| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| partial onset (focal) seizures |
| crisis de inicio parcial (focales) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Psychological processes [F02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10016843 |
| E.1.2 | Term | Focal seizures |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061334 |
| E.1.2 | Term | Partial seizures |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10039910 |
| E.1.2 | Term | Seizures |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of cenobamate in pediatric subjects 2<18 years of age with partial-onset (focal) seizures |
| Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del cenobamato en pacientes pediátricos de 2 a <18 años de edad con crisis de inicio parcial (focales) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of cenobamate in pediatric subjects with partial onset (focal) seizures
• To collect plasma samples of cenobamate to support the evaluation of the pharmacokinetics of cenobamate tablets and suspension in pediatric subjects with partial onset (focal) seizures
• To collect plasma samples of cenobamate to support the evaluation of the PK/pharmacodynamics of cenobamate in pediatric subjects with partial onset (focal) seizures
• Acceptability and palatability assessment (determined by a 5-point Hedonic Scale) of the oral formulation and tablets – Day 1, and Day 15. |
• Evaluar la eficacia de los comprimidos y la suspensión de cenobamato en pacientes pediátricos con crisis de inicio parcial (focales)
• Recoger muestras plasmáticas de cenobamato para respaldar la evaluación de la farmacocinética de los comprimidos y la suspensión de cenobamato en pacientes pediátricos con crisis de inicio parcial (focales)
• Recoger muestras plasmáticas de cenobamato para respaldar la evaluación de la FC/farmacodinámica del cenobamato en pacientes pediátricos con crisis de inicio parcial (focales)
• Evaluación de la aceptabilidad y la palatabilidad (determinada mediante una escala hedónica de 5 puntos) de la formulación oral y los comprimidos: día 1 y día 15 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have a diagnosis of epilepsy with partial-onset (focal) seizures (POS) with or without secondarily generalized seizures according to the International League Against Epilepsy's (ILAE) Classification of Epileptic Seizures. A diagnosis should have been established at least 12 months prior to Visit 1 by clinical history and an electroencephalogram (EEG) that is consistent with the diagnosis; normal interictal EEGs will be allowed provided that the participant meets the other diagnosis criterion (i.e., clinical history)
2. Male or female participant, from age 2 to less than 18 years at the time of informed consent/assent (dates including informed consent in YKP3089C039)
3. Have a minimum weight of 10.0 kilograms (kg) (22.0 pounds [lb])
4. Have had a brain imaging (e.g., magnetic resonance imaging [MRI] scan or computed tomography (CT) within 5 years before Visit 1 that ruled out a progressive cause of epilepsy
5. For subjects new to Study YKP3089C040 during the 8 weeks prior to Visit 1, participants must have had at least 1 POS seizure. Only simple POS with motor signs, complex POS, and complex POS with secondary generalization are counted toward this inclusion for POS
6. Are currently being treated with stable doses of 1 to a maximum of 3 approved antiepileptic drugs (AEDs). Doses must be stable for at least 4 weeks before to Visit 1; in the case where a new AED regimen has been initiated for a participant, the dose must be stable for at least 8 weeks prior to Visit 1. A vagal nerve stimulator [VNS] will be counted as one of the 3 allowed AEDs, with the settings stable for at least 4 weeks prior to screening and maintain stable throughout the study.
7. Investigator believes subject could benefit from new or continued exposure to study drug
8. Subjects must continue to meet all of the inclusion criteria from the YKP3089C039 study
9. Subjects receiving felbamate as a concomitant AED must meet the following criteria:
a. Have an 18-month history of felbamate use and a history of a fixed dosing regimen for a minimum of 60 days prior to Visit 1 (Screening/Baseline).
b. No prior or known history of hepatotoxicity or hematologic disorder due to felbamate.
c. Subjects following a ketogenic diet will be allowed as long as the diet has been stable for at least 30 days prior to Visit 1 (Screening) and will remain stable for the duration of the study
Any potential exception to inclusion criteria allowing de minimis (clinically trivial and meaningless) variations must be approved by the medical monitor. |
1. Tener un diagnóstico de epilepsia con crisis de inicio parcial (CIP) (focales) con o sin crisis secundarias generalizadas de acuerdo con la clasificación de crisis epilépticas de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE). El diagnóstico debe haberse confirmado al menos 12 meses antes de la visita 1 mediante la historia clínica y un electroencefalograma (EEG) que sea coherente con el diagnóstico; se permitirán EEG interictales normales siempre que el participante cumpla el otro criterio de diagnóstico (es decir, la historia clínica).
