| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple Sclerosis (MS) |
| Sclerosi Multipla (SM) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple sclerosis is a long-term disease that attacks the central nervous system, affecting the brain, spinal cord, and optic nerves. |
| La sclerosi multipla è una malattia a lungo termine che attacca il sistema nervoso centrale, interessando il cervello, il midollo spinale e i nervi ottici. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063401 |
| E.1.2 | Term | Primary progressive multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To demonstrate pharmacokinetics (PK) non-inferiority of the SC formulation of ocrelizumab in patients with MS |
| • Dimostrare la non inferiorità in termini di farmacocinetica (PK) della formulazione SC di ocrelizumab in pazienti con SM |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To determine the maximum serum concentration (Cmax) of ocrelizumab SC in patients with MS
• To evaluate the radiological effects of ocrelizumab SC compared with ocrelizumab IV in patients with MS
• To evaluate and compare the safety profile after administration of ocrelizumab SC versus ocrelizumab IV and to assess the safety of ocrelizumab SC at the selected dose in patients with MS
• To evaluate the immune response to ocrelizumab SC and IV, and rHuPH0
• To evaluate the effect of ocrelizumab SC compared with IV ocrelizumab on the pharmacodynamics (PD) marker for the mechanism of action of ocrelizumab (i.e. B cell depletion)
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• Stabilire la concentrazione sierica massima (Cmax) di ocrelizumab SC in pazienti con SM
• Valutare gli effetti radiologici di ocrelizumab SC rispetto a ocrelizumab IV in pazienti con SM
• Valutare e confrontare il profilo di sicurezza dopo somministrazione di ocrelizumab SC rispetto alla somministrazione di ocrelizumab IV e valutare la sicurezza di ocrelizumab SC alla dose prescelta in pazienti con SM
• Valutare la risposta immunitaria a ocrelizumab SC e IV e rHuPH0
• Valutare l’effetto di ocrelizumab s.c. rispetto a ocrelizumab e.v. sul marcatore PD del meccanismo d’azione di ocrelizumab (la deplezione delle cellule B) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Diagnosis of primary progressive multiple sclerosis (PPMS) or relapsing multiple sclerosis (RMS) according to the revised McDonald 2017 criteria
• Age 18-65 years, inclusive, at time of signing Informed Consent Form
• Ability to comply with the study protocol and schedule of protocol assessments, in the investigator's judgment
• Expanded disability status scale (EDSS) score, 0-6.5, inclusive, at screening.
• Neurological stability for >=30 days prior to both screening and baseline
• Disease duration from onset of MS symptoms of less than 15 years for patients with EDSS score <2.0 at screening
• Females of childbearing potential must agree to remain abstinent or use acceptable contraceptive methods during the treatment period and for 6 months or 12 months (as applicable by the ocrelizumab [Ocrevus] local label) after the final dose of ocrelizumab
• Female patients without reproductive potential may be enrolled if post-menopausal unless the patient is receiving a hormonal therapy for her menopause or if surgically sterile (i.e., hysterectomy, complete bilateral oophorectomy) |
•Diagnosi di SMPP o SMR in base ai criteri di McDonald rivisti del 2017 (Thompson et al. 2018)
•Età compresa tra 18 e 65 anni inclusi al momento della firma del modulo di consenso informato
•Capacità, secondo il parere dello sperimentatore, di rispettare il protocollo dello studio e il programma di valutazioni del protocollo
•Punteggio EDSS compreso tra 0 e 6,5 incluso allo screening
•Stabilità neurologica da ¿ 30 giorni al momento dello screening e al basale
•Durata della malattia dall’insorgenza dei sintomi di SM inferiore a 15 anni per i pazienti con punteggio EDSS 2,0 allo screening
•Per le donne potenzialmente fertili consenso a praticare l’astinenza o a utilizzare metodi contraccettivi accettabili durante il periodo di trattamento e per 6 o 12 mesi (secondo le indicazioni locali approvate di ocrelizumab [Ocrevus]) dopo l’ultima dose di ocrelizumab
•Pazienti di sesso femminile non potenzialmente fertili possono essere arruolate in post-menopausa a meno che la paziente non stia ricevendo una terapia ormonale per la sua menopausa o se chirurgicamente sterile (cioè isterectomia, ovariectomia bilaterale completa) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Any known or suspected active infection at screening or baseline (except nailbed infections), or any major episode of infection requiring hospitalization or treatment with IV anti microbials within 8 weeks prior to and during screening or treatment with oral anti microbials within 2 weeks prior to and during screening
• History of confirmed or suspected progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)
• History of cancer, including hematologic malignancy and solid tumors, within 10 years of screening
• Immunocompromised state
• Receipt of a live attenuated vaccine within 6 weeks prior to randomization
• Inability to complete an MRI or contraindication to gadolinium administration
• Contraindications to mandatory pre-medications (i.e., corticosteroids and antihistamines) for infusion-related reaction (IRRs), including closed angle glaucoma for antihistamines
• Known presence of other neurologic disorders
• Any concomitant disease that may require chronic treatment with systemic corticosteroids or immunosuppressants during the course of the study
• Significant, uncontrolled disease, such as cardiovascular (including cardiac arrhythmia), pulmonary (including obstructive pulmonary disease), renal, hepatic, endocrine or gastrointestinal, or any other significant disease that may preclude patient from participating in the study
• History of or currently active primary or secondary (non-drug related) immunodeficiency
• Pregnant or breastfeeding or intending to become pregnant during the study and 6 or 12 months (as applicable by the ocrelizumab [Ocrevus] local label) after last administration of the study drug.
• Lack of peripheral venous access
• History of alcohol or other drug abuse within 12 months prior to screening
• Treatment with any investigational agent within 24 weeks prior to screening or 5 half-lives of the investigational drug (whichever is longer), or treatment with any experimental procedure for MS
• Patients who have previously received anti-CD20s if the last treatment was less than 2 years before screening, and/or if B-cell count is below lower limit of normal, and/or the discontinuation of the treatment was due to safety reasons or lack of efficacy
• Previous treatment with cladribine, atacicept, and alemtuzumab
• Treatment with mitoxantrone within 2 years prior to baseline visit or evidence of cardiotoxicity following mitoxantrone use or a cumulative lifetime dose of more than 60 milligrams per meter square (mg/m^2)
• Previous treatment with any other immunomodulatory or immunosuppressive medication not already listed above without appropriate washout as described in the applicable local label
• If the washout requirements are not described in the applicable local label, then the wash out period must be 5 times the half-life of the medication. The PD effects of the previous medication must also be considered when determining the required time for washout
• Any previous treatment with bone marrow transplantation and hematopoietic stem cell transplantation
• Any previous history of transplantation or anti-rejection therapy
• Treatment with IV immunoglobulin (Ig) or plasmapheresis within 12 weeks prior to randomization
• Systemic corticosteroid therapy within 4 weeks prior to screening
• Positive screening tests for active, latent, or inadequately treated hepatitis B
• Sensitivity or intolerance to any ingredient (including excipients) of ocrelizumab
• Any additional exclusionary criterion as per ocrelizumab (Ocrevus®) local label, if more stringent than the above |
•Infezione attiva di qualsiasi tipo nota o sospetta allo screening o al basale (escludendo infezioni fungine del letto ungueale) o qualsiasi episodio maggiore di infezione che abbia richiesto il ricovero o il trattamento con antimicrobici per via e.v. nelle 8 settimane precedenti la visita di screening oppure di antimicrobici orali nelle 2 settimane precedenti e durante lo screening
