Clinical Trial Results:
A Randomized, Controlled, Phase 2b Study to Evaluate Safety and Efficacy of Rivaroxaban (Xarelto®) for High Risk People With Mild COVID-19
Summary
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EudraCT number |
2020-005395-35 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
29 Mar 2021
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
15 Oct 2021
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First version publication date |
15 Oct 2021
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
Gates MRI - COD-01-T01-01
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT04504032 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Bill & Melinda Gates Medical Research Institute
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Sponsor organisation address |
One Kendall Square, Building 600, Suite 6-301 Cambridge, United States, MA 02139
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Public contact |
Study Director, Bill & Melinda Gates Medical Research Institute, +1 857 702 2108, clinical.trials@gatesmri.org
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Scientific contact |
Study Director, Bill & Melinda Gates Medical Research Institute, +1 857 702 2108, clinical.trials@gatesmri.org
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
29 Mar 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
29 Mar 2021
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The purpose of this study is to assess safety and clinical efficacy of rivaroxaban in people with mild Coronavirus Disease 2019 who are at increased risk of disease progression.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in full compliance with the principles of the "Declaration of Helsinki" (as amended in Tokyo, Venice, Hong Kong, and South Africa), International Conference on Harmonisation (ICH) guidelines, and all of the applicable requirements of the United States Code of Federal Regulations (US CFR), 21 CFR Part 50 & 312.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
02 Sep 2020
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 497
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Worldwide total number of subjects |
497
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EEA total number of subjects |
0
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
427
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From 65 to 84 years |
70
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 538 participants were screened of which only 497 were randomized to treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Assessor, Data analyst | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The sponsor had installed a proper firewall to ensure that blinded individuals were insulated from knowledge of unblinded interim results.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Rivaroxaban | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants self-administered rivaroxaban 10 milligrams (mg) (1 tablet) orally once daily for 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rivaroxaban
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants self-administered rivaroxaban, 10 milligrams (mg) (1 tablet) orally once daily for 21 days.
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants self-administered rivaroxaban matching placebo orally once daily for 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants self-administered rivaroxaban matching placebo orally once daily for 21 days.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Rivaroxaban
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Reporting group description |
Participants self-administered rivaroxaban 10 milligrams (mg) (1 tablet) orally once daily for 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants self-administered rivaroxaban matching placebo orally once daily for 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Rivaroxaban
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Reporting group description |
Participants self-administered rivaroxaban 10 milligrams (mg) (1 tablet) orally once daily for 21 days. | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants self-administered rivaroxaban matching placebo orally once daily for 21 days. |
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End point title |
Number of Participants with Grade 3 and Grade 4 Adverse Events (AEs) through Day 35 [1] | ||||||||||||
End point description |
An AE is any untoward medical occurrence that occurs in a participant. An AE can be any unfavorable and unintended sign (including abnormal laboratory findings), symptom, or disease temporally associated with treatment, whether considered related to the product. AEs may include the onset of a new illness or undesirable medical condition or the exacerbation of pre-existing medical conditions. AE severity was graded as Grade 3 (Severe) and Grade 4 (Potentially Life-threatening) per the specific toxicity grading by the Division of Acquired Immunodeficiency Syndrome (DAIDS) AE Grading Table.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to Day 35