2. Participante de sexo masculino o femenino, de entre 2 y menos de 18 años de edad en el momento del asentimiento/consentimiento informado (las fechas incluyen el consentimiento informado en YKP3089C039).
3. Tener un peso mínimo de 10,0 kilogramos (kg) (22,0 libras [lb])
4. Haberse sometido a una exploración por imagen del cerebro (p. ej., resonancia magnética nuclear [RMN] o tomografía axial computarizada [TAC]) en los 5 años anteriores a la visita 1 en la que se descartó una causa progresiva de la epilepsia
5. Para los pacientes nuevos en el estudio YKP3089C040, durante las 8 semanas anteriores a la visita 1, los participantes deben haber sufrido al menos 1 crisis CIP. Solo las CIP simples con signos motores, las CIP complejas y las CIP complejas con generalización secundaria se cuentan en este criterio de inclusión para las CIP.
6. Está siendo tratado actualmente con dosis estables de 1 a un máximo de 3 fármacos antiepilépticos (FAE) aprobados. Las dosis deben permanecer estables durante al menos 4 semanas antes de la visita 1; en el caso de que se haya iniciado una nueva pauta de FAE para un participante, la dosis debe permanecer estable durante al menos 8 semanas antes de la visita 1. Un estimulador del nervio vago [ENV] se contará como uno de los 3 FAE permitidos, con los parámetros estables durante al menos 4 semanas antes de la selección y debiendo mantenerse estables durante todo el estudio.
7. El investigador cree que el paciente podría beneficiarse de la exposición nueva o continuada al fármaco del estudio.
8. Los pacientes deben seguir cumpliendo todos los criterios de inclusión del estudio YKP3089C039.
9. Los pacientes que reciban felbamato como FAE concomitante deben cumplir los siguientes criterios:
a. Tener antecedentes de uso del felbamato durante 18 meses y antecedentes de una pauta posológica fija durante un mínimo de 60 días antes de la visita 1 (selección/inicio).
b. Sin antecedentes previos o conocidos de hepatotoxicidad o trastorno hematológico debidos al felbamato.
c. Los pacientes que sigan una dieta cetógena podrán participar siempre que la dieta se haya mantenido estable durante al menos 30 días antes de la visita 1 (selección) y se mantendrá estable durante todo el estudio.
Cualquier posible excepción a los criterios de inclusión que permita variaciones mínimas (clínicamente leve e insignificante) debe ser aprobada por el monitor médico. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Females who are breastfeeding or pregnant at Screening or Baseline
2. Current or history of pseudo-seizures (psychogenic nonepileptic seizures) within approximately 2 years before Visit 1.
3. Have a history of status epilepticus that required hospitalization during the 6 months before Visit 1.
4. Have an unstable psychiatric diagnosis that may confound participants' ability to participate in the study or that may prevent completion of the protocol-specified tests (e.g., significant suicide risk, including suicidal behavior and ideation within 6 months before Visit 1, current psychotic disorder, acute mania).
5. Any suicidal ideation with intent with or without a plan within 6 months before Visit 2 (i.e., answering "Yes" to questions 4 or 5 on the Suicidal Ideation section of the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) in participants aged 6 and above.
6. Are scheduled and/or confirmed to have epilepsy surgery within 6 months after Visit 1; however, those who have previously documented "failed" epilepsy surgery will be allowed.
7. Evidence of clinically significant disease (e.g., cardiac, respiratory, gastrointestinal, renal disease) that in the opinion of the investigator(s) could affect the participant's safety or interfere with the study assessments.
8. Evidence of moderate or severe renal insufficiency as defined by estimated glomerular
filtration rates (eGFRs) of 31 to < 60 "milliliters per minute (mL/min)" and < 30 mL/min, respectively.
9. Evidence of significant active hepatic disease. Stable elevation of liver enzymes, alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) due to concomitant medication(s), will be allowed if they are less than 3 times the upper limit of normal (ULN).
10. Evidence of significant active hematological disease; white blood cell (WBC) count equal or less than 2500/μL (2.50 1E+09/liter [L]) or an absolute neutrophil count equal or less than 1000/μL (1.00 1E+09/L).
11. Subjects with Familial short QT syndrome
12. Clinically significant electrocardiogram (ECG) abnormality, including prolonged corrected QT interval (QTc) defined as greater than 450 milliseconds (msec) or shortened corrected QT interval (QTc) defined as less than 340 msec.
13. Have a progressive central nervous system (CNS) disease, including degenerative CNS diseases and progressive tumors.
14. Subject has a history of any serious drug-induced hypersensitivity reaction (including, but not limited to, Stevens Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, or DRESS) or any drug-related rash requiring hospitalization.
