come terapia standard di seconda linea in accordo secondo pratica clinica. Il trattamento con T-DM1 non deve essere stato avviato al momento dell’arruolamento del paziente.
4.Volontà e capacità da parte del Paziente di rispettare le indicazioni del protocollo riguardo l’assunzione di ART, le visite schedulate, il piano di trattamento, gli esami di laboratorio e le altre procedure previste
5.Materiale tumorale archiviato ottenuto da sede primaria e/o metastatica: campioni tumorali fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) o almeno 20 vetrini
6.Diagnosi confermata istologicamente di carcinoma mammario invasivo HER2+, determinato da un punteggio IHC di 3+ e/o da amplificazione genica HER2 mediante tecnica ISH, definito come un rapporto HER2/CEP17 = 2.0 e/o una media del numero di copie del gene HER2 = 4.0
•Precedente trattamento di prima linea per malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica con taxani in associazione a trastuzumab e pertuzumab
•Progressione di malattia durante il trattamento di prima linea per carcinoma mammario localmente avanzato non resecabile o metastatico
•Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v 1.1
•Performance Status secondo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1 e speranza di vita > 2 mesi.
•Adeguata funzione ematologica e di organo, confermata dai seguenti risultati di laboratorio locali:
7.Conta assoluta di neutrofili = 1500 cellule/ microL;
8.Conta di piastrine = 100.000/ microL;
9.Emoglobina = 9,0 g/dL;
10.AST, ALT e fosfatasi alcalina < 2,5 volte il limite superiore della norma
11.Bilirubina totale < 1,5 volte il limite superiore della norma
12.Creatinina sierica < 1,1 mg/dl
•Recupero completo da precedenti tossicità legate al trattamento antitumorale (ad eccezione della neurotossicità periferica G1 e di altre tossicità che non sono incluse nei Criteri di esclusione e che non sono in contrasto con i Criteri di inclusione)
•Test sierico di gravidanza negativo per le donne in premenopausa e per le donne a meno di 12 mesi dall'inizio della menopausa
•Per le pazienti in età fertile, consenso a mantenere l'astinenza dai rapporti sessuali o a utilizzare due metodi contraccettivi altamente efficaci durante tutto lo studio e per almeno sei mesi dopo la fine dello studio. L'astinenza è accettabile solo se è in linea con lo stile di vita abituale della Paziente. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento dell’1% all'anno includono la legatura delle tube, la sterilizzazione maschile, gli impianti ormonali, corretto uso di contraccettivi ormonali orali o iniettabili e alcuni dispositivi intra-uterini. In alternativa, si possono combinare due metodi (ad esempio, due metodi di barriera come un preservativo e un cappuccio cervicale) per ottenere un tasso di fallimento < 1% all'anno. I metodi di barriera devono sempre essere associati all'uso di uno spermicida. Una paziente ha un potenziale fertile se, secondo l'Investigatore, è biologicamente in grado di avere figli ed è sessualmente attiva.
•Le Pazienti non sono considerate in età fertile se rispettano almeno uno dei seguenti criteri:
13.Sono state sottoposte ad isterectomia e/o annessiectomia bilaterale
14.Soffrono di insufficienza ovarica documentata clinicamente
15.Sono in stato menopausale, definito come: più di 12 mesi di amenorrea non indotta da terapia medica o chirurgica o livelli plasmatici di FSH adeguati allo stato menopausale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Prior treatment with T-DM1 in localized or advanced disease setting
2.Prior treatment with ART or other artemisinin derivates within 1 year
3.Other anticancer therapy including chemotherapy, immunotherapy, or investigational agents within 3 weeks prior the start of trial therapy
4.Any prior or concurrent diagnosis of invasive HER2-negative breast carcinoma (hormone receptor positive-HER2 negative or triple negative breast cancer). Note: Patients with prior in situ carcinoma are eligible
5.Synchronous bilateral BC, unless both tumors and all metastases are confirmed as HER2 positive
6.History of malignancies outside the breast within the 5 years prior to study entry, except for the following: Carcinoma in situ (CIS) of the cervix, CIS of the colon, basal cell and squamous cell carcinomas of the skin
7.Cardiac dysfunction, as defined by:
a.Inadequate left ventricular ejection function at baseline, i.e. < 50% by either ECHO or multiple-gated acquisition (MUGA) scan
b.History of symptomatic congestive heart failure (CHF)-Grade 3 per National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 or Class II New York Health Association
c.History of a decrease in left ventricular ejection function to 40% or lower, or symptomatic CHF during prior trastuzumab and/or pertuzumab treatment
d. Previous myocardial infarction or unstable angina
e.History of symptomatic cardiac arrhythmias such as sinus bradycardia, bradyarrhythmia, II or III degree ventricular atrium block, QTc > 500 ms or any heart disease predisposing to arrhythmia (e.g. severe hypertension)
8.Current severe, uncontrolled systemic disease (e.g., clinically significant cardiovascular, pulmonary or metabolic disease; wound healing disorders; ulcers; bone fractures)
