E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Cisplatin ineligible patients with histologically or cytologically documented muscle-invasive transitional cell carcinoma (TCC) of the bladder. |
Pazienti non idonei al cisplatino con carcinoma a cellule transizionali (TCC) della vescica documentato istologicamente o citologicamente. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Cancer in thick muscle in the bladder wall |
Cancro nel muscolo spesso nella parete della vescica |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10005004 |
E.1.2 | Term | Bladder cancer NOS |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10005004 |
E.1.2 | Term | Bladder cancer NOS |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Safety Run-In (SRI):To assess the safety and tolerability of durvalumab + tremelimumab + EV in participants with MIBC who are ineligible for cisplatin Main Study: To compare the efficacy of durvalumab + tremelimumab + EV relative to cystectomy on pCR rate and EFS |
Safety Run-In (SRI): Valutare la sicurezza e la tollerabilità di durvalumab + tremelimumab + EV in partecipanti con MIBC non idonei al cisplatino
Studio principale: Confrontare l’efficacia di durvalumab + tremelimumab + EV rispetto alla cistectomia in termini di tasso di pCR ed EFS |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Safety Run-In (SRI): To evaluate the efficacy of durvalumab + tremelimumab + EV on pCR rate and EFS Main Study:To compare the efficacy of durvalumab + EV relative to cystectomy on pCR rate, EFS, OS, EFS24, OS5, DFS, pDS rate, and DSS |
Safety Run-In (SRI): Valutare l’efficacia di durvalumab + tremelimumab + EV in base al tasso di pCR e alla sopravvivenza libera da eventi (EFS)
Studio principale: Confrontare l’efficacia di durvalumab + EV rispetto alla cistectomia in termini di tasso di pCR, EFS, OS, EFS24, OS5, DFS, tasso di pDS e DSS |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Histologically or cytologically documented muscle-invasive TCC of the bladder with clinical stage T2-T4aN0/1M0 with transitional and mixed transitional cell histology; Medically fit for cystectomy and able to receive neoadjuvant therapy; Patients who have not received prior systemic chemotherapy or immunotherapy for treatment of MIBC; ECOG performance status of 0, 1, 2 at enrollment. Availability of tumor sample prior to study entry; Must have a life expectancy of at least 12 weeks at randomization. |
TCC muscolo-invasivo documentato istologicamente o citologicamente della vescica con stadio clinico T2-T4aN0/1M0 con istologia transizionale e mista a cellule transizionali; Medicalmente idoneo alla cistectomia e in grado di ricevere la terapia neoadiuvante; Pazienti che non hanno ricevuto una precedente chemioterapia o immunoterapia sistemica per il trattamento del MIBC; Performance status ECOG pari a 0, 1, 2 al momento dell'iscrizione. Disponibilità del campione tumorale prima dell'ingresso nello studio; Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane alla randomizzazione. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Evidence of lymph node (N2+) or metastatic TCC/UC disease at the time of screening. Active infection Uncontrolled intercurrent illness Prior exposure to immune-mediated therapy (with exclusion of Bacillus-Calmette Guerin [BCG]), including but not limited to other anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti PD-L1, or anti-PD-L2 antibodies. Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of IPs. |
Evidenza di linfonodi (N2+) o malattia metastatica TCC/UC al momento dello screening. Infezione attiva Malattia intercorrente incontrollata Precedente esposizione a terapia immuno-mediata (con esclusione di Bacillus-Calmette Guerin [BCG]), inclusi ma non limitati ad altri anticorpi anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti PD-L1 o anti-PD-L2 . Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di IP. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety Run-In (SRI): • Safety and tolerability of durvalumab + tremelimumab + EV in participants with MIBC who are ineligible for cisplatin. Safety and tolerability will be evaluated in terms of AEs, vital signs, clinical laboratory assessments, ECGs, and WHO/ECOG performance status. Main Study: • Compare efficacy of durvalumab + tremelimumab + EV relative to cystectomy alone on pCR rate and EFS. Pathologic complete response (pCR) rate is defined as the number of participants whose pathological staging was T0N0M0 as assessed per central pathological review using specimens obtained via cystectomy. Event-free survival (EFS;) is defined as the time from randomization to the first occurrence of any of the following events: recurrence of disease post-radical cystectomy, the first documented progression in participants who did not receive radical cystectomy, failure to undergo radical cystectomy in participants with residual disease, or death due to any cause. |
Safety Run-In (SRI): - Valutare la sicurezza e la tollerabilità di durvalumab + tremelimumab + EV in partecipanti con MIBC non idonei al cisplatino La sicurezza e la tollerabilità saranno valutate in termini di eventi avversi (EA), segni vitali, valutazioni cliniche di laboratorio, elettrocardiogrammi (ECG) e stato di performance dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS)
