| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Stage II (pT4)/III colorectal cancer with positive circulating tumor DNA (ctDNA) after oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy |
| Carcinoma colorettale in stadio II (pT4)/III in con positività del DNA tumorale circolante dopo terapia adiuvante contenente oxaliplatino. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-metastatic colorectal cancer with positive circulating DNA after completion of preventive chemotherapy |
| Neoplasia del colon-retto non metastatico con riscontro di DNA tumorale in circolo dopo il completamento della chemioterapia preventiva |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001170 |
| E.1.2 | Term | Adenocarcinoma of colon stage II |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001171 |
| E.1.2 | Term | Adenocarcinoma of colon stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the activity in terms of seroreversion of temozolomide and irinotecan (TEMIRI) consolidation regimen administered to patients with high-risk stage II (pT4) or III microsatellite stable, MGMT silenced CRC and positive post-adjuvant ctDNA after standard oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy. |
| Indagare l'attività di temozolomide e irinotecan (TEMIRI) come regime di consolidamento in pazienti con tumore colon-retto in stadio II ad alto rischio (pT4) o stadio III che presentino stabilità dei microsatelliti, silenziamento di MGMT e abbiano rilievo di DNA tumorale circolante dopo il completamento della chemioterapia adiuvante standard contenente oxlaiplatino. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To estimate the disease-free survival of patients trated with TEMIRI as consolidation regimen and to compare DFS according to seroreversion status (ctDNA clearance vs not).
- To estimate overall survival (OS) of patients trated with TEMIRI as consolidation regimen and to compare OS according to seroreversion status (ctDNA clearance vs not).
- To evaluate the safety profile and adverse events during TEMIRI consolidation regimen.
- To assess the quality of life of patients during TEMIRI consolidation regimen. |
- Valutare la sopravvivenza libera da malattia nei pazienti trattati con TEMIRI come regime di consolidamento e comparare la sopravvivenza libera da malattia in base alla sieroreversione (ovvero pazienti con negativizzazione del DNA tumorale circolante vs. i pazienti con persistenza di DNA tumorale circolante).
- Valutare la sopravvivenza globale dei pazienti trattati con TEMIRI come regime di consolidamento e comparare la sopravvivenza globale in base alla sieroreversione (ovvero pazienti con negativizzazione del DNA tumorale circolante vs. i pazienti con persistenza di DNA tumorale circolante)
- Valutare il profilo di sicurezza e gli eventi avversi in corso di TEMIRI come regime di consolidamento.
- Valutare la qualità di vita dei pazienti in corso di TEMIRI come regime di consolidamento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
General Inclusion Criteria:
- Have provided written informed consent prior to any study specific procedures.
- Age = 18 years.
- Histologically confirmed diagnosis of stage III or T4N0 stage II colon cancer (located 12 cm from the anal verge by endoscopy and above the peritoneal reflection at surgery) or histologically confirmed diagnosis of locally-advanced resectable rectal cancer (proximal margin located at < 12 cm from the anal verge).
- Completion of radical surgery for patients with colon cancer and preoperative chemo-radiotherapy and radical surgery for patients with rectal cancer.
- Completion of at least 3 months of oxaliplatin-based (CAPOX or FOLFOX) adjuvant chemotherapy (or candidate to oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy if post-surgery pre-screening).
Molecular Pre-screening Inclusion Criteria
- Absent MGMT expression by IHC, MGMT promoter methylation by pyrosequencing (> 5%) and MSS by standard assessment.
- Presence of ctDNA in the liquid biopsies collected at 2-6 weeks after the last dose of standard adjuvant chemotherapy.
Screening Inclusion Criteria
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1.
- Completion of adjuvant chemotherapy for a duration of at least three months.
- Adequate organ function.
- Carcinoembryonic antigen (CEA) level = 10 ng/ml.
- No evidence of metastatic disease by chest and abdomen computed tomography (CT) scan.
- Male subjects with female partners of childbearing potential must be willing to use adequate contraception as approved by the investigator (barrier contraceptive measure or oral contraception).
- Women of childbearing potential must have a negative blood pregnancy test at the baseline visit. For this trial, women of childbearing potential are defined as all women after puberty, unless they are postmenopausal for at least 12 months, are surgically sterile, or are sexually inactive. |
Criteri Generali di Inclusione
- Firma di un consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
- Età = 18 anni.
- Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma del colon in stadio III o II T4N0 (situato a 12 cm dal margine anale in endoscopia e sopra la riflessione peritoneale in chirurgia) o diagnosi istologicamente confermata di carcinoma rettale resecabile localmente avanzato (margine prossimale situato a <12 cm dal margine anale).
- Completamento di una chirurgia radicale per i pazienti con carcinoma del colon e di una chemio-radioterapia preoperatoria e chirurgia radicale per pazienti con carcinoma del retto.- Completamento di almeno 3 mesi di chemioterapia adiuvante a base di oxaliplatino (CAPOX o FOLFOX) (o candidato ad una chemioterapia adiuvante a base di oxaliplatino se Pre-screening post-chirurgia).
Criteri di Inclusione al Pre-screening Molecolare
- Assente espressione di MGMT in immunoistochimica, metilazione del promotore di MGMT mediante pirosequenziamento (> 5%) e stabilità dei microsatelliti mediante valutazioni standard.
- Presenza di DNA tumorale circolante nelle biopsie liquide raccolte a 2-6 settimane dopo l'ultima dose di chemioterapia adiuvante standard.
Criteri di Inclusione allo Screening
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1.
- Completamento della chemioterapia adiuvante per una durata di almeno tre mesi.
- Adeguata funzionalità d'organo.
- Livelli di Antigene Carcinoembrionario (CEA) = 10 ng/ml.
- Nessuna evidenza di malattia metastatica mediante tomografia computerizzata del torace e dell’addome.
- I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono essere disposti ad utilizzare una contraccezione adeguata come approvato dallo sperimentatore (misura contraccettiva di barriera o contraccezione orale).
- Le donne in età fertile devono sottoporsi ad un test di gravidanza ematico con risultato negativo durante la visita allo screening. Per questo studio, le donne in età fertile sono definite come tutte le donne dopo la pubertà, a meno che non siano in post-menopausa per almeno 12 mesi, siano chirurgicamente sterili o sessualmente inattive. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
General Exclusion Criteria
- History of another neoplastic disease, unless in remission for = 5 years. Participants with basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in situ (e.g. breast carcinoma, cervical cancer in situ) that have undergone potentially curative therapy are not excluded.
- Microscopic or macroscopic evidence of residual tumor (R1 or R2 resections). Patients should never have had any evidence of metastatic disease (including presence of tumor cells in the peritoneal lavage).
Screening Exclusion Criteria:
- Inability to swallow pills.
- Active infection requiring intravenous antibiotics at the start of study treatment.
- Evidence of any other disease, neurologic or metabolic dysfunction, physical examination finding or laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of any of the study medications, puts the patient at higher risk for treatment-related complications or may affect the interpretation of study results.
- Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study.
- Pregnant or lactating women. Women of childbearing potential with either a positive or no pregnancy test at baseline. Postmenopausal women must have been amenorrheic for at least 12 months to be considered of non-childbearing potential. Sexually active males and females (of childbearing potential) unwilling to practice contraception (barrier contraceptive measure or oral contraception) during the study and until 6 months after the last trial treatment.
- Clinically significant (i.e. active) cardiovascular disease, for example cerebrovascular accidents = 6 months prior to start of study treatment, myocardial infarction = 6 months prior to study enrolment, unstable angina, New York Heart Association (NYHA) Functional Classification Grade II or greater congestive heart failure, or serious cardiac arrhythmia uncontrolled by medication or potentially interfering with protocol treatment.
- Previous treatment with temozolomide or irinotecan for any indication.
- Known presence of one of the following UGT1A1 1(TA)6/UGT1A1 36(TA)5; UGT1A1 28(TA)7/UGT1A1 37(TA)8 (homozygous genotype). |
Criteri Generali di Esclusione
- Storia di un'altra malattia neoplastica, se non in remissione da = 5 anni. I pazienti con carcinoma cutaneo basocellulare, carcinoma cutaneo a cellule squamose o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che siano andati incontro ad un trattamento con potenziale finalità di curativa non sono esclusi.
- Evidenza microscopica o macroscopica di tumore residuo (resezioni R1 o R2). I pazienti non avrebbero mai dovuto avere alcuna evidenza di malattia metastatica (inclusa la presenza di cellule tumorali nel lavaggio peritoneale).
Criteri di Esclusione allo Screening
- Inabilità ad assumere farmaci per via orale.
- Infezione attiva che richieda l’utilizzo di antibiotici endovena all’inizio del trattamento di studio.