•Anamnesi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) confermata o sospetta
•Anamnesi di neoplasia maligna, incluse neoplasie maligne ematologiche e neoplasie solide, nei 10 anni precedenti lo screening
•Stato di immunocompromissione
•Immunizzazione con vaccino vivo attenuato nelle 6 settimane precedenti la randomizzazione
•Controindicazioni alle premedicazioni obbligatorie (corticosteroidi e antistaminici) per reazioni correlate all’infusione (Infusion-Related Reaction, IRR), compresi antistaminici per glaucoma ad angolo chiuso
•Nota presenza di altri disturbi neurologici
•Qualsiasi malattia concomitante che potrebbe richiedere il trattamento cronico con corticosteroidi o immunosoppressori sistemici nel corso dello studio
•Malattia rilevante e non controllata, come malattia cardiovascolare (compresa aritmia cardiaca), polmonare (inclusa pneumopatia ostruttiva), renale, epatica, endocrina o gastrointestinale, o qualsiasi altra malattia rilevante che potrebbe precludere la partecipazione del paziente allo studio
•Anamnesi o presenza attiva di immunodeficienza primaria o secondaria (non farmaco-correlata)
•Gravidanza o allattamento, o gravidanza programmata nel corso dello studio e nei 6 o 12 mesi (secondo le indicazioni locali approvate di ocrelizumab [Ocrevus]) successivi all’ultima somministrazione del medicinale dello studio
•Assenza di accesso venoso periferico
•Storia di abuso di alcol, medicinali o sostanze chimiche nei 12 mesi precedenti lo screening
•Trattamento con qualsiasi agente sperimentale nelle 24 settimane precedenti lo screening o nelle cinque emivite del farmaco dello studio (adottando il periodo più lungo) o trattamento con qualsiasi procedura sperimentale per la SM
•Pazienti trattati in precedenza con anti-CD20, se l’ultimo trattamento è avvenuto meno di 2 anni prima dello screening e/o la conta delle cellule B è al di sotto del limite inferiore dalla norma, e/o il trattamento è stato sospeso per motivi di sicurezza o mancanza di efficacia
•Precedente trattamento con cladribina, atacicept e alemtuzumab
•Trattamento con mitoxantrone nei 2 anni precedenti la visita basale o evidenza di cardiotossicità dopo l’uso di mitoxantrone o dose cumulativa totale superiore a 60 mg/m2
•Precedente trattamento con qualsiasi medicinale immunomodulatorio o immunosoppressivo non elencato in precedenza, senza un periodo di washout adeguato, come indicato nelle indicazioni locali approvate
•Se le indicazioni locali approvate non citano i requisiti di washout, si deve osservare un periodo di washout pari a 5 volte l’emivita del farmaco. Nello stabilire il periodo di washout adeguato si devono considerare anche gli effetti PD del medicinale precedente
•Qualsiasi trattamento precedente con trapianto di midollo osseo e trapianto di cellule staminali ematopoietiche
•Anamnesi di qualsiasi tipo di trapianto o terapia anti-rigetto
•Trattamento con Ig per via e.v. o con plasmaferesi nelle 12 settimane precedenti la randomizzazione
•Terapia sistemica con corticosteroidi nelle 4 settimane precedenti lo screening
•Positività per l’antigene di superficie dell’epatite B
•Sensibilità o intolleranza a uno qualsiasi dei componenti (compresi gli eccipienti) di ocrelizumab
•Qualsiasi criterio di esclusione supplementare ai sensi delle indicazioni locali approvate (Ocrevus®), se più rigido dei criteri sopraelencati |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Serum ocrelizumab area under the concentration-time curve (AUC[w1-12]) after SC administration compared to IV infusion from Day 1 to Week 12 |
| 1. Area sottesa alla curva concentrazione¿tempo (AUCW1-12) di ocrelizumab dopo somministrazione s.c. rispetto a infusione e.v. dal giorno 1 alla settimana 12. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. At Week 1 (Days 1, 2, 3, 5, 7, and 10), Weeks 2, 4, 8 and 12 |
| 1. Alla settimana 1 (giorni 1, 2, 3, 5, 7 e 10), settimane 2, 4, 8 e 12 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Maximum serum concentration (Cmax) of ocrelizumab SC in patients with MS