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analyses was planned for this outcome measure. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants with AEs resulting in study intervention discontinuation through Day 35 [2] | ||||||||||||
End point description |
An AE is any untoward medical occurrence that occurs in a participant. An AE can be any unfavorable and unintended sign (including abnormal laboratory findings), symptom, or disease temporally associated with treatment, whether considered related to the product. AEs may include the onset of new illness or undesirable medical condition or the exacerbation of pre-existing medical conditions.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to Day 35
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Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analyses was planned for this outcome measure. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants with Serious Adverse Events through Day 35 [3] | ||||||||||||
End point description |
A serious AE is any untoward medical occurrence or effect, that, at any dose: results in death; is life-threatening; requires hospitalization or prolongation of existing hospitalization; results in persistent or significant disability or incapacity; is an important medical event that may not be immediately life-threatening or result in death or hospitalization but may jeopardize the participant or may require intervention to prevent one of the other outcomes.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to Day 35
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Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analyses was planned for this outcome measure. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants who progressed to moderate or severe disease or higher based on the Gates MRI ordinal scale through Day 28 [4] | ||||||||||||
End point description |
Participants who progressed to a moderate or severe disease category or higher (Bill & Melinda Gates Medical Research Institute [Gates MRI] ordinal scale ≥3) are reported. Gates MRI scale scores are assessed on a 7-point scale: 1=Asymptomatic/symptoms similar to pre-COVID-19 status; 2=Mild; 3=Moderate or severe; 4=Critically ill; 5=Critically ill with invasive mechanical ventilation or extrapulmonary complication; 6=Critically ill with Extra-Corporeal Membrane Oxygenation (ECMO); 7=Death.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to Day 28
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Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analyses was planned for this outcome measure. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Median time to disease resolution based on symptoms resolution through Day 28 | ||||||||||||
End point description |
Time to disease resolution is defined as the time from the first dose to the date of symptoms resolution (new-onset Coronavirus Disease 2019 [COVID-19] symptoms resolved, and pre-existing symptoms returned to Baseline) through Day 28. Baseline refers to health status prior to contracting new-onset COVID-19 symptoms. The 95% confidence interval (CI) for median and quartiles of time to disease resolution were calculated using the Kaplan Meier estimates.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Day 28
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Median time to disease resolution based on viral clearance and symptoms resolution through Day 28 | ||||||||||||
End point description |
Time to disease resolution is defined as the time from the first dose to the date of both viral clearance (two consecutive negative diagnostic tests) and symptoms resolution (new-onset COVID-19 symptoms resolved, and pre-existing symptoms returned to Baseline) through Day 28. Baseline refers to health status prior to contracting new-onset COVID-19 symptoms. The 95% CI for median and quartiles of time to disease resolution were calculated using the Kaplan Meier estimates.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Day 28
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants who progressed to moderate or severe disease or higher based on the Gates MRI ordinal scale at Day 8, 14, and 21 | |||||||||||||||||||||
End point description |
Participants who progressed to a moderate or severe disease category or higher (Gates MRI ordinal scale ≥3) are reported. Gates MRI ordinal scale scores are assessed on a 7-point scale: 1=Asymptomatic/symptoms similar to pre-COVID-19 status; 2=Mild; 3=Moderate or severe; 4=Critically ill; 5=Critically ill with invasive mechanical ventilation or extrapulmonary complication; 6=Critically ill with ECMO; 7=Death.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Days 8, 14, and 21
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants who achieved disease resolution based on symptoms resolution at Days 8, 14, 21, and 28 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Symptoms resolution is defined as new-onset COVID-19 symptoms resolved, and pre-existing symptoms returned to Baseline. Baseline refers to health status prior to contracting new-onset COVID-19 symptoms.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Days 8, 14, 21, and 28
