| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Sickle Cell Disease |
| Anemia falciforme |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Sickle Cell Disease in participants experiencing Vaso-occlusive Crises |
| Anemia falciforme in partecipanti che manifestano crisi vaso-occlusive |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10040644 |
| E.1.2 | Term | Sickle cell disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate the safety and efficacy of treatment every 12 weeks with inclacumab to reduce the incidence of VOCs in participants with SCD. |
| L’obiettivo primario di questo studio è valutare la sicurezza e l’efficacia del trattamento con inclacumab ogni 12 settimane per ridurre l’incidenza di VOC in partecipanti affetti da AF. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Additional objectives of the study are to evaluate the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of inclacumab, the presence of antidrug antibodies (ADAs), and changes in quality of life (QOL). |
| Gli ulteriori obiettivi dello studio consistono nel valutare la farmacocinetica (PK) e la farmacodinamica (PD) di inclacumab, la presenza di anticorpi anti-farmaco (antidrug antibodies, [ADA]) e i cambiamenti nella qualità della vita (QOL). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant has a confirmed diagnosis of SCD (HbSS, HbSC, HbSß0 thalassemia, or HbSß+ thalassemia genotype).
Documentation of SCD genotype is required and may be based on documented history of laboratory testing or confirmed by laboratory testing during Screening.
2. Participant is male or female, = 12 years of age at the time of informed consent.
NOTE: Initial study enrollment will include participants = 16 years of age until the DMC determines that adequate safety and PK data support the enrollment of participants 12 to 15 years of age. Sites will be informed by the Sponsor when participants 12 to 15 years of age may be enrolled.
3. Participant has experienced between 2 and 10 VOCs within the 12 months prior to the Screening Visit as determined by documented medical history. A prior VOC is defined as an acute episode of pain that:
• Has no medically determined cause other than a vaso-occlusive event,
and
• Results in a visit to a medical facility (hospital, emergency department, urgent care center, outpatient clinic, or infusion center) or results in a remote contact with a healthcare provider; and
• Requires parenteral narcotic agents, parenteral nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs), or an increase in treatment with oral narcotics.
4. Participants receiving erythropoiesis-stimulating agents (ESA, eg, EPO) must be on a stable dose for at least 90 days prior to the Screening Visit and expected to continue with the stabilized regimen throughout the course of the study.
5. Participants receiving HU, L-glutamine, or voxelotor must be on a stable dose for at least 30 days prior to the Screening Visit and expected to continue with the stabilized regimen throughout the course of the study.
6. Participant has adequate venous access, in the opinion of the Investigator, to comply with study procedures.
7. Participant understands the study procedures and agrees to participate in the study by giving written informed consent or parental permission/written assent.
8. Women of childbearing potential (WOCBP) are required to have a negative serum pregnancy test at the Screening Visit and negative urine pregnancy test on all subsequent clinic visits and must agree to use a highly effective method of contraception throughout the study period and for at least 165 days after dosing.
Female participants will not be considered of childbearing potential if they are pre-menarchal, surgically sterile (hysterectomy, bilateral salpingectomy, tubal ligation, or bilateral oophorectomy) or postmenopausal (no menses for 12 months without an alternative medical cause, confirmed by follicle stimulating hormone test results). |
1. Il partecipante presenta una diagnosi confermata di AF (talassemia HbSS, HbSC, HbSß0 o genotipo della talassemia HbSß+). La documentazione del genotipo AF è obbligatoria e può basarsi sull’anamnesi documentata dei test di laboratorio o essere confermata da test di laboratorio durante lo screening.
2. Il partecipante, uomo o donna, ha un’età =12 anni al momento del consenso informato. NOTA: L’arruolamento iniziale nello studio includerà partecipanti di età =16 anni fino a quando il DMC non avrà stabilito che dati di sicurezza e PK adeguati supportano l’arruolamento di partecipanti di età compresa tra 12 e 15 anni. Lo sponsor provvederà a informare i centri quando potranno essere arruolati partecipanti di età compresa tra 12 e 15 anni.
3. Il partecipante ha manifestato da 2 a 10 CVO nei 12 mesi precedenti la visita di screening, come determinato dall’anamnesi medica documentata. Una VOC precedente è definita come un episodio acuto di dolore che:
• non presenta una causa determinata dal punto di vista medico diversa da un evento vaso-occlusivo,
e
richiede una visita presso una struttura medica (ospedale, pronto soccorso, centro di assistenza d’emergenza, clinica ambulatoriale o centro di infusione) o un contatto da remoto con un operatore sanitario; e
• richiede l’uso di narcotici parenterali, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) parenterali o un’intensificazione del trattamento con narcotici orali.
4. I partecipanti che ricevono agenti stimolanti l’eritropoiesi (Erythropoiesis-Stimulating Agents, [ESA]; per es. eritropoietina [EPO]) devono aver assunto una dose stabile per almeno 90 giorni prima della visita di screening e si prevede che continuino con il regime stabilizzato per tutto il corso dello studio.
5. I partecipanti che ricevono IU, L-glutammina o voxelotor devono aver assunto una dose stabile per almeno 30 giorni prima della visita di screening e dovranno continuare con il regime stabilizzato per tutto il corso dello studio.
