| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Wet Age-related Macular Degeneration (wAMD)
|
| Влажна макуларна дегенерация, свързана с възрастта (wAMD) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with wet Age-related Macular Degeneration in need of treatment |
| Пациенти с влажна макуларна дегенерация, свързана с възрастта (wAMD), нуждаещи се от лечение |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 27.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10075568 |
| E.1.2 | Term | Wet age-related macular degeneration |
| E.1.2 | System Organ Class | 10015919 - Eye disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of HLX04-O at Week 36 compared with ranibizumab in patient’s study eye with wAMD.
|
| Да се оцени ефикасността на HLX04-O към седмица 36 в сравнение с ранибизумаб в проучваното око на пациента с wAMD. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy of HLX04-O at Week 12, 24, 36 and 48 compared with ranibizumab in patient's study eyes with wAMD.
- To evaluate the safety and tolerability of HLX04-O compared with ranibizumab in patients with wAMD.
- To characterize the systemic pharmacokinetics of HLX04-O IVT administration. |
- Да се оцени ефикасността на HLX04-O през седмици 12, 24, 36 and 48 в сравнение с ранибизумаб в проучваното око на пациента с wAMD.
- Оценка на безопасността и поносимостта на HLX04-O в сравнение с ранибизумаб при пациенти с wAMD.
- Характеризиране на системната фармакокинетика на HLX04-O при приложение на IVT. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants are eligible to be included in the study only if all of the following criteria apply:
1 Capable to understand and sign the informed consent form (ICF) which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF and in this protocol.
2 Women or men aged ≥50 years when signing the ICF.
3 In the Investigator’s judgment, willing and able to complete all visits and assessments adhering to the prohibitions and restrictions specified in this protocol.
4 Newly diagnosed, untreated, active subfoveal or juxtafoveal CNV lesions secondary to age-related macular degeneration that affect the central subfield (CSF) in the study eye. Active CNV was defined as leakage on fluorescein angiography (FA) and subretinal or intraretinal fluid on optical coherence tomography (OCT) with confirmation of the reading center during screening.
5 The total lesion area (including hemorrhage, scar and neovascularization) of the study eye ≤12 disc area (DA) with confirmation of the reading center before randomization
6 The BCVA letters between 24 and 73, inclusive, in the study eye, using Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) charts.
7 Participants’ fellow (non-study) eye must have a BCVA of 24 letters or better.
8 Clear ocular media and adequate pupillary dilatation to allow acquisition of good quality retinal images to confirm the diagnosis.
|
Участниците се допускат до включване в проучването само ако са изпълнени всички от следните критерии:
1 Могат да разберат и подпишат формуляра за информирано съгласие (ICF), което включва изпълнение на изискванията и ограниченията, описани в ICF и в този протокол.
2 Жени и мъже на възраст ≥50 години към момента на подписване на ICF.
3 По преценка на изследователя желаят и могат да изпълнят всички визити и оценки, като спазват забраните и ограниченията, указани в този протокол.
4 Новодиагностицирани, нелекувани, активни субфовеални или юкстафовеални CNV лезии, вторични на макуларна дегенерация, свързана с възрастта, които афектират централното суб-поле (CSF) в проучваното око. Активната CNV се дефинира като изтичане при фруоресцеиновата ангиография (FA) и подретинална или вътреретинална течност на оптичната кохерентна томография (OCT) с потвърждение на четивния център по време на скрининга.
5 Общата площ на лезията (включително кръвоизлив, белег и неоваскуларизация) на проучваното око е ≤12 от площта на диска (DA) с потвърждение на четивния център преди рандомизацията.
6 Буквите от BCVA между 24 и 73, включително, в проучваното око, с използване на таблиците по изследването на ранно лечение на диабетна ретинопатия (ETDRS).
7 Другото око (непроучваното) на участниците трябва да има BCVA от 24 или повече букви.
8 Чиста очна среда и достатъчно разширение на зениците, за да се постигне добро качество на ретиновите изображения, за да се потвърди диагнозата. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants are excluded from the study if any of the following criteria apply:
Exclusionary Lesion Characteristics
1. Macular-related retinal pigment epithelial tears in the study eye; scar, fibrosis or atrophy involving the fovea, or CNV due to other causes in the study eye (e.g., ocular histoplasmosis, trauma,pathological myopia, etc.) with confirmation of the reading center.
