| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple Sclerosis (MS) |
| Esclerosis múltiple (EM) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple sclerosis is a long-term disease that attacks the central nervous system, affecting the brain, spinal cord, and optic nerves. |
| La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica que ataca el sistema nervioso central y afecta el cerebro, la médula espinal y los nervios ópticos. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063401 |
| E.1.2 | Term | Primary progressive multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To demonstrate pharmacokinetics (PK) non-inferiority of the SC formulation of ocrelizumab in patients with MS |
| . Demostrar la no inferioridad farmacocinética de la formulación SC de ocrelizumab en pacientes con EM |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To determine the maximum serum concentration (Cmax) of ocrelizumab SC in patients with MS
• To evaluate the radiological effects of ocrelizumab SC compared with ocrelizumab IV in patients with MS
• To evaluate and compare the safety profile after administration of ocrelizumab SC versus ocrelizumab IV and to assess the safety of ocrelizumab SC at the selected dose in patients with MS
• To evaluate the immune response to ocrelizumab SC and IV, and rHuPH0
• To evaluate the effect of ocrelizumab SC compared with IV ocrelizumab on the pharmacodynamics (PD) marker for the mechanism of action of ocrelizumab (i.e. B cell depletion) |
- Determinar la concentración sérica máxima (Cmáx) de ocrelizumab SC en pacientes con EM.
- Evaluar los efectos radiológicos de ocrelizumab SC en comparación con ocrelizumab IV en pacientes con EM.
- Investigar los efectos radiológicos y clínicos de ocrelizumab SC en comparación con ocrelizumab IV en pacientes con EM
- Evaluar y comparar el perfil de seguridad tras la administración de ocrelizumab SC frente a ocrelizumab IV, y evaluar la seguridad de ocrelizumab SC en la dosis seleccionada en pacientes con EM.
- Evaluar la respuesta inmunitaria a ocrelizumab SC e IV y a rHuPH0.
- Evaluar el efecto de ocrelizumab SC en comparación con ocrelizumab IV sobre el marcador FD del mecanismo de acción de ocrelizumab (ej, eliminación de los linfocitos B) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Diagnosis of primary progressive multiple sclerosis (PPMS) or relapsing multiple sclerosis (RMS) according to the revised McDonald 2017 criteria
• Age 18-65 years, inclusive, at time of signing Informed Consent Form
• Ability to comply with the study protocol and schedule of protocol assessments, in the investigator's judgment
• Expanded disability status scale (EDSS) score, 0-6.5, inclusive, at screening.
• Neurological stability for >=30 days prior to both screening and baseline
• Disease duration from onset of MS symptoms of less than 15 years for patients with EDSS score <2.0 at screening
• Females of childbearing potential must agree to remain abstinent or use acceptable contraceptive methods during the treatment period and for 6 months or 12 months (as applicable by the ocrelizumab [Ocrevus] local label) after the final dose of ocrelizumab
• Female patients without reproductive potential may be enrolled if post-menopausal unless the patient is receiving a hormonal therapy for her menopause or if surgically sterile (i.e., hysterectomy, complete bilateral oophorectomy) |
- Diagnóstico de EMPP o EMR según los criterios de McDonald revisados de 2017
- Edad de 18-65 años, ambas inclusive, en el momento de firmar el documento de consentimiento informado.
- Capacidad para cumplir el protocolo del estudio y el calendario de evaluaciones del protocolo, en opinión del investigador
- Puntuación EDSS de 0-6,5, ambos inclusive, en la selección
- Estabilidad neurológica durante >=30 días antes de la selección y el momento basal
- Duración de la enfermedad desde el inicio de los síntomas de EM inferior a 15 años en los pacientes con una puntuación EDSS <2,0 en la selección.
- Mujeres en edad fértil: compromiso de practicar abstinencia sexual o utilizar métodos anticonceptivos aceptables durante el período de tratamiento y hasta 6 o 12 meses (según proceda conforme a la ficha técnica local de ocrelizumab [Ocrevus]) después de la última dosis de ocrelizumab.