15. History of AED-associated rash that involved conjunctiva or mucosae.
16. History of more than one non-serious drug-related hypersensitivity reaction that required discontinuation of the medication.
17. Concomitant use of vigabatrin. Participants who took vigabatrin in the past must be off vigabatrin for at least 5 months before Visit 1 and with documentation showing no evidence of a vigabatrin-associated clinically significant abnormality in a visual perimetry test.
18. A history of intermittent use of rescue benzodiazepines (i.e., 1 to 2 doses over a 24-hour period is considered a 1-time rescue) more than once within the 30 days prior to Visit 1 (Screening/Baseline).
19. A VNS implanted less than 5 months before Visit 1 or changes in parameter less than 4 weeks before Visit 1 (or thereafter during the study)
20. History of or a concomitant medical condition that in the opinion of the investigator(s) would preclude the participant's participation in a clinical study or compromise the participant's ability to safely complete the study.
21. Have participated in a study involving administration of an investigational drug or device within 4 weeks before Visit 1, or within approximately 5 half-lives of the previous investigational compound, whichever is longer.
22. Participants with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Any potential exception to exclusion criteria allowing de minimis (clinically trivial and meaningless) variations must be approved by the medical monitor. |
1. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia en la selección o al inicio.
2. Antecedentes o presencia de crisis pseudoconvulsivas (crisis no epilépticas psicogénicas) en el plazo de aproximadamente 2 años antes de la visita 1.
3. Tener antecedentes de estado epiléptico que requirió hospitalización durante los 6 meses anteriores a la visita 1.
4. Tener un diagnóstico psiquiátrico inestable que pueda dificultar la capacidad de los participantes para participar en el estudio o que pueda impedir la realización de las pruebas recogidas en el protocolo (p. ej., riesgo importante de suicidio, incluidos los comportamientos y los pensamientos suicidas en los 6 meses anteriores a la visita 1, trastorno psicótico actual, manía aguda).
5. Cualquier pensamiento suicida con intención con o sin un plan en los 6 meses anteriores a la visita 2 (es decir, responder “Sí” a las preguntas 4 o 5 en la sección de pensamientos suicidas de la Escala Columbia para evaluar el riesgo de suicidio (C-SSRS) en participantes de 6 años de edad en adelante.
6. Tener programada o confirmada una intervención quirúrgica para la epilepsia en los 6 meses posteriores a la visita 1; sin embargo, se permitirá la inclusión de aquellos pacientes en los que haya documentado previamente una intervención quirúrgica para la epilepsia “fallida”.
7. Indicios de enfermedad clínicamente significativa (p. ej., enfermedad cardíaca, respiratoria, gastrointestinal, renal) que, en opinión del (de los) investigador(es), podría afectar a la seguridad del participante u obstaculizar las evaluaciones del estudio.
8. Indicios de insuficiencia renal moderada o grave según se defina mediante las tasas de filtración glomerular estimada (TFGe) de 31 a <60 "mililitros por minuto (ml/min)" y <30 ml/min, respectivamente.
9. Indicios de hepatopatía activa significativa. El aumento estable de las enzimas hepáticas, la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) a causa de la medicación concomitante se permitirá si sus valores son menos de 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
10. Indicios de enfermedad hematológica activa importante; recuento de leucocitos (LEU) igual o inferior a 2500/μl (2,50 1E+09/litro [L]) o un recuento absoluto de neutrófilos igual o inferior a 1000/μl (1,00 1E+09/L).
11. Pacientes con síndrome de QT corto familiar.
12. Anomalía del electrocardiograma (ECG) clínicamente significativa, incluido intervalo QT corregido (QTc) prolongado, definido como superior a 450 milisegundos (ms), o intervalo QT corregido (QTc) acortado, definido como inferior a 340 ms.
13. Tener una enfermedad progresiva del sistema nervioso central (SNC), incluidas las enfermedades degenerativas del SNC y los tumores progresivos.
14. El paciente tiene antecedentes de cualquier reacción de hipersensibilidad grave inducida por fármacos (incluidos, entre otros, síndrome de Stevens Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o RMESS) o cualquier erupción cutánea relacionada con fármacos que requiera hospitalización.
15. Antecedentes de erupción cutánea asociada a FAE con afectación de la conjuntiva o la mucosa.
16. Antecedentes de más de una reacción de hipersensibilidad no grave relacionada con fármacos que requiriera la interrupción de la medicación.