2. The fellow (non-study) eye needs anti-VEGF IVT injection (e.g. CNV due to wAMD, trauma, pathological myopia, retina vein occlusion, diabetic macular edema, etc.) in the next 3 months after randomization, in the investigator’s judgment.
Exclusionary Concurrent Ocular Conditions
3. Aphakia (except intraocular lens) or posterior capsular rupture of the lens (except yttrium-aluminium-garnet (YAG) laser posterior capsulotomy after intraocular lens implantation ≥30 days prior to first dose) in the study eye.
4. Active or recent (within 1 month prior to dose 1) intraocular, extraocular or periocular infection (including conjunctivitis, keratitis, scleritis or endophthalmitis), or history of idiopathic or autoimmune-associated uveitis in either eye.
5. Vitreous hemorrhage in the study eye within 3 months prior to dose 1.
6. Corneal dystrophy or history of corneal transplantation, scleral softening or history of scleral softening, history of rhegmatogenous retinal detachment or macular hole (Stage II, III or IV) in the study eye.
7. Uncontrolled glaucoma in the study eye (defined as intraocular pressure [IOP] ≥25 mmHg despite treatment with antiglaucoma medication), and/or glaucoma filtering surgery (e.g., trabeculectomy, scleral nipping, non-penetrating trabeculectomy, etc.)
8. Equivalent spherical diopter of the study eye ≥−8D. For participants who had undergone refractive correction or cataract surgery, the equivalent spherical diopter of the study eye before surgery ≥−8D.
9. Estimated by the Investigator, any concurrent intraocular condition except wAMD (e.g., diabetic retinopathy, dry AMD, retina vein occlusion, uveitis, angioid streaks, retinal detachment, epiretinal membrane, amblyopia, central serous chorioretinopathy, etc.) in the study eye that limited the potential to gain visual acuity upon treatment with the investigational product, or could have required medical or surgical intervention during the study to prevent or treat visual loss.
Prior/Concomitant Treatment
10. Underwent intraocular surgery including verteporfin photodynamic therapy (PDT), transpupillary thermotherapy, macular translocation, vitrectomy, laser photocoagulation in macular area, other surgery in macular area or surgery to treat AMD.
11. Previous extraocular or periocular surgery within 1 month or intraocular sugery (except the surgery mentioned in exclusion 10, such as cataract surgery, etc.) within 3 months prior to dose 1, or current unhealed wound, moderate or severe ulcer or fracture in the study eye.
12. Subconjunctival or intraocular use of corticosteroids within 3 months(including subconjunctival or intraocular long-acting implant within 6
months) prior to dose 1 in the study eye. Use of systemic corticosteroids for 30 or more consecutive days within 3 months prior to dose 1. Inhaled, nasal or dermal steroids are permitted. Topical ocular corticosteroids administered for ≥ 30 consecutive days in the study eye within 3 months prior to dose 1.
13. Previous systemic anti-VEGF therapy or IVT injection of any anti-VEGF drug into either eye or other ocular use of anti-VEGF drug within 3 months prior to dose 1.
14. Participated in any drug (other than vitamins and minerals) or device clinical trials 3 months or the duration of 5 half-lives of the study drug (which is longer) before the first dose and have used the test drug or received device treatment.
Concurrent Systemic Conditions
15. Pregnancy or lactation, or fertile men or women not willing to use effective contraception from the day when ICF was signed to at least 6 months following the last dose of study intervention.
...
|
Участниците се изключват от проучването, ако някой от следните критерии е изпълнен:
Изключващи характеристики на лезиите
1. Свързани с макулата ретинални пигментни епителни сълзи в проучваното око; белег, фиброза или атрофия, включващи фовеята, или CNV, причинена от други фактори в проучваното око (напр. очна хистоплазмоза, травма, патологична миопия и др.) с потвърждение на четивния център.
2. Другото (непроучваното) око се нуждае от анти-VEGF IVT инжекция (напр. CNV поради wAMD, травма, патологична миопия, оклузия на ретиналната вена, диабетична макуларна едема и т.н.) в следващите 3 месеца след рандомизацията, по преценка на изследователя.
Изключващи съпътстващи очни състояния
3. Афакия (освен вътреочни лещи) или задно капсуларно разкъсване на лещите (освен лазерна задна капсулотомия с итрий-алуминиев-гранат (YAG) след имплантация на вътреочна леща ≥30 дни преди първата доза) в проучваното око.