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants who achieved disease resolution based on viral clearance and symptoms resolution at Days 8, 14, 21, and 28 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Viral clearance is defined as two consecutive negative diagnostic tests. Symptoms resolution is defined as new-onset COVID-19 symptoms resolved, and pre-existing symptoms returned to Baseline. Baseline refers to health status prior to contracting new-onset COVID-19 symptoms.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Days 8, 14, 21, and 28
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants with the indicated Gates Medical Research Institute (MRI) scale clinical status at Days 8, 14, 21, and 28 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Participants who progressed to a moderate or severe disease category or higher (Gates MRI ordinal scale ≥3) are reported. Gates MRI ordinal scale scores are assessed on a 7-point scale: 1=Asymptomatic/symptoms similar to pre-COVID-19 status; 2=Mild; 3=Moderate or severe; 4=Critically ill; 5=Critically ill with invasive mechanical ventilation or extrapulmonary complication; 6=Critically ill with ECMO; 7=Death.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Days 8, 14, 21, and 28
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants with the indicated World Health Organization (WHO) ordinal scale clinical status at Days 8, 14, 21, and 28 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The WHO ordinal scale score is used to analyze the overall burden of disease and disease severity using an 11-point scale ranging from 0 to 10: 0=Uninfected; No viral ribonucleic acid (RNA) detected; 1=Asymptomatic; viral RNA detected; 2=Symptomatic; independent; 3=Symptomatic; assistance needed; 4=Hospitalized; no oxygen therapy (for isolation only); 5=Hospitalized; oxygen by mask or nasal prongs; 6=Hospitalized; oxygen by non-invasive ventilation (NIV) or high flow; 7=Intubation and mechanical ventilation, partial pressure of oxygen (pO2)/fraction of inspired oxygen (FiO2) ≥150 or oxygen saturation (SpO2)/FiO2 ≥200; 8=Mechanical ventilation pO2/FiO2 <150 (SpO2/FiO2 <200) or Vasopressors; 9=Mechanical ventilation pO2/FiO2 <150 and vasopressors, dialysis, or ECMO; 10=Dead.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Days 8, 14, 21, and 28
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants with hospitalization through Days 8, 14, 21, and 28 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Participants who had clinical worsening and who had at least one hospitalization during the study were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Days 8, 14, 21, and 28
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Median number of days of hospitalization through Day 35 | ||||||||||||
End point description |
Participants who had clinical worsening and who had at least one hospitalization during the study were analyzed. Hospitalized participants without an end date of hospitalization were not included.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Day 35
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Shift in Gates Medical Research Institute Ordinal Scale Score at Days 8, 14, 21, and 28 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Gates MRI ordinal scale scores are assessed on a 7-point scale: 1=Asymptomatic/symptoms similar to pre-COVID-19 status; 2=Mild; 3=Moderate or severe; 4=Critically ill; 5=Critically ill with invasive mechanical ventilation or extrapulmonary complication; 6=Critically ill with ECMO; 7=Death. BS= Baseline; PBS= Post-Baseline; NA= Data not available.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Days 8, 14, 21, and 28
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Shift in World Health Organization Ordinal Scale Score at Days 8, 14, 21, and 28 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The WHO ordinal scale score is used to analyze the overall burden of disease and disease severity using an 11-point scale ranging from 0 to 10: 0=Uninfected; No viral ribonucleic acid (RNA) detected; 1=Asymptomatic; viral RNA detected; 2=Symptomatic; independent; 3=Symptomatic; assistance needed; 4=Hospitalized; no oxygen therapy (for isolation only); 5=Hospitalized; oxygen by mask or nasal prongs; 6=Hospitalized; oxygen by non-invasive ventilation (NIV) or high flow; 7=Intubation and mechanical ventilation, partial pressure of oxygen (pO2)/fraction of inspired oxygen (FiO2) ≥150 or oxygen saturation (SpO2)/FiO2 ≥200; 8=Mechanical ventilation pO2/FiO2 <150 (SpO2/FiO2 <200) or Vasopressors; 9=Mechanical ventilation pO2/FiO2 <150 and vasopressors, dialysis, or ECMO; 10=Dead. BS= Baseline; PBS= Post-Baseline; NA= Data not available.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline; Days 8, 14, 21, and 28
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Gates Medical Research Institute Ordinal Scale Score at Days 8, 14, 21, and 28 | ||||||||||||
End point description |
Gates MRI ordinal scale scores are assessed on a 7-point scale: 1=Asymptomatic/symptoms similar to pre- COVID-19 status; 2=Mild; 3=Moderate or severe; 4=Critically ill; 5=Critically ill with invasive mechanical ventilation or extrapulmonary complication; 6=Critically ill with ECMO; 7=Death. Instead of change from baseline, shift in scores from baseline was measured and have been presented in outcome measure 14.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline; Days 8, 14, 21, and 28