6. Il partecipante dispone di un accesso venoso adeguato che, a giudizio dello sperimentatore, gli consente di attenersi alle procedure dello studio.
7. Il partecipante comprende le procedure dello studio e accetta di parteciparvi firmando il consenso informato scritto o il permesso genitoriale/l’assenso scritto.
8. Le donne potenzialmente fertili (Women Of Childbearing Potential, [WOCBP]) devono risultare negative al test di gravidanza sul siero alla visita di screening e al test di gravidanza sulle urine in occasione di tutte le visite successive in clinica, inoltre devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per tutta la durata dello studio e per almeno 165 giorni dopo la somministrazione.
Le partecipanti di sesso femminile non saranno considerate potenzialmente fertili se sono in pre-menarca, chirurgicamente sterili (sottoposte a isterectomia, salpingectomia bilaterale, legatura delle tube od ooforectomia bilaterale) o in post-menopausa (assenza di ciclo mestruale da 12 mesi senza una causa medica alternativa, confermata dai risultati del test dell’ormone follicolo-stimolante). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participant is receiving regularly scheduled RBC transfusion therapy (also termed chronic, prophylactic, or preventative transfusion).
2. Participant is taking or has received crizanlizumab (ADAKVEO) within 90 days prior to the Screening Visit.
3. Participant weighs > 133 kg (292 lbs.).
4. Participant has a significant active and poorly controlled (unstable) hepatic disorder clearly unrelated to SCD.
5. Participant has any of the following laboratory values at screening:
a. Absolute neutrophil count (ANC) < 1.0 × 109/L
b. Platelet count < 80 × 109/L
c. Hemoglobin < 4.0 g/dL for adults and < 5.0 g/dL for participants ages 12 to < 18 years of age
d. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 30 mL/min using Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formula in adults, and Schwartz formula in adolescents
6. Participant has known active (symptomatic) COVID infection or tests positive for COVID-19 during Screening.
7. Participant has a history of unstable or deteriorating cardiac or pulmonary disease within 6 months prior to consent including severe or unstable pulmonary hypertension.
8. Participant has had treatment for a malignancy within the 12 months prior to the Screening Visit (except non-melanoma skin cancer and in situ cervical cancers).
9. Participant has had a stroke within the 2 years prior to the Screening Visit.
10. Participant has a positive test indicative of malaria infection at Screening. Testing to be conducted at local laboratories in malaria-endemic regions at the discretion of the Investigator.
11. Participant has any confirmed clinically significant drug allergy and/or known hypersensitivity to monoclonal antibody therapeutics or formulation components of the study drug or a related drug.
12. Participant has been in another investigational trial within 30 days or 5 half-lives of the investigational agent (whichever is greater) prior to the Screening Visit.
13. Participant has had a major surgery within 8 weeks prior to the Screening Visit.
14. Participant is pregnant, breastfeeding, or planning to become pregnant during the 48-week treatment period.
15. Participant, parent, or legal guardian are unlikely to comply with the study procedures.
16. Participant has other medical, psychological, or addictive condition that, in the opinion of the Investigator, would confound or interfere with evaluation of safety, efficacy, and/or PK of the investigational drug; prevent compliance with the study protocol; preclude informed consent; or render the participant, parent, or caretaker unable/unlikely to comply with the study procedures. |
1. Il partecipante sta ricevendo una terapia trasfusionale di GR regolarmente programmata (detta anche trasfusione cronica, profilattica o preventiva).
2. Il partecipante sta assumendo o ha ricevuto crizanlizumab (ADAKVEO) nei 90 giorni precedenti la visita di screening.
3. Il partecipante pesa >133 kg (292 libbre).
4. Il partecipante presenta un disturbo epatico attivo significativo e scarsamente controllato (instabile) chiaramente non correlato all’AF.
5. Allo screening il partecipante presenta uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:
a. conta assoluta dei neutrofili (Absolute Neutrophil Count, [ANC]) <1,0 × 109/l;
b. conta piastrinica < 80 × 109/l;
c. emoglobina <4,0 g/dl per gli adulti e <5,0 g/dl per i partecipanti di età compresa tra 12 e <18 anni
d. velocità di filtrazione glomerulare stimata (estimated Glomerular Filtration Rate, [eGFR]) <30 ml/min secondo la formula della Collaborazione sull’epidemiologia della malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration, [CKD-EPI]) negli adulti e la formula di Schwartz negli adolescenti
6. Il partecipante presenta un’infezione da COVID attiva (sintomatica) nota o risulta positivo per la COVID-19 durante lo screening.
7. Il partecipante presenta un’anamnesi di malattia cardiaca o polmonare instabile o in peggioramento nei 6 mesi precedenti il consenso, inclusa ipertensione polmonare grave o instabile.
8. Il partecipante è stato sottoposto a trattamento per un tumore maligno nei 12 mesi precedenti la visita di screening (fatta eccezione per carcinoma cutaneo non melanomatoso e tumori della cervice in situ).