4. Активна или скорошна (до 1 месец преди доза 1) вътреочна, извъночна или околоочна инфекция (включително конюнктивит, кератит, склеритит или ендофталамит) или анамнеза на идиопатичен или автоимунно-свързан увеитит на някое от очите.
5. Витрозен кръвоизлив в проучваното око в рамките на 3 месеца преди доза 1.
6. Дистрофия на роговицата или анамнеза на роговична трансплантация, омекване на склерата или анамнеза за омекване на склерата, анамнеза за регматогенезно ретинално отлепване или макуларен пробив (етап II, III или IV) в проучваното око.
7. Неконтролирана глаукома в проучваното око (дефинирана като вътреочно налягане [IOP] ≥25 mm Hg въпреки лечението с лекарства против глаукома) и/или операция за глаукомно филтриране (напр. трабекулектомия, прищипване на склерата, непробиваща трабекулектомия и др.)
8. Еквивалентен сферичен диоптър на проучваното око ≥−8D. За участници, преминали рефрактивна корекция или операция на катаракта, еквивалентен сферичен диоптър на проучваното око преди операцията ≥−8D.
9. По оценка на изследователя, което и да било съпътстващо очно състояние освен wAMD (напр. диабетна ретинопатия, суха AMD, оклузия на ретиналната вена, увеитит, ангиоидни ивици, отлепване на ретината, епиретинална мембрана, амблиопия, централна серозна хориоретинопатия и др.) в проучваното око, което ограничава потенциала за придобиване на зрителна острота след лечение с изпитвания продукт, или може да изисква медицинска или хирургична намеса по време на проучването, за да се предотврати или лекува загуба на зрение.
Предишно / съпътстващо лечение
10. Преминали вътреочна хирургическа операция, включително фотодинамична терапия с вертепорфин (PDT), трансзенична термотерапия, макуларна транслокация, витректомия, лазерна фотокоагулация в макуларната зона, други хирургични операции в макуларната зона или хирургия за лечение на AMD.
11.Предишна екстраокуларна или периокуларна операция в рамките на 1 месец или вътреочна сугерия (с изключение на операцията, спомената в изключване 10, като като операция на катаракта и др.) в рамките на 3 месеца преди доза 1, или текущата незараснала рана, умерена или тежка язва или фрактура в проучваното око.
12. Субконюнктивално или вътреочно приложение на кортикостероиди в рамките на 3 месеца(включително субконюнктивален или вътреочен дългодействащ имплантат в рамките на 6 месеца) преди доза 1 в проучваното око. Употреба на системни кортикостероиди за 30 или повече последователни дни в рамките на 3 месеца преди доза 1. Инхалаторни, назални или дермални стероиди са разрешени. Локално очно кортикостероиди, прилагани в продължение на ≥ 30 последователни дни в проучваното око в рамките на 3 месеца преди доза 1.
13. Предишна системна анти-VEGF терапия или IVT инжекция от каквото и да е анти-VEGF лекарство в някое от очите или друга очна употреба на анти-VEGF лекарство до 3 месеца преди доза 1.
14. Лица, които са участвали в клинично изпитване на лекарство (освен на витамини и минерали) или на изделие в рамките на 3 месеца или за продължителността на 5 полуживота на изпитваното лекарство (което от двете е по-дълго) преди първата доза и са използвали изпитваното лекарство или са получили лечение с изделието.
Съпътстващи системни състояния
15. Бременност и лактация или фертилни мъже или жени, които не желаят да използват ефективна контрацепция от деня на подписване на ICF до поне 6 месеца след последната доза на интервенцията от проучването.
... |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ⚫ Mean change from baseline in best-corrected visual acuity (BCVA) at Week 36 based on all randomized participants. |
| ⚫ Средна промяна от изходното ниво в най-добре коригираната зрителна острота (BCVA) на седмица 36 въз основа на всички рандомизирани участници. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
⚫ Mean change from baseline in BCVA at Week 12, 24 and 48. If, and only if, HLX04-O is statistically by proven to be non-inferior to the ranibizumab in the primary efficacy analysis, confirmatory testing will be continued to prove the non-inferiority regard to the key secondary
efficacy variable. The assessment method will be the same as the primary efficacy endpoint describing in section 9.4.3.;
⚫ Mean change in the BCVA over time;
• Proportion of patients gaining at least 15 letters in the BCVA at Week 12, 24, 36 and 48;
• Proportion of patients gaining at least 10 letters in the BCVA at Week 12, 24, 36 and 48;
• Proportion of patients gaining at least 5 letters in the BCVA at Week 12, 24, 36 and 48;
⚫ Mean change from baseline in size of CNV and the total area of fluorescein leakage on FA at Week 12, 36 and 48 (as measured by the Reading Center);
⚫ Mean change from baseline in central retina thickness (CRT) on OCT at Week 12, 24, 36 and 48 (as measured by the Reading Center);
⚫ Change from baseline in NEI VFQ-25 scale score at Week 12, 36, and 48.