2. Total number of T1Gd+ lesions as detected by brain magnetic resonance imaging (MRI) at Weeks 8 and 24
3. Total number of new or enlarging T2 lesions as detected by brain MRI at Weeks 12 and 24 relative to the previous scan
4. Incidence and severity of adverse events, with severity determined according to the national cancer institute common terminology criteria for adverse events (NCI-CTCAE) version 5.0
5. Change from baseline in targeted vital signs
6. Change from baseline in targeted clinical laboratory test results
7. Incidence of treatment-emergent antidrug antibodies (ADAs) to ocrelizumab after SC or IV administration relative to the presence of ADAs at baseline
8. Relationship between ADA status to ocrelizumab and pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety
9. Incidence of treatment-emergent antibodies to rHuPH20 after SC administration relative to the presence at baseline
10. Relationships between antibodies to rHuPH20 and safety
11. Percentage of patients achieving CD19+ B cell level <5 cells/microliter at Weeks 12 and 24 |
1. Stabilire la concentrazione sierica massima (Cmax) di ocrelizumab s.c. in pazienti con SM
2. Numero totale di lesioni T1Gd+ rilevate alla RM cerebrale delle settimane 8 e 24
3. Numero totale di lesioni in T2 nuove o in espansione rilevate alla RM cerebrale rispettivamente delle settimane 12 e 24 rispetto alla scansione precedente
4. Incidenza e gravità degli eventi avversi (Adverse Event, AE), determinandone la gravità in base ai criteri NCI CTCAE versione 5.0
5. Variazione rispetto al basale di parametri vitali mirati
6. Variazione rispetto al basale dei risultati di analisi cliniche di laboratorio mirate
7. Incidenza di anticorpi antifarmaco (ADA) che emergono durante il trattamento e sono diretti contro ocrelizumab dopo somministrazione s.c. o e.v. rispetto alla presenza di ADA al basale
8. Relazione tra stato degli ADA diretti contro ocrelizumab e farmacocinetica, farmacodinamica e sicurezza
9. Incidenza di anticorpi che emergono durante il trattamento e sono diretti contro rHuPH20 dopo somministrazione s.c. rispetto alla loro presenza al basale
10. Relazione tra anticorpi diretti contro rHuPH20 e sicurezza
11. Percentuale di pazienti che conseguono un livello di cellule B CD19+ <5 cellule/mcL alle settimane 12 e 24 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At Weeks 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 and 48
2. At Weeks 8 and 24
3. At Weeks 12 and 24
4. Up to approximately 48 Weeks
5. Baseline (Day 1), Weeks 2, 12, 24, 48 and safety follow up visit (every 24 weeks until 28 weeks after the last dose)
6. Baseline (Day 1), Weeks 12, 22, 46 and safety follow up visit (every 24 weeks until 28 weeks after the last dose)
7-10. Baseline (Day 1), Weeks 24, 48 and safety follow up visit (every 24 weeks until 28 weeks after the last dose)
11. At Weeks 12 and 24
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1. Nelle settimane 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 e 48
2. Alle settimane 8 e 24
3. Alle settimane 12 e 24
4. Fino a circa 48 settimane
5. Basale (giorno 1), settimane 2, 12, 24, 48 e visita di controllo di sicurezza (ogni 24 settimane fino a 28 settimane dopo l'ultima dose)
6. Basale (giorno 1), settimane 12, 22, 46 e visita di controllo di sicurezza (ogni 24 settimane fino a 28 settimane dopo l'ultima dose)
7-10. Basale (giorno 1), settimane 24, 48 e visita di controllo di sicurezza (ogni 24 settimane fino a 28 settimane dopo l'ultima dose)
11. Alle settimane 12 e 24 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| immunogenicity, radiological and clinical effects of SC administration. |
| immunogenicità, effetti radiologici e clinici della somministrazione di SC |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Ocrelizumab, concentrato per soluzione per infusione, 300 mg |
| Ocrelizumab, Concentrate for Solution for Infusion, 300mg |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| France |
| Italy |
| Spain |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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