- Presenza di qualsiasi altra malattia, disfunzione neurologica o metabolica, reperto all’esame obiettivo o accertamento di laboratorio che dà ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di uno qualsiasi dei farmaci in studio, mette il paziente a maggior rischio di complicanze correlate al trattamento o può influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio.
- Stato di gravidanza o di allattamento o pianificazione di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio.
- Donne in gravidanza o in allattamento. Donne in età fertile con test di gravidanza positivo o non effettuato al basale. Le donne in post-menopausa non devono aver avuto mestruazioni per almeno 12 mesi per essere considerate in potenziale stato non fertile. Maschi e femmine sessualmente attivi (potenzialmente fertili) non disposti a praticare la contraccezione (misura contraccettiva di barriera o contraccezione orale) durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento previsto dallo studio.
- Malattie cardiovascolari clinicamente significative (ad es. attive), ad esempio accidenti cerebrovascolari = 6 mesi prima dell'inizio del trattamento di studio, infarto del miocardio = 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia severa o di Grado II o superiore secondo New York Heart Association (NYHA) Functional Classification, aritmia cardiaca non controllata dai farmaci o potenzialmente interferente con il trattamento del protocollo.
- Precedente trattamento con temozolomide o irinotecano per qualsiasi indicazione.
- Presenza nota di uno dei seguenti: UGT1A1 1 (TA) 6 / UGT1A1 36 (TA) 5; UGT1A1 28 (TA) 7 / UGT1A1 37 (TA) 8 (genotipo omozigote). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The activity of TEMIRI will be measured as the rate of patients with post-treatment seroreversion and disease-free at 2 years. |
| L'attività del TEMIRI sarà misurata come il tasso di pazienti con sieroreversione post-trattamento e liberi da malattia a 2 anni. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Disease-free survival (DFS) of patients treated with TEMIRI as post-adjuvant regimen, defined as the time from enrolment to the first documentation of objective disease relapse determined by investigator assessment or death due to any cause, whichever occurs first.; Overaal survival (OS), defined as the time from enrolment to the date of death due to any cause. For patients alive at the time of analysis, the OS time will be censored on the last date the patients were known to be alive.; Safety that will be assessed by monitoring the frequency, duration, and severity of AEs through physical examinations, clinical laboratory blood and urine sample evaluations.; The analysis of Patient Reported Outcomes (PROs) endpoints (assessed using the EORTC QLQ-C30, the EORTC QLQ-CR29 and the EuroQol EQ-5D questionnaires) will be performed according to the EORTC Scoring and Reference Values Manual. All scores and subscales will be assessed through descriptive summary statistics.; EXPLORATORY ENDPOINT
- To develop a gene expression signature associated with temozolomide resistance/sensitivity by profiling tumor tissue blocks obtained prior to any treatment.
- To assess the accuracy of liquid biopsies collected during follow-up to predict recurrence. |
La sopravvivenza libera da malattia dei pazienti trattati con TEMIRI come regime post-adiuvante, definita come il tempo dall'arruolamento alla prima documentazione di recidiva oggettiva di malattia determinata dalla valutazione dello sperimentatore o dalla morte dovuta a qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo.; La sopravvivenza globale, definita come il tempo dall'arruolamento alla data del decesso per qualsiasi causa. Per i pazienti vivi al momento dell'analisi, la sopravvivenza globale verrà censurata all'ultima data in cui i pazienti erano noti per essere vivi.; Il profilo di sicurezza che sarà valutato monitorando la frequenza, la durata e la severità degli eventi avversi utilizzando l’esame obiettivo. gli esami del sangue e delle urine.; L'analisi degli endpoints dei “Patient Reported Outcomes (PROs)” (valutati utilizzando i questionari EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-CR29 e EuroQol EQ-5D) verrà effettuata in accordo al “EORTC Scoring and Reference Values Manual”. Tutti i punteggi e le sotto-scale saranno valutati attraverso statistiche riassuntive descrittive.; ENDPOINT ESPLORATORI
Sviluppare una firma di espressione genica associata alla resistenza/sensibilità a temozolomide profilando i blocchi di tessuto tumorale ottenuti prima di ogni trattamento.
Valutare l'accuratezza delle biopsie liquide raccolte durante il follow-up per prevedere la recidiva. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 36 months; 36 months; 36 months; 36 months; 36 months |
| 36 mesi; 36 mesi; 36 mesi; 36 mesi; 36 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 36 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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