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Notes [5] - No subjects were analyzed [6] - No subjects were analyzed |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in World Health Organization Ordinal Scale Score at Days 8, 14, 21, and 28 | ||||||||||||
End point description |
The WHO ordinal scale score is used to analyze the overall burden of disease and disease severity using an 11-point scale ranging from 0 to 10: 0=Uninfected; No viral ribonucleic acid (RNA) detected; 1=Asymptomatic; viral RNA detected; 2=Symptomatic; independent; 3=Symptomatic; assistance needed; 4=Hospitalized; no oxygen therapy (for isolation only); 5=Hospitalized; oxygen by mask or nasal prongs; 6=Hospitalized; oxygen by non-invasive ventilation (NIV) or high flow; 7=Intubation and mechanical ventilation, partial pressure of oxygen (pO2)/fraction of inspired oxygen (FiO2) ≥150 or oxygen saturation (SpO2)/FiO2 ≥200; 8=Mechanical ventilation pO2/FiO2 <150 (SpO2/FiO2 <200) or Vasopressors; 9=Mechanical ventilation pO2/FiO2 <150 and vasopressors, dialysis, or ECMO; 10=Dead. Instead of change from baseline, shift in scores from baseline was measured and have been presented in outcome measure 16.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline; Days 8, 14, 21, and 28
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Notes [7] - No subjects were analyzed [8] - No subjects were analyzed |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were collected from the time of consent up to 14 days after the last dose of study treatment (Day 35).
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Adverse event reporting additional description |
Analysis was performed in the Safety Population, comprised of all participants randomly assigned to study intervention, who received the study intervention. Participants were grouped according to the study intervention they actually received.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Rivaroxaban
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Reporting group description |
Participants self-administered rivaroxaban 10 milligrams (mg) (1 tablet) orally once daily for 21 days. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants self-administered rivaroxaban matching placebo orally once daily for 21 days. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 1% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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09 Sep 2020 |
By means of Amendment 1, emergent and important issues at clinical sites pertaining to screening and enrollment were addressed. These included: (1) the requirement for screening to occur within 72 hours of symptom onset resulted in many potential subjects who had symptoms onset before 72 hours being excluded from consideration for enrollment; and (2) the requirement for Day 1 to occur no later than 72 hours after screening did not take into account the time required to obtain SARS-CoV-2 test results (for subjects not having documentation of a prior positive test) nor the time needed to provide study materials to subjects once randomization had occurred. The time constraints described above restricted enrollment and the study team decided that both constraints needed to be relaxed to enable efficient enrollment.
Amendment 1 implemented the changes that subjects had to have documented positive SARS-CoV-2 diagnostic testing with a sample collected ≤ 10 days before screening and had to be symptomatic for COVID-19 for ≤ 7 days at time of randomization. It also implemented that screening procedures had to occur ≤ 5 days prior to the Day 1 visit. Because the putative effect of rivaroxaban to prevent thrombotic complications of COVID-19 would be present during the whole of the treatment period, the expansion of the intervals as detailed above were not anticipated to significantly impact the results of the study. |
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27 Jan 2021 |
By means of Amendment 2, the protocol was amended to reduce the number of interim analyses from 3 to 1 and to remove the sample size re-estimation procedure. Additional changes included modifying the first interim analysis from an evaluation of futility and efficacy to be limited to futility, and to remove any additional pre-specified interim analyses. These changes were made since the pace and trajectory of study enrollment suggested that the targeted number of total study subjects (600) would be met by the time of the proposed data cut for the second planned interim analysis, and that the majority of study subjects would have completed the study by the time of the planned IDMC meeting. Therefore, any decision stemming from the proposed second interim analysis would have been unlikely to affect the study conduct. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Based on Data Monitoring Committee's recommendation on February 3, 2021, the study was stopped due to futility. |