9.Clinically significant history of liver disease, including cirrhosis, current alcohol abuse, autoimmune hepatic disorders, sclerosis cholangitis or active infection with Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV), or Hepatitis C Virus (HCV). Active infection is defined as requiring treatment with antiviral therapy or presence of positive test results for hepatitis B (hepatitis B surface antigen and/or total hepatitis B core antibody) or HCV antibodies. HBV and HCV assessments are required at screening
10.Clinically meaningful electrolyte imbalances (hyponatremia, hypokalaemia, hypocalcaemia)
11.Patients with known central nervous system (CNS) disease are not eligible, with the exception of patients whose CNS metastases were previously treated with local treatments and are clinically and radiologically stable from at least 6 months
12.Grade 2 or higher peripheral neuropathy (according to the NCI CTCAE v 5.0)
13.History of severe anaphylactic or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or to antimalarial drugs, ART or other artemisinin derivatives
14.Intake of drugs that can cause clinically relevant ototoxicity (e.g aminoglycosides) or neurotoxicity (e.g. amiodarone, nitrofurantoin, phenytoin, lithium)
15.Hearing and/or balance disease (e.g severe hypoacusia, Menière’s syndrome, benign positional paroxysmal vertigo, labyrinthitis)
16.Peripheral neuropathies (e.g. Guillain-Barré syndrome, severe diabetic neuropathy) |
1.Pregresso trattamento con T-DM1 per malattia localizzata o avanzata
2.Pregresso trattamento con ART o altri derivati dell'artemisina entro 1 anno
3.Altre terapie antitumorali, tra cui chemioterapia, immunoterapia o farmaci sperimentali entro 3 settimane prima dall'arruolamento
4.Precedente o concomitante diagnosi di carcinoma mammario invasivo HER2 negativo (recettore ormonale positivo-HER2 negativo o triplo negativo). Nota: i pazienti con carcinoma in situ sono includibili
5.Carcinoma mammario bilaterale sincrono, a meno che entrambi i tumori e tutte le metastasi siano stati confermati come HER2 positivi
6.Diagnosi di altre neoplasie maligne oltre al tumore mammario nei 5 anni precedenti all’entrata nello studio, ad eccezione dei seguenti casi: carcinoma in situ (CIS) della cervice uterina, CIS del colon, basaliomi e carcinomi a cellule squamose della pelle
7.Patologie cardiache, quali:
a.Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra a meno del 50% alla misurazione con ecocardiografia o scintigrafia cardiaca con radionuclidi (MUGA)
b.Anamnesi di scompenso cardiaco congestizio sintomatico di grado 3 secondo il NCI CTCAE versione 5.0 o di classe II NYHA
c.Anamnesi di riduzione della funzione di eiezione ventricolare sinistra pari o inferiore al 40% o scompenso cardiaco congestizio secondario a trattamento comprendente trastuzumab e/o pertuzumab
d.Anamnesi di infarto miocardico o angina instabile
e.Anamnesi di aritmie cardiache sintomatiche quali bradicardia sinusale, bradiaritmia, blocco atrio-ventricolare di grado II o III, Qtc > 500 ms o qualsiasi malattia cardiaca che predisponga ad aritmia (ad es. ipertensione severa)
8.Grave malattia sistemica attiva e non controllata (es: malattie cardiovascolari, polmonari o metaboliche clinicamente significative; alterazione nella guarigione delle ferite; ulcere; fratture ossee)
9.Anamnesi di malattie epatiche clinicamente significative, tra cui cirrosi, abuso di alcol, malattie epatiche autoimmuni, colangite sclerosante o infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Per infezione attiva si intende la malattia in trattamento con terapia antivirale o la presenza di test positivi per l'epatite B (antigene di superficie dell'epatite B e/o anticorpo core dell'epatite B) o anticorpi anti-HCV. Le valutazioni per le infezioni di HBV e HCV vengono richieste al momento dello screening.
10.Squilibri elettrolitici clinicamente significativi (iponatriemia, ipokaliemia, ipocalcemia)
11.Le pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale (SNC) note non sono includibili, ad eccezione delle pazienti le cui metastasi al SNC sono state precedentemente trattate con trattamenti locali e sono clinicamente e radiologicamente stabili da almeno 6 mesi
12.Neuropatia periferica di grado 2 o superiore (secondo NCI CTCAE v5.0)
13.Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche o di altre reazioni di ipersensibilità ad anticorpi chimerici o umanizzati o a farmaci antimalarici, ART o altri derivati dell'artemisinina
14.Assunzione di farmaci che possono causare ototossicità clinicamente rilevante (es. aminoglicosidi) o neurotossicità clinicamente rilevante (ad es. amiodarone, nitrofurantoina, fenitoina, litio)
15.Disturbi dell'udito e/o dell'equilibrio (es: ipoacusia grave, sindrome di Menière, vertigini parossistiche posizionali benigne, labirintite)
16.Neuropatie periferiche (es: sindrome di Guillain-Barré, grave neuropatia diabetica) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Percentuale di pazienti senza progressione della malattia a 6 mesi dall'inizio del trattamento di seconda linea con ART sperimentale in combinazione con lo standard di cura T-DM1. |
| Proportion of patients without disease progression at 6 months after initiating second-line treatment with experimental ART in combination with standard-of-care T-DM1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 36 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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