- Mujeres que no estén en edad fértil podrán participar si son posmenopáusicas a menos que la paciente esté recibiendo un tratamiento hormonal para la menopausia o se haya sometido a esterilización quirúrgica (ej, histerectomía u ovariectomía bilateral completa) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Any known or suspected active infection at screening or baseline (except nailbed infections), or any major episode of infection requiring hospitalization or treatment with IV anti microbials within 8 weeks prior to and during screening or treatment with oral anti microbials within 2 weeks prior to and during screening
• History of confirmed or suspected progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)
• History of cancer, including hematologic malignancy and solid tumors, within 10 years of screening
• Immunocompromised state
• Receipt of a live attenuated vaccine within 6 weeks prior to randomization
• Inability to complete an MRI or contraindication to gadolinium administration
• Contraindications to mandatory pre-medications (i.e., corticosteroids and antihistamines) for infusion-related reaction (IRRs), including closed angle glaucoma for antihistamines
• Known presence of other neurologic disorders
• Any concomitant disease that may require chronic treatment with systemic corticosteroids or immunosuppressants during the course of the study
• Significant, uncontrolled disease, such as cardiovascular (including cardiac arrhythmia), pulmonary (including obstructive pulmonary disease), renal, hepatic, endocrine or gastrointestinal, or any other significant disease that may preclude patient from participating in the study
• History of or currently active primary or secondary (non-drug related) immunodeficiency
• Pregnant or breastfeeding or intending to become pregnant during the study and 6 or 12 months (as applicable by the ocrelizumab [Ocrevus] local label) after last administration of the study drug.
• Lack of peripheral venous access
• History of alcohol or other drug abuse within 12 months prior to screening
• Treatment with any investigational agent within 24 weeks prior to screening or 5 half-lives of the investigational drug (whichever is longer), or treatment with any experimental procedure for MS
• Patients who have previously received anti-CD20s if the last treatment was less than 2 years before screening, and/or if B-cell count is below lower limit of normal, and/or the discontinuation of the treatment was due to safety reasons or lack of efficacy
• Previous treatment with cladribine, atacicept, and alemtuzumab
• Treatment with mitoxantrone within 2 years prior to baseline visit or evidence of cardiotoxicity following mitoxantrone use or a cumulative lifetime dose of more than 60 milligrams per meter square (mg/m^2)
• Previous treatment with any other immunomodulatory or immunosuppressive medication not already listed above without appropriate washout as described in the applicable local label
• If the washout requirements are not described in the applicable local label, then the wash out period must be 5 times the half-life of the medication. The PD effects of the previous medication must also be considered when determining the required time for washout
• Any previous treatment with bone marrow transplantation and hematopoietic stem cell transplantation
• Any previous history of transplantation or anti-rejection therapy
• Treatment with IV immunoglobulin (Ig) or plasmapheresis within 12 weeks prior to randomization
• Systemic corticosteroid therapy within 4 weeks prior to screening
• Positive screening tests for active, latent, or inadequately treated hepatitis B
• Sensitivity or intolerance to any ingredient (including excipients) of ocrelizumab
• Any additional exclusionary criterion as per ocrelizumab (Ocrevus®) local label, if more stringent than the above |
. Infección activa confirmada o presunta en la fase de selección o el momento basal (excepto infecciones de los lechos ungueales), o episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos IV en las 8 semanas previas a la selección y durante la misma o tratamiento con antibióticos orales en las 2 semanas previas a la selección y durante la misma.
- Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada o presunta.
- Antecedentes de cáncer, incluidas neoplasias malignas hematológicas y tumores sólidos, en los 10 años previos a la selección
- Inmunodepresión
- Recepción de una vacuna de microorganismos vivos atenuados en las 6 semanas previas a la aleatorización.