Studio principale: - Confrontare l’efficacia di durvalumab + tremelimumab + EV rispetto alla cistectomia in termini di tasso di pCR ed EFS Tasso di risposta completa patologica (pCR), definito come il numero di partecipanti la cui stadiazione patologica era T0N0M0, valutata in base alla revisione patologica centralizzata utilizzando campioni ottenuti tramite cistectomia La sopravvivenza libera da eventi (EFS; in base alla Revisione centrale indipendente in cieco [BICR] o mediante revisione patologica centralizzata se è richiesta una biopsia per una nuova lesione sospetta) è definita come il tempo dalla randomizzazione al primo verificarsi di uno qualsiasi dei seguenti eventi: recidiva della malattia post-cistectomia radicale, prima progressione documentata nei partecipanti che non hanno ricevuto cistectomia radicale, impossibilità di sottoporsi a cistectomia radicale in partecipanti con malattia residua o decesso per qualsiasi causa. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Main Study 1) pCR rate defined as the number of participants whose pathological staging was T0N0M0 as assessed per central pathological review. 2) EFS as time from randomization to first occurrence of recurrence of disease post-radical cystectomy, first documented progression in participants who did not receive radical cystectomy, failure to undergo radical cystectomy in participants with residual disease, or death. |
Studio principale 1) pCR definito come il numero di partecipanti la cui stadiazione patologica era T0N0M0, valutata in base alla revisione patologica centralizzata utilizzando campioni ottenuti tramite cistectomia 2) EFS come il tempo dalla randomizzazione al primo verificarsi di uno qualsiasi dei seguenti eventi: recidiva della malattia post-cistectomia radicale, prima progressione documentata nei partecipanti che non hanno ricevuto cistectomia radicale, impossibilità di sottoporsi a cistectomia radicale in partecipanti con malattia residua o decesso |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Pathologic complete response (pCR) rates at time of cystectomy in Arm 2 vs Arm 3 2. Event-free survival (EFS) defined as time from randomization to event in Arm 2 vs Arm 3 3. Overall survival defined as length of time from randomization until the date of death due to any cause 4. EFS at 24 months (EFS24) defined as proportion of participants alive and event-free at 24 months 5. Overall survival rate at 5 years 6. Disease-free survival (DFS) defined as time from radical cystectomy to recurrence or death 7. Pathologic down staging (pDS) rate-to < pT2 8. Disease-specific survival (DSS) defined as time from randomization until death due to bladder cancer 9. QoL in all arms 10. Immunogenicity of Durvalumab when used in combination with Tremelimumab as measured by presence of antidrug antibodies (ADA) 11. Assess the pharmacokinetics (PK) of Durvalumab and Tremelimumab |
1. Tassi di risposta patologica completa (pCR) al momento della cistectomia nel braccio 2 rispetto al braccio 3 2. Sopravvivenza libera da eventi (EFS) definita come il tempo dalla randomizzazione all'evento nel braccio 2 rispetto al braccio 3 3. Sopravvivenza globale definita come il periodo di tempo dalla randomizzazione fino alla data di morte per qualsiasi causa 4. EFS a 24 mesi (EFS24) definito come proporzione di partecipanti vivi e senza eventi a 24 mesi 5. Tasso di sopravvivenza globale a 5 anni 6. Sopravvivenza libera da malattia (DFS) definita come il tempo dalla cistectomia radicale alla recidiva o alla morte 7. Down staging patologico (pDS) rate-to < pT2 8. Sopravvivenza malattia-specifica (DSS) definita come il tempo dalla randomizzazione fino alla morte per cancro della vescica 9. QoL in tutti i bracci 10. Immunogenicità di Durvalumab quando usato in combinazione con Tremelimumab misurata dalla presenza di anticorpi antifarmaco (ADA) 11. Valutare la farmacocinetica (PK) di Durvalumab e Tremelimumab |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
OS:length of time from randomization until death EFS24:proportion of subjects alive and event-free at 24mons as Kaplan-Meier estimate of EFS at 24mons after randomization OS5:Kaplan-Meier estimate of OS at 5yrs after randomization DFS:time from date of radical cystectomy to first recurrence of disease post-radical cystectomy, or death pDS:rate of downstaging to<pT2, including pT0,pTis,pTa,pT1,N0. DSS:time from date of randomization until death |
Sopravvivenza globale (OS), definita come tempo trascorso dalla data della randomizzazione al decesso Percentuale di partecipanti vivi e liberi da eventi a 24 mesi (EFS24; in base a BICR o revisione della patologia centrale se è richiesta una biopsia per una nuova lesione sospetta), definita come la stima di Kaplan-Meier dell’EFS a 24 mesi dopo la randomizzazione. Sopravvivenza libera da malattia (DFS; in base a BICR o revisione patologica centralizzata se è richiesta una biopsia per una nuova lesione sospetta), definita come il tempo dalla data della cistectomia radicale alla prima recidiva di malattia post-cistectomia radicale, o al decesso |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 96 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Brazil |
Canada |
Chile |
Hong Kong |
Israel |
Japan |
Korea, Republic of |
Mexico |
Russian Federation |
Taiwan |
Thailand |
Turkey |
Ukraine |
United States |
Vietnam |
Austria |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Poland |
Spain |
United Kingdom |
Argentina |
Greece |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study is defined as the date of the last visit/contact of the last participant in the study globally. |
La fine dello studio è definita come la data dell'ultima visita/ultimo contatto dell'ultimo partecipante nello studio a livello globale. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |