| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic colorectal cancer |
| Tumore metastatico del colon retto |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic colorectal cancer |
| Tumore metastatico del colon retto |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• Cohorts A (2L), B (3L), and C (>3L)
- Efficacy: To evaluate the antitumor activity of etruma-based treatment
combinations
• All Cohorts (including Safety Run-in Cohort)
- Safety: To evaluate the safety and tolerability of entruma-based treatement combinations |
• Coorti A (2L), B (3L) e C (>3L)
Efficacia: valutare l’attività antitumorale delle combinazioni di trattamento basate su etruma.
• Tutte le coorti (inclusa la coorte del periodo preliminare per la sicurezza)
- Sicurezza: valutare la sicurezza e la tollerabilità delle combinazioni di trattamento basate su etruma. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Cohorts A (2L), B (3L), and C (>3L)
- To evaluate clinical activity of etruma-based treatment combinations
• All Cohorts (including Safety Run-in Cohort)
- To determine the pharmacokinetic (PK) profile for components of
etruma-based treatment combinations
• All Cohorts (including Safety Run-in Cohort)
- To assess immunogenicity of the biologic component(s) of
combination therapy where appropriate |
• Coorti A (2L), B (3L) e C (>3L)
- Valutare l’attività clinica delle combinazioni di trattamento basate su etruma.
• Tutte le coorti (inclusa la coorte del periodo preliminare per la sicurezza)
- Determinare il profilo farmacocinetico (PK) dei componenti delle combinazioni di trattamento basate su etruma.
• Tutte le coorti (inclusa la coorte del periodo preliminare per la sicurezza)
- Valutare l’immunogenicità del/i componente/i biologico/i della terapia in combinazione, se appropriato |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF and in this
protocol2.Male and female participants =18 years of age inclusive, at the time of
signing the informed consent
3.Ability to comply with the study protocol in the Investigator's judgment
4.Histologically confirmed metastatic colorectal adenocarcinoma
5.Measurable (at least one target lesion) disease according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 Previously irradiated lesions can be considered as measurable disease only if progressive disease has been unequivocally documented at that site since radiation. Note: Inclusion Criterion 5 is not required for participants entering into the Safety Run-in Cohort.
6.Participants with measurable disease and accessible tumor will undergo a pre-treatment biopsy (unless an archived specimen is
available) and on-treatment fresh tumor biopsy. The biopsy must not put participants at undue risk and the procedure must not be more invasive
than a core biopsy as documented in the medical record by the Investigator. Fresh biopsy of a tumor lesion not previously irradiated should be obtained. Tumors progressing in a prior site of radiation may be considered after Sponsor consultation.
• Participants for biopsy should have at least two measurable lesions at
baseline: one for tissue sampling and one for radiographic response
assessment.
7.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0
or 1.
8.Life expectancy =3 months as determined by the Investigator
9.Adequate hematologic and end-organ function defined by the following laboratory test results at screening:
a. Absolute neutrophil count =1.5 x 10^9/L (1500/µL) without granulocyte colony-stimulating factor support
b. White blood cell counts =2.5x 10^9/L (2500/µL)
c. Lymphocyte count =0.5 x 10^9/L (500/µL)
d. Platelet count =100 x 10^9/L (100,000/µL) without transfusion
e. Hemoglobin =90 g/L (9.0 g/dL)
Participants must not have been transfused within 2 weeks prior to screening to meet minimum platelet and hemoglobin parameters.
f. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT)
=2.5 x upper limit of normal (ULN), with the following exception:
i. Participants with documented liver metastases: AST and ALT =5 x ULN
ii. Participants with documented liver or bone metastases: alkaline
phosphatase (ALP) =5 x ULN
g. ALP =5 x ULN
i. If ALP >5 × ULN, then gamma-glutamyl transpeptidase must be within normal limits
h. Total bilirubin =1.5 x ULN, with the following exception:
i. Participants with known Gilbert syndrome: serum bilirubin level =3 x
ULN
i. Albumin =25 g/L (2.5 g/dL)
j. Serum creatinine =1.5 x ULN or creatinine clearance =30 mL/min as
determined by Cockcroft-Gault equation (Cockcroft and Gault, 1976)
10.Negative human immunodeficiency virus (HIV) test at screening. Due
to safety concerns related to viral activation, development of a
secondary malignancy, as well as the potential for increased treatment
related toxicity, eligible participants must not have evidence of chronic
HIV infection at screening
11.Negative hepatitis B surface antigen (HBsAg) and core antibody
(HBcAb) tests, or positive total HBcAb test followed by a negative
hepatitis B virus (HBV) DNA test at screening. The HBV test will be
performed only for participants who have a positive total HBcAb test.
Due to safety concerns related to viral activation, development of a
secondary malignancy, as well as the potential for increased treatment
related toxicity, eligible participants must not have evidence of chronic
viral hepatitis infection at screening
12.Negative hepatitis C virus (HCV) antibody test at screening, or positive HCV antibody test followed by a negative HCV ribonucleic acid (RNA) test at screening.
13.Agreement to remain abstinent
Due to limited space, for Study Treatment-Specific Inclusion Criteria
please refer to section 7.2 of the protocol |
1.Capacità di fornire un consenso informato firmato in conformità ai requisiti e alle restrizioni elencati nell'ICF e nel presente protocollo.
2.Soggetti partecipanti di sesso maschile e femminile di età =18 anni al momento della firma del consenso informato.
3.Capacità di conformarsi al protocollo di studio a giudizio dello Sperimentatore.
4.Adenocarcinoma metastatico del colon-retto confermato con esame istologico.
5.Patologia quantificabile (almeno una lesione bersaglio) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1. Le lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate una patologia quantificabile solo se, dopo le radiazioni, è stata inequivocabilmente documentata la progressione della malattia in quell’area.
Nota: Il criterio di inclusione 5 non è richiesto per i partecipanti reclutati nella Coorte del periodo preliminare per la sicurezza.
6.I partecipanti con patologia quantificabile e tumore accessibile saranno sottoposti a una biopsia prima del trattamento (a meno che non sia disponibile un campione archiviato) e a una biopsia del tumore fresco durante il trattamento. La biopsia non deve mettere i partecipanti a rischio eccessivo e la procedura non deve essere più invasiva di una biopsia percutanea come documentato nella cartella clinica dallo Sperimentatore. Occorre una recente biopsia di una lesione tumorale non irradiata in precedenza. I tumori in fase di progressione in un’area precedentemente sottoposta alla radiazione possono essere considerati dopo aver consultato lo Sponsor.
• I partecipanti alla biopsia devono avere almeno due lesioni valutabili al basale: una per il campionamento dei tessuti e una per la valutazione radiografica della risposta.
7.Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) tra 0 e 1.
8.Aspettativa di vita =3 mesi come determinato dallo Sperimentatore.
9.Adeguata funzione ematologica e di organo terminale definita dai seguenti risultati agli esami di laboratorio allo screening:
a. Conta assoluta dei neutrofili =1,5 × 109/l (1500/µl) senza supporto del fattore di stimolazione della colonia dei granulociti,
b. Conte dei globuli bianchi =2,5 × 109/l (2500/µl),
c. Conta dei linfociti =0,5 × 109/l (500/µl),
d. Conta delle piastrine =100 × 109/l (100.000/µl) senza trasfusione,
e. Emoglobina =90 g/l (9.0 g/dl).
I partecipanti non devono essere stati sottoposti a trasfusione nelle 2 settimane precedenti lo screening per soddisfare i parametri minimi delle piastrine e dell’emoglobina.
f. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)
=2,5 x limite superiore della norma (ULN), con la seguente eccezione:
i. Partecipanti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT =5 x ULN
ii. Partecipanti con metastasi epatiche o ossee documentate: fosfatasi alcalina (ALP) =5 x ULN
g. ALP =5 x ULN
i. Se ALP >5 x ULN, la gamma-glutamiltranspeptidasi deve rientrare nei limiti normali
h. Bilirubina totale =1,5 x ULN, con la seguente eccezione:
i. Partecipanti con sindrome di Gilbert nota: livello di bilirubina nel siero =3 x ULN
i. Albumina =25 g/l (2,5 g/dl)
j. Creatinina serica =1,5 x ULN o clearance della creatinina =30 ml/min come determinato dall'equazione di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault, 1976).
10.Test negativo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening. Per motivi di sicurezza connessi all'attivazione virale, allo sviluppo di tumori maligni secondari e al potenziale aumento della tossicità correlata al trattamento, i partecipanti idonei non devono mostrare infezione da HIV cronica allo screening.
A causa dello spazio limitato, per i criteri di inclusione specifici per il trattamento dello studio fare riferimento alla sezione 7.2 del protocollo |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
approved agents, systemic radiotherapy, or investigational therapy,
within 4 weeks (or 5 half-lives) whichever is shorter prior to initiation of
study treatment. Prior focal radiotherapy must be completed at least 2
weeks prior to the initiation of study treatment
2.QTc =480 msec using Fredericia's QT correction formula (based on an
average of triplicate recordings)
3.Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation
4.Treatment with systemic immunostimulatory agents (including, but
not limited to, interferon and interleukin-2) within 4 weeks (or 5 halflives)
whichever is shorter prior to initiation of study treatment
5.Treatment with systemic immunosuppressive medication (including,
but not limited to, corticosteroids, cyclophosphamide, azathioprine,
methotrexate, thalidomide, and antitumor necrosis factor-a agents)
administered at >10 mg/day prednisone or equivalent within 2 weeks
prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for systemic
immunosuppressant medication during study treatment, with the
following exceptions:
a. Participants who received low dose (=10 mg/day prednisone or
equivalent), systemic immunosuppressant medications or a one-time
pulse dose of systemic immunosuppressant medication (eg, 48 hours of
corticosteroids for a contrast allergy) are eligible for the study after
Medical Monitor approval has been obtained.
b. Participants who received mineralocorticoids (eg, fludrocortisone),
inhaled or intranasal corticosteroids for chronic obstructive pulmonary
disease or asthma, or low dose corticosteroids for orthostatic
hypotension or adrenal insufficiency are eligible for the study after
Medical Monitor approval has been obtained.
6.Treatment with a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to
initiation of study treatment, or anticipation of need for such a vaccine
during study treatment or within 5 months after the last dose of study
treatment
7.Current treatment with anti-viral therapy for HBV
8.Structurally unstable bone lesions suggesting impending fracture
9.Symptomatic, untreated, or actively progressing central nervous
system (CNS) metastases
Due to limited space, for Study Treatment-Specific Inclusion Criteria
please refer to relative section of the protocol |
1.Trattamento antitumorale precedente per la patologia in esame, con farmaci approvati, radioterapia sistemica o terapia sperimentale, nelle 4 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale periodo sia più breve) precedenti l'inizio del trattamento dello studio. La radioterapia focale precedente deve essere stata completata almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
2.Qtc =480 msec usando la formula di correzione QT di Fredericia (basata su una media di registrazioni in triplicato).
3.Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
4.Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (compresi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, interferone e interleuchina-2) nelle 4 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale periodo sia più breve) precedenti l'inizio del trattamento dello studio.
5.Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (compresi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore a di necrosi antitumorale) somministrati a >10 mg/giorno di prednisone o equivalente nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento dello studio, o previsione della necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante il trattamento dello studio, con le seguenti eccezioni:
a. Partecipanti che hanno ricevuto una dose bassa (=10 mg/giorno prednisone o equivalente) di farmaci immunosoppressori sistemici o una dose una tantum di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia da mezzo di contrasto) sono idonei allo studio dopo aver ottenuto l'approvazione del responsabile del monitoraggio medico.
b. Partecipanti che hanno ricevuto mineralocorticoidi (ad esempio, fludrocortisone), corticosteroidi inalati o intranasali per broncopneumopatia ostruttiva cronica o asma, o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenale sono idonei allo studio dopo aver ottenuto l'approvazione del responsabile del monitoraggio medico.
6.Trattamento con vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento dello studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento dello studio o nei 5 mesi successivi all'ultima dose di trattamento dello studio.
7.Trattamento in corso con terapia antivirale per HBV.
8.Lesioni ossee strutturalmente instabili che suggeriscono una frattura imminente.
9.Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o in fase di progressione attiva.
A causa dello spazio limitato, per i criteri di inclusione specifici per il trattamento dello studio fare riferimento alla sezione corrispondente del protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy:
Cohort A (2nd line [2L])
• Progression-free survival (PFS) according to Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1, as assessed by the Investigator
Cohort B (3rd line [3L]) (Co-primary)
• PFS according to RECIST v1.1 as assessed by the Investigator
• Overall survival (OS)
Cohort C (>3 lines [>3L])
• Objective response rate (ORR) according to RECIST v1.1, as assessed
by the Investigator
Safety:
All Cohorts (including Safety Run-in Cohort)
• Incidence and severity of adverse events (AEs) and serious adverse
events (SAEs) |
Efficacia:
Coorte A (seconda linea )
• Sopravvivenza libera dalla malattia (PFS) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1, in base alla valutazione dello Sperimentatore della Coorte B (terza linea ) (Co-primaria)
• PFS secondo i RECIST v1.1, in base alla valutazione dello Sperimentatore
• OS
Coorte C (>3 linee [>3L])
• Tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo i RECIST v1.1, in base alla valutazione dello Sperimentatore
Sicurezza:
Tutte le coorti (inclusa la coorte del periodo preliminare per la sicurezza)
• Incidenza e gravità degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi gravi (SAE) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy:
Cohort A (2nd line [2L]): PFS
Defined as the time from treatment assignment until first documentation
of progressive disease or death, whichever occurs first.
Cohort B (3rd line [3L]) (Co-primary): PFS and OS
XML File Identifier: iUc2zvXt+OyMBBNoTC6DUiBNuww=
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PFS (defined above) and OS, defined as the time from treatment
assignment until death due to any cause.
Cohort C (>3 lines [>3L]): ORR
Defined as the proportion of participants with a best overall response of
CR or PR according to RECIST v1.1
Safety:
Throughout the trial |
Efficacia:
Coorte A (seconda linea ): PFS
Tempo intercorrente tra l'assegnazione del trattamento e la prima documentazione di progressione della malattia o decesso, a seconda di quale si verifichi prima.
Coorte B (terza linea ) (Co-primaria): PFS e OS PFS (definita sopra) e OS definita come il tempo intercorrente dall’assegnazione del
trattamento fino al decesso per qualsiasi causa.
Coorte C (>3 linee [>3L]): ORR
Percentuale di partecipanti con la migliore OR di risposta completa (CR) o parziale (PR) secondo i RECIST v1.1
Sicurezza:
Durante la sperimentazione |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Cohort A (2L)
• ORR according to RECIST v1.1, as assessed by the Investigator,
duration of response (DoR; defined as the time from first documentation
of disease response [complete response (CR) or partial response (PR)]
until first documentation of confirmed progressive disease), disease
control rate (DCR; defined as CR, PR, or stable disease [SD] for >12
weeks), and OS
Cohort B (3L)
• ORR, DoR, and DCR (CR, PR, or SD for >12 weeks) according to RECIST
v1.1, as assessed by the Investigator.
Cohort C (>3L)
• DoR and DCR (CR, PR, or SD for >12 weeks) according to RECIST v1.1,
as assessed by the Investigator
All Cohorts (including Safety Run-in Cohort)
• Serum/plasma concentration and PK parameters for components of
etruma-based combination therapy
All Cohorts (including Safety Run-in Cohort)
• Number and percentage of participants who develop antidrug
antibodies (ADAs) to the biologic component(s) of combination therapy |
Coorte A (2L)
• ORR secondo i RECIST v1.1, in base alla valutazione dello Sperimentatore, durata della risposta (DoR; definita come il periodo di tempo che intercorre dalla prima documentazione di risposta della malattia fino alla prima documentazione di progressione confermata della malattia), tasso di controllo della malattia (DCR; definito come CR, PR o malattia stabile per >12 settimane) e OS
Coorte B (3L)
• ORR, DoR e DCR (CR, PR o SD per >12 settimane) secondo i RECIST v1.1, in base alla valutazione dello Sperimentatore.
Coorte C (>3L)
• DoR e DCR (CR, PR o SD per >12 settimane) secondo i RECIST v1.1, in base alla valutazione dello Sperimentatore
Tutte le coorti (inclusa la coorte del periodo preliminare per la sicurezza)
• Concentrazione nel siero/plasma e parametri PK per i componenti della terapia in combinazione basata su etruma
Tutte le coorti (inclusa la coorte del periodo preliminare per la sicurezza)
- • Numero e percentuale di partecipanti che sviluppano anticorpi antifarmaco (ADAs) al/i componente/i biologico/i della terapia in combinazione |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Cohort A (2L):
ORR Defined as the proportion of participants with a best overall
response of CR or PR according to RECIST v1.1.
DoR defined as the time from first documentation of disease response
(CR or PR) until first documentation of confirmed progressive disease.
DCR defined as the proportion of participants with a best overall
response of CR, PR, or SD. The duration of time required for a participant
with SD to be considered in disease control is >12 weeks.
OS Defined as the time from treatment assignment until death due to
any cause.
• Cohort B (3L): ORR, DoR, and DCR (as defined above)
• Cohort C (>3L): DoR and DCR (as defined above)
All cohorts
Throughout the trial |
Coorte A (2L):
ORR definita come la percentuale di partecipanti con la migliore OR di CR o PR secondo i RECIST v1.1.
DoR definita come il tempo intercorrente dalla prima documentazione della risposta alla malattia (CR o PR) fino alla prima documentazione di progressione confermata della malattia.
DCR definita come la percentuale di partecipanti con la migliore OR di CR, PR o SD. La durata del controllo della malattia da considerare per un partecipante con SD è >12 settimane.
OS definita come il tempo intercorrente dall’assegnazione dell trattamento fino al decesso per qualsiasi causa.
• Coorte B (3L): ORR, DoR e DCR (come definite sopra)
• Coorte C (>3L): DoR e DCR (come definite sopra)
Tutte le coorti durante la sperimentazione |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Immunogenicità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Study Evaluating the Efficacy and Safety of AB928-Based Treatment Combinations |
| Studio di valutazione dell'efficacia e della sicurezza del trattamento basato su AB928 Combinazioni |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Singapore |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| Ultimo paziente ultima visita LPLV |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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