⚫ Percentage and severity of ocular AEs (IVT procedure related and Investigation Medication related), non-ocular AEs; laboratory abnormalities; vital sign, physical examination abnormalities, etc.
⚫ Incidence of ADAs and NAbs against HLX04-O following IVT administration.
⚫ HLX04-O serum concentrations before Dose 1, Dose 2, Dose 6, Dose 9, Dose 12 and the last visit as data permit.
⚫ HLX04-O systemic PK parameters following IVT administration of Dose 1 and Dose 4, including but not limited to:
➢ AUC(0-τ): Area under the serum concentration-time curve during the dosage interval;
➢ Cmax: Maximum drug concentration;
➢ Cmin: Minimum drug concentration;
➢ Tmax: Time to Cmax;
➢ t1/2: Elimination half-life, as data permit;
➢ CL/F: Apparent total body clearance following Dose 4 at steady state
➢ Accumulation ratios (Dose 4/Dose 1) for AUC(0-τ), Cmax and Cmin.
|
⚫ Средна промяна от изходното ниво в BCVA на седмица 12, 24 и 48. Ако и само ако статистически е доказано, че HLX04-O не е по-нисък от ранибизумаб в първичния анализ на ефикасността, потвърждаващото тестване ще продължи, за да се докаже не по-малка ефикасност по отношение на ключовата вторична променлива за ефикасност. Методът за оценка ще бъде същият като първичната крайна точка за ефикасност, описана в точка 9.4.3.;
⚫ Средна промяна на BCVA с времето;
• Пропорция на пациентите с подобрение от поне 15 букви от BCVA през седмици 12, 24, 36 и 48;
• Пропорция на пациентите с подобрение от поне 10 букви от BCVA през седмици 12, 24, 36 и 48;
• Пропорция на пациентите с подобрение от поне 5 букви от BCVA през седмици 12, 24, 36 и 48;
⚫ Средна промяна от базовото ниво в размера на CNV и общата площ на изтичане на фруоресцеин при FA изследване през седмици 12, 36 и 48 (измерена по четивния център);
⚫ Средна промяна от базовото ниво в централната ретинална дебелина (CRT) при OCT през седмици 12, 24, 36 и 48 (измерена по четивния център);
⚫ Промяна от базовото ниво на оценката по скалата NEI VFQ-25 през седмици 12, 36 и 48.
⚫ Процентно съотношение и тежест на очните AE (свързани с IVT процедурата и свързани с изпитваното лекарство), неочни AE; лабораторни резултати извън норма; жизнени показатели извън норма, резултати извън норма при физикалния преглед и др.
⚫ Поява на антилекарствени антитела (ADA) и неутрализиращи антитела (Nab) към HLX04-O след приложението на IVT.
⚫ Серумни концентрации на HLX04-O преди доза 1, доза 2, доза 6, доза 9, доза 12 и при последната визита, доколкото позволяват данните.
⚫ Системни PK параметри на HLX04-O след приложение на IVT на доза 1 и доза 4, включително, но не само:
➢ AUC(0-τ): Площ под кривата на серумната концентрация и времето по време на интервала на дозиране;
➢ Cmax: Максимална концентрация на лекарството;
➢ Cmin: Минимална концентрация на лекарството;
➢ Tmax: Време до Cmax;
➢ t1/2: Полуживот на елиминиране, доколкото позволяват данните;
➢ CL/F: Явно изчистване от цялото тяло след доза 4 в стабилно състояние
➢ Акумулирани съотношения (доза 4/доза 1) за AUC(0-τ), Cmax и Cmin. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 12, 24 and 48 |
| Седмици 12, 24 и 48 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Проучване от две части (отворено, последвано от рандомизирано двойно-сляпо активно-контролирано) |
| Clinical trial of two parts (open, followed by randomized double-blinded actively-controlled) |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| China |
| Serbia |
| United States |
| Bulgaria |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Latvia |
| Poland |
| Slovakia |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
Print