17. Uso concomitante de vigabatrina. Los participantes que tomaron vigabatrina en el pasado deben haber dejado de tomar vigabatrina durante al menos 5 meses antes de la visita 1 y presentar documentación que muestre la ausencia de indicios de una anomalía clínicamente significativa asociada a la vigabatrina en una prueba de perimetría visual.
18. Antecedentes de uso intermitente de benzodiacepinas de rescate (es decir, de 1 a 2 dosis a lo largo de un periodo de 24 horas se considera 1 tratamiento de rescate) más de una vez en los 30 días anteriores a la visita 1 (selección/inicio).
19. Un ENV implantado menos de 5 meses antes de la visita 1 o cambios en algún parámetro menos de 4 semanas antes de la visita 1 (o posteriormente durante el estudio).
20. Antecedentes o una afección médica concomitante que, en opinión del (de los) investigador(es), impediría la participación del participante en un ensayo clínico o afectaría a la capacidad del participante para completar el estudio de forma segura.
21. Haber participado en un estudio que implique la administración de un fármaco o dispositivo en investigación en las 4 semanas anteriores a la visita 1, o en el plazo de aproximadamente 5 semividas del compuesto en investigación anterior; lo que sea más largo.
22. Participantes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
Cualquier posible excepción a los criterios de exclusión que permita variaciones mínimas (clínicamente leve e insignificante) debe ser aprobada por el monitor médico. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Number of participants with any treatment-emergent adverse event (TEAE) and any serious adverse event (SAE) during the first year of exposure |
| Número de participantes con cualquier acontecimiento adverso surgido durante el tratamiento (AAST) y cualquier acontecimiento adverso grave (AAG) durante el primer año de exposición |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Percent change in seizure frequency over 28 days during the maintenance phase
2. Number of participants who are seizure-free in the maintenance phase
3. Percentage of responders (25%, 50%, and 75% responders) during the maintenance phase
4. Change from Baseline in A-B neuropsychological assessment schedule (ABNAS) end of titration, end of maintenance and 52 weeks
5. Change from Baseline in Child Behavior Checklist (CBCL) scores end of titration, end ofmaintenance and 52 weeks
6. Change from Baseline in Lafayette Grooved Pegboard Test (LGPT) scores end of
titration, end of maintenance and 52 weeks
7. Change from Baseline in height
8. Change from Baseline in weight
9. Percentage of participants with any treatment-emergent reports of suicidal ideation and behavior assessed using the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) during treatment (adult version for 12-18-year olds; Pediatric version for 6-11 year olds)
32
10. Acceptability and palatability assessment (determined by a 5-point Hedonic Scale) of the
oral formulation and tablets Visit 2and Visit 3. |
1. Cambio porcentual en la frecuencia de las crisis a lo largo de 28 días durante la fase de mantenimiento
2. Número de participantes sin crisis en la fase de mantenimiento
3. Porcentaje de pacientes con respuesta (pacientes con respuesta del 25 %, el 50 % y el 75 %) durante la fase de mantenimiento
4. Cambio con respecto al inicio en el calendario de evaluaciones neuropsicológicas A-B (A-B neuropsychological assessment schedule, ABNAS) al final del ajuste posológico, al final del mantenimiento y a las 52 semanas
5. Cambio con respecto al inicio en las puntuaciones de la Lista de comprobación de la conducta infantil (CBCL) al final del ajuste de la dosis, al final del mantenimiento y a las 52 semanas
6. Cambio con respecto al inicio en las puntuaciones de la prueba del tablero de clavijas ranurado de Lafayette (LGPT) al final del ajuste posológico, al final del mantenimiento y a las 52 semanas
7. Cambio con respecto al inicio en la estatura
8. Cambio con respecto al inicio en el peso
9. Porcentaje de participantes con informes elaborados durante el tratamiento de ideas y comportamientos suicidas según lo evaluado mediante la Escala Columbia para evaluar el riesgo de suicidio (C-SSRS) durante el tratamiento (versión adulta para pacientes de 12 a 18 años de edad; versión pediátrica para pacientes de 6 a 11 años de edad)
10. Evaluación de la aceptabilidad y la palatabilidad (determinada mediante una escala hedónica de 5 puntos) de la formulación oral y los comprimidos en la visita 2 y la visita 3. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 52 weeks of treatment followed by follow up visit and titrating off of study medication |
| 52 semanas de tratamiento seguido de una visita de seguimiento y la retirada de medicación del estudio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Korea, Republic of |
| Ukraine |
| United States |
| Germany |
| Hungary |
| Poland |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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