- Incapacidad para someterse a una RM o contraindicación de la administración de gadolinio.
- Contraindicaciones de la premedicación obligatoria (es decir, corticosteroides y antihistamínicos) para las RRI, incluido el glaucoma de ángulo cerrado para los antihistamínicos
- Presencia conocida de otros trastornos neurológicos
- Cualquier enfermedad concomitante que requiera tratamiento crónico con corticoides o inmunodepresores sistémicos durante el estudio.
- Presencia de una enfermedad importante no controlada, como una enfermedad cardiovascular (incluidas arritmias cardíacas), pulmonar (incluida enfermedad pulmonar obstructiva), renal, hepática, endocrina o gastrointestinal, o cualquier otra enfermedad importante que pueda impedir al paciente participar en el estudio.
- Antecedentes o presencia activa de una inmunodeficiencia primaria o secundaria (no relacionada con fármacos).
- Mujer embarazada o en período de lactancia o con intención de quedarse embarazada durante el estudio y 6 o 12 meses (según proceda conforme a la ficha técnica local de ocrelizumab [Ocrevus]) después de la última administración del fármaco del estudio.
- Falta de acceso venoso periférico
- Antecedentes de alcoholismo o toxicomanía en los 12 meses previos a la selección.
- Tratamiento con un fármaco en investigación en las 24 semanas previas a la selección o el equivalente a 5 semividas del fármaco en investigación (lo que sea más largo) o tratamiento con un procedimiento experimental para la EM
- Pacientes que hayan recibido previamente anti-CD20, si el último tratamiento se administró menos de 2 años antes de la selección o si el recuento de linfocitos B está por debajo del límite inferior de la normalidad y/o si la suspensión del tratamiento se debió a motivos de seguridad o falta de eficacia.
- Tratamiento previo con cladribina, atacicept y alemtuzumab.
- Tratamiento con mitoxantrona en los 2 años previos a la visita basal o signos de cardiotoxicidad tras el uso de mitoxantrona o una dosis acumulada durante toda la vida superior a 60 mg/m2.
- Tratamiento previo con cualquier otro inmunomodulador o inmunodepresor que no se haya mencionado anteriormente sin el lavado apropiado según se describe en la ficha técnica local correspondiente
- Si los requisitos de lavado no se describen en la ficha técnica local vigente, el período de lavado deberá ser el equivalente a 5 veces la semivida del medicamento. A la hora de determinar el tiempo de lavado necesario también deben tenerse en cuenta los efectos farmacodinámicos de la medicación previa.
- Cualquier tratamiento previo con trasplante de médula ósea y trasplante de células madre hematopoyéticas.
- Antecedentes de trasplante o tratamiento antirrechazo.
- Tratamiento con Ig IV o plasmaféresis en las 12 semanas previas a la aleatorización
- Tratamiento con corticosteroides sistémicos en las 4 semanas previas a la selección
- Pruebas de detección de hepatitis B activa, latente o tratada insuficientemente positivas
- Sensibilidad o intolerancia a alguno de los componentes (incluidos los excipientes) de ocrelizumab
- Cualquier otro criterio de exclusión conforme a la ficha técnica local de ocrelizumab (Ocrevus®), siempre que sea más estricto que los anteriores. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Serum ocrelizumab area under the concentration-time curve (AUC[w1-12]) after SC administration compared to IV infusion from Day 1 to Week 12 |
| 1. Área bajo la curva de concentración-tiempo (AUCS1-12) sérica de ocrelizumab después de laadministración SC en comparación con la infusión IV desde el día 1 hasta la semana 12. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. At Week 1 (Days 1, 2, 3, 5, 7, and 10), Weeks 2, 4, 8 and 12 |
| 1. En la semana 1 (días 1, 2, 3, 5, 7 y 10), semanas 2, 4, 8 y 12 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Maximum serum concentration (Cmax) of ocrelizumab SC in patients with MS
2. Total number of T1Gd+ lesions as detected by brain magnetic resonance imaging (MRI) at Weeks 8 and 24
3. Total number of new or enlarging T2 lesions as detected by brain MRI at Weeks 12 and 24 relative to the previous scan
4. Incidence and severity of adverse events, with severity determined according to the national cancer institute common terminology criteria for adverse events (NCI-CTCAE) version 5.0
5. Change from baseline in targeted vital signs
6. Change from baseline in targeted clinical laboratory test results
7. Incidence of treatment-emergent antidrug antibodies (ADAs) to ocrelizumab after SC or IV administration relative to the presence of ADAs at baseline
8. Relationship between ADA status to ocrelizumab and pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety
9. Incidence of treatment-emergent antibodies to rHuPH20 after SC administration relative to the presence at baseline
10. Relationships between antibodies to rHuPH20 and safety
11. Percentage of patients achieving CD19+ B cell level <5 cells/microliter at Weeks 12 and 24 |
1. Concentración sérica máxima (Cmáx) de ocrelizumab SC en pacientes con EM.
2. Número total de lesiones en T1 con gadolinio (T1Gd+), detectadas mediante RM cerebral en las semanas 8 y 24
3. Número total de lesiones en T2 nuevas o que aumenten de tamaño detectadas mediante RM cerebral en las semanas 12 y 24 con respecto a la exploración anterior, respectivamente.
4. Incidencia e intensidad de los acontecimientos adversos, con determinación de la intensidad según los criterios NCI-CTCAE, versión 5.0
5. Variación con respecto al momento basal de las constantes vitales de interés
6. Variación con respecto al momento basal de los resultados analíticos de interés
7. Incidencia de anticuerpos contra el fármaco (ACF) surgidos durante el tratamiento con ocrelizumab tras la administración SC o IV con respecto a la presencia de ACF en el momento basal.
8. Relación entre el estado de ACF contra ocrelizumab y la farmacocinética, farmacodinámica y seguridad.
9.Incidencia de anticuerpos contra rHuPH20 surgidos durante el tratamiento después de la administración SC con respecto a la presencia en el momento basal
10. Relacion entre anticuerpos contra rHuPH20 y la seguridad.
11. Proporción de pacientes que logren una concentración de linfocitos B CD19+ <5 células/mcl en las
semanas 12 y 24. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At Weeks 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 and 48
2. At Weeks 8 and 24
3. At Weeks 12 and 24
4. Up to approximately 48 Weeks
5. Baseline (Day 1), Weeks 2, 12, 24, 48 and safety follow up visit (every 24 weeks until 28 weeks after the last dose)
6. Baseline (Day 1), Weeks 12, 22, 46 and safety follow up visit (every 24 weeks until 28 weeks after the last dose)
7-10. Baseline (Day 1), Weeks 24, 48 and safety follow up visit (every 24 weeks until 28 weeks after the last dose)
11. At Weeks 12 and 24 |
1. En las semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 y 48
2. En las semanas 8 y 24
3. En las semanas 12 y 24
4. Hasta las 48 semanas aproximadamente
5. Basal (Día 1), Semanas 2, 12, 24, 48 y visita de seguimiento de seguridad (cada 24 semanas hasta 28 semanas después de la última dosis)
6. Basal (Día 1), Semanas 12, 22, 46 y visita de seguimiento de seguridad (cada 24 semanas hasta 28 semanas después de la última dosis)
7-10. Basal (Día 1), Semanas 24, 48 y visita de seguimiento de seguridad (cada 24 semanas hasta 28 semanas después de la última dosis)
11. En las semanas 12 y 24 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| immunogenicity, radiological and clinical effects of SC administration. |
| inmunogenicidad, efectos radiológicos y clínicos de la administración SC |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Ocrelizumab, concentrado para solución para perfusión, 300 mg |
| Ocrelizumab, Concentrate for Solution for Infusion, 300mg |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| France |
| Italy |
| Spain |
| Czechia |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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