9. Il partecipante ha avuto un ictus nei 2 anni precedenti la visita di screening.
10. Il partecipante presenta un test positivo indicativo di infezione da malaria allo screening. Il test deve essere effettuato presso laboratori locali nelle regioni endemiche per la malaria a discrezione dello sperimentatore.
11. Il partecipante presenta una qualsiasi allergia farmacologica clinicamente significativa confermata e/o ipersensibilità nota ad agenti terapeutici a base di anticorpi monoclonali o ai componenti della formulazione del farmaco dello studio o di un farmaco correlato.
12. Il partecipante ha preso parte a un altro studio sperimentale nei 30 giorni o nelle 5 emivite dell’agente sperimentale (a seconda di quale sia di maggiore durata) precedenti la visita di screening.
13. Il partecipante è stato sottoposto a un intervento di chirurgia maggiore nelle 8 settimane precedenti la visita di screening.
14. La partecipante è in stato di gravidanza, sta allattando al seno o sta programmando una gravidanza durante il periodo di trattamento di 48 settimane.
15. Il partecipante, genitore o tutore legale è poco propenso ad attenersi alle procedure dello studio.
16. Il partecipante presenta altre condizioni mediche, psicologiche o di dipendenza che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero: confondere o interferire con la valutazione della sicurezza, dell’efficacia e/o della PK del farmaco sperimentale; impedire la conformità al protocollo dello studio; precludere il consenso informato; o rendere il partecipante, il genitore o la persona che assiste il soggetto non in grado di/poco propenso ad attenersi alle procedure dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint for the study is the rate of VOCs during the 48-week treatment period. A VOC is defined as an acute episode of pain that:
• Has no medically determined cause other than a vaso-occlusive event,
and
• Results in a visit to a medical facility (hospitalization, emergency department, urgent care center, outpatient clinic, or infusion center), or results in a remote contact with a healthcare provider; and
• Requires parenteral narcotic agents, parenteral nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs), or an increase in treatment with oral narcotics.
Complicated VOCs of acute chest syndrome (ACS), hepatic sequestration, splenic sequestration, and priapism that meet the requirements listed above will be included in the primary endpoint. To ensure consistency across study sites, all VOCs identified will be adjudicated by an independent, blinded panel comprised of experts in SCD. The primary efficacy analysis will be performed on adjudicated data. |
L’endpoint primario di efficacia per lo studio è il tasso di VOC durante il periodo di trattamento di 48 settimane. Una VOC è definita come un episodio acuto di dolore che:
• non presenta una causa determinata dal punto di vista medico diversa da un evento vaso-occlusivo,
e
• richiede una visita presso una struttura medica (ricovero ospedaliero, pronto soccorso, centro di assistenza d’emergenza, clinica ambulatoriale o centro di infusione) o un contatto remoto con un operatore sanitario; e
• richiede l’uso di narcotici parenterali, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) parenterali o un’intensificazione del trattamento con narcotici orali.
Nell’endpoint primario saranno incluse le VOC complicate di sindrome toracica acuta (Acute Chest Syndrome, [ACS]), sequestro epatico, sequestro splenico e priapismo, purché soddisfino i requisiti elencati sopra.
Al fine di garantire uniformità tra i centri dello studio, tutte le VOC identificate saranno giudicate da un gruppo indipendente in cieco composto da esperti di AF. L’analisi di efficacia primaria sarà eseguita sui dati validati. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 48 week treatment period |
| 48 settimane di trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Time to first VOC during the 48-week treatment period.
• Time to second VOC during the 48-week treatment period.
• Proportion of participants with no VOCs during the 48-week treatment period.
• Rate of VOCs that required admission to a healthcare facility and treatment with parenteral pain medication during the 48-week treatment period where admission includes:
- A hospital admission, or
- An admission to an emergency room, observation unit, or infusion center for = 12 hours, or
- 2 visits to an emergency room, observation unit, or infusion center over a 72-hour period, or
• Number of days of inpatient hospitalization for a VOC during the 48-week treatment period. |
• Tempo alla prima VOC durante il periodo di trattamento di 48 settimane.
• Tempo alla seconda VOC durante il periodo di trattamento di 48 settimane.
• Percentuale di partecipanti che non manifestano VOC durante il periodo di trattamento di 48 settimane.
• Tasso di VOC che hanno richiesto il ricovero in una struttura sanitaria e il trattamento con farmaci antidolorifici per via parenterale durante il periodo di trattamento di 48 settimane
in cui il ricovero include:
- un ricovero ospedaliero, oppure
- un’ammissione al pronto soccorso, presso un’unità di osservazione o un centro di infusione della durata =12 ore, oppure
- 2 visite presso un pronto soccorso, un’unità di osservazione o un centro di infusione nell’arco di un periodo di 72 ore, oppure
• numero di giorni di ricovero ospedaliero per una VOC durante il periodo di trattamento di 48 settimane. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 48-week treatment period |
| 48 settimane di trattamento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Colombia |
| Dominican Republic |
| Egypt |
| Ghana |
| Kenya |
| Nigeria |
| Oman |
| Saudi Arabia |
| Tanzania, United Republic of |
| Turkey |
| United States |
| Zambia